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Cinquième partie : Synthèse et Conclusion générale
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Chapitre 9 : Synthèse des principaux résultats et conclusion générale
9.1. Rappel des hypothèses
Les hypothèses de travail formulées au départ étaient les suivantes :
• Le TPI de la femme enceinte à la SP a perdu son efficacité dans les régions de la RDC où la résistance du P falciparum est élevée ;
• Certains facteurs font obstacle à l’utilisation de l’AS-AQ pour le traitement du paludisme simple ;
• Il existe des écarts au protocole de prise en charge (diagnostic et traitement) du paludisme grave qui conduisent à la surestimation de la fréquence et alourdissent la mortalité palustre hospitalière.
9.2. Rappel des objectifs
Les objectifs spécifiques étaient au nombre de trois :
• Evaluer l’efficacité du TPI en tenant compte de l’émergence de la résistance du Plasmodium falciparum à la SP ;
• Relever les déterminants de l’adhérence des prestataires des soins et des patients au nouveau traitement de 1ère ligne (artesunte + amodiaquine) pouvant éventuellement être pris en compte dans sa promotion ;
• Décrire le paludisme sévère de l’enfant à Kisangani sur le plan clinique et évolutif.
9.3. Synthèse des principaux résultats, des conclusions et implications
9.3.1. Le TPI de la femme enceinte en contexte d’augmentation de la résistance du P falciparum à la SP
La question de la pertinence du TPI chez la femme enceinte dans le contexte de résistance du P falciparum à la SP a été abordée en 2 études.
L’analyse rétrospective du poids des NN dans 3 régions de la RDC avec différents niveaux de résistance à la SP (1.6% à Mikalayi, 21.7% à Kisangani and 60.6% à Rutshuru) en fonction
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de la prise du TPI par la mère (2 doses Vs 0 ou 1 dose) a rapporté les principaux résultats suivants :
• Le TPI à la SP réduit le risque de PPN à Kisangani (OR ajusté : 0,15; IC95% : 0,05- 0,46) et à Mikalayi (OR ajusté : 0.12; IC95% : 0,01-0,89). Dans ces 2 sites, le poids de naissance moyen des NN était plus élevé pour les mères ayant reçu 2 doses par rapport à celui des NN des mères en ayant reçu une seule ou aucune (P<0.001).
• A Rutshuru, le TPI n’avait d’effet que chez la primigeste (poids moyen significativement plus élevé et proportion de PPN significativement moindre chez les NN des mères ayant reçu 2 doses de SP par rapport à ceux des mères ayant reçu une ou aucune dose, P=0,010 et 0,044 respectivement) et pas chez la multigeste. Après ajustement pour d’autres facteurs de risque de PPN, il n’y avait pas de différence de proportion de PPN entre les NN des mères ayant reçu 2 doses et ceux dont les mères n’en avait reçu qu’une ou aucune dose de SP. Cette étude semblait donc montrer une réduction d’effet à Rutshuru.
• Cette étude pourrait inciter à prendre en compte le seuil de Rutshuru pour envisager un changement de priorité dans la stratégies de prévention du paludisme chez la femme enceinte. Les efforts devant s’orienter vers la promotion de l’utilisation de la MILD, la PEC prompte et correcte des cas cliniques de paludisme pendant la grossesse et la mise en œuvre de recherche pour des solutions alternatives à la SP pour la prévention médicamenteuse.
L’étude comparant l’efficacité de la chimioprohylaxie par la chloroquine (CQ), en 1998-1999, à celle d’un traitement préventif intermittent (TPI) par la sulfadoxine-pyriméthamine (SP), en 1998-1999 et 2007, pour prévenir la survenue des faibles poids de naissance à Rutshuru, à l’est du pays, une région à résistance élevée à la SP a abouti aux résultats suivants :
• Le poids moyen des enfants de mères sous SP (en 1998 – 1999 et en 2007) était supérieur à celui des enfants des mères sous chloroquine et après régression multiple, on observait un gain pondéral moyen respectivement de 70,2g (ES=21,2 ; P=0,003) et 53,9 g (ES=26,1 ; P=0,027) en 1998 – 1999 et 2007 par rapport aux enfants des mères sous chloroquine.
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• Après ajustement, il y avait une réduction du risque de PPN dans les groupes sous SP, en 2007 0,58 (0,38 - 0,88) et en 1998 – 1999 0,75 (0.55 - 1.02) par rapport au groupe sous chloroquine en 1998-1999.
• Ainsi, cette 2e étude conduit à une conclusion apparemment contradictoire selon laquelle, après une décennie de TPI à la SP à Rutshuru, et la progression de la résistance à l’est de la RDC, cette stratégie semble garder un bénéfice en termes de réduction de risque de PPN et de gain pondéral moyen (bien que moindre par rapport à 1998-1999).
• En l’absence d’une alternative fiable, même dans les régions à résistance élevée à la SP comme RUTSHURU (Echec thérapeutique à 60,6%), son utilisation pour le TPI de la femme enceinte semble efficace si on la compare à la prophylaxie par la chloroquine dans cette région à la fin des années 90.
Recommandé depuis 1998 par l’OMS après le déclin de l’efficacité de la prophylaxie à la chloroquine, le TPI à la SP peut considérablement réduire les effets délétères du paludisme gestationnel sur la santé de la mère et de l’enfant (1). En RDC, après l’échec de la prophylaxie à la chloroquine observé à l’est comme à l’ouest du pays, la démonstration de la supériorité du TPI à la SP a été faite à l’Est de la RDC, comme dans plusieurs autres pays d’endémie palustre, au cours d’un essai randomisé comparant la prophylaxie à la chloroquine au TPI à la SP réalisé entre mai 1998 et août 1999 dans la zone de santé de Rutshuru (2-4). Le TPI à la SP s’était ainsi présenté comme l’alternative incontestable à une stratégie –prophylaxie à la chloroquine- qui avait perdu son efficacité (4).
En 2002, le PNLP a adopté le TPI à la SP administrée à la CPN comme une des stratégies majeures de lutte contre le paludisme en RDC (5-6). Concomitamment, la SP passait de la seconde ligne (réservée aux cas d’échecs thérapeutiques à la chloroquine) à la première dans le traitement des cas de paludisme simple entraînant un accroissement de la pression médicamenteuse (7-8) alors que les marqueurs de la résistance à la SP circulaient déjà avec une forte prévalence en Afrique, même dans les régions où la fréquence de son utilisation était négligeable (9). Dans ce contexte, la SP rencontrait les conditions favorables à la sélection de souches de Plasmodium porteuses de mutations au niveau des gènes de la déhydrofolate réductase (dhfr) et de la déhydroptéroate synthétase (dhps) conduisant à un développement rapide de la résistance du Plasmodium (10-14). La SP a ainsi rapidement perdu son efficacité pour atteindre le taux d’ET élevé (61%) observé en 2002 dans la région concernée par la
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présente étude (7). Cette situation de croissance multiplicative de la résistance à la SP n’est du reste pas exceptionnelle. Elle a également été observée en Afrique de l’Est et au Mozambique où Enosse et collaborateurs ont rapporté une multiplication par 3,25 (de 8 à 26%) des mutants résistants dhfr/dhps combinés seulement 1 an après l’adoption de la SP comme traitement de 1ère ligne (15-17).
C’est dans ce contexte de résistance élevée du P falciparum, en particulier à l’est du pays, que la question de la pertinence du TPI à la SP se pose. Lukuka et al ont ainsi annoncé l’inefficacité de cette intervention sur la prévention de la chorionite placentaire à P.
falciparum en RDC en 2007 (18). Sachant que la demi-vie d’élimination de la sulfadoxine et de la pyriméthamine est respectivement de 180 et 95 heures (19), il nous semble que le critère de jugement utilisé, la malaria placentaire - quoi que spécifique - pris isolement est peu fiable pour juger de l’efficacité ou non du TPI dont la dernière dose se situe autour de 32 SA.
Par contre, le poids de naissance des NN et l’anémie maternelle, résultant d’une action s’inscrivant dans la durée et/ou la répétition de l’infection malarienne, sont mieux à même d’être affectés par cette intervention capable d’assurer une « fenêtre parasitologique » suffisante pour mettre l’enfant à l’abri des déficits d’échanges materno-fœtales et la mère à l’abri d’une hémolyse chronique prolongée. C’est du reste ces 2 critères qui sont proposés comme indicateurs d’impact pour le monitoring et l’évaluation des programmes de control du paludisme gravidique (20). La pesée des NN et le dosage du taux de l’hémoglobine maternelle, simples d’exécution, peu coûteux et disponibles - le poids de naissance en particulier – nous paraissent donc fournir de meilleurs indicateurs pour évaluer l’efficacité du TPI dans un contexte de services sanitaires peu équipés.
L’étude de l’effet du TPI sur le PN dans les 3 régions de la RDC avait abouti à une forte présomption de réduction d’efficacité du TPI à l’est du pays où la résistance est très élevée, alors qu’il demeure efficace plus à l’ouest. Ce qui fait l’intérêt de d’une 2e étude, c’est la comparaison de l’efficacité du TPI à la SP à 10 ans d’intervalle, dans un contexte d’augmentation des résistances parasitaires au médicament. Nonobstant les limites de chacune des études discutées plus haut, la conclusion de la 2e étude, différente de la 1ère, pourrait être expliquée par le plan d’analyse différent dans les deux études. Alors que les analyses dans la première comparent deux groupes de NN de mères sous SP, 2 doses Vs 0 ou 1 dose, recherchant ainsi un gradient dose-réponse, la 2e compare 2 schémas de traitement CQ Vs SP.
La 1ère étude révélait, chez la multipare, une perte de l’effet dose-réponse dans un milieu où
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globalement le schéma n’est pas dépourvu d’effet indiquant ainsi que la force du lien causal serait moindre dans cette région en 2007. Le gain pondéral moindre chez les FE sous SP en 2007 par rapport à celles sous CQ en 1998-1999 comparativement aux FE sous SP en 1998- 1999 retrouvé dans la 2e étude indique quand même un recul, compatible avec l’idée d’une réduction d’efficacité relevée dans la 1ère.
En conséquence, nous recommandons :
• Parmi les interventions de contrôle du paludisme pendant la grossesse pour les régions de l’est de la RDC, le recours prioritaire à la MILD, bénéfique pour la mère et les bébés (21-22).
• Que soient inscrites parmi les priorités du PNLP, des recherches pour une alternative au TPI : Méfloquine+artesunate ou AS, dihydroartemisinin-piperaquine, Chlorproguanil+dapsone ou SP+AQ (23-24)?
• Que soit évaluée, l’efficacité concomitante de la MILD et du TPI afin de déterminer, si en RDC comme ailleurs, cette situation rendait le TPI superflu, auquel cas, les ressources allouées à l’offre de cette stratégie et à sa promotion pourraient servir à l’extension de la couverture de la MILD (25-27).
9.3.2. Adhérence des prestataires des soins et des patients à l’AS-AQ après changement de la politique nationale de traitement du paludisme simple
Les déterminants de l’adhérence des prestataires et des patients au nouveau médicament recommandé par la politique nationale pour la prise en charge des cas de paludisme simple ont fait l’objet d’une étude préliminaire en avril 2008 à Kisangani (un des 10 DS de la province orientale) qui a permis d’obtenir les résultats suivants :
• Trois ans après l’adoption de la nouvelle politique, 93% (n=29) de structures sanitaires avaient déjà commencé à utiliser la nouvelle association thérapeutique et parmi elles 89% (n=27) avaient connu des ruptures de stock, parfois pratiquement toute l’année.
Les raisons évoquées pour expliquer ces ruptures de stock se rapportent essentiellement au coût du médicament et aux lacunes dans le cycle d’approvisionnement.
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• Après analyse des fiches, l’AS-AQ est l’antipaludique le plus fréquemment prescrits (41%) suivi de la Quinine (34%) et de la SP (16%). 58% des prescriptions ne répondent pas aux normes.
• A l’interview, 65% des prestataires interrogés ont affirmé recourir à la combinaison AS-AQ en 1ère intention pour le traitement du paludisme simple principalement en raison de son efficacité (44%) et parce que c’est le médicament recommandé par la politique nationale (22%). Les obstacles perçus pour sa prescription étaient principalement les effets indésirables (47%) et le coût élevé (26%). La SP, 1ère alternative citée par les prestataires, dispose des avantages tels que le coût faible (50%), suivi plus loin de la facilité de l’administration (17%) et de la rareté des effets secondaires (17%). Les désavantages lui incriminés sont les rechutes (50%) et la fatigue (50%). La quinine aurait comme avantage l’efficacité (63%), la modicité de prix (25%) et la rareté des effets secondaires (13%) lesquels sont du reste le seul désavantage imputé à la quinine.
• En cas d’automédication les prestataires recourent davantage à d’autres médicaments (62%) qu’à la combinaison AS-AQ (38%) et seul un patient sur 10 prend cette combinaison en automédication.
• Cette étude concluait à une utilisation faible de l’ASAQ 3 ans après son adoption (moins de la moitié des patients) avec la faible disponibilité, les effets indésirables et le coût comme principaux obstacles. La quinine et la SP, longtemps restés les antipaludiques les plus utilisés, continuaient à être largement prescrits et utilisés en automédication.
De mars à juin 2009, une étude étendue à 3 des 10 districts sanitaires de la province Orientale a rapporté les principaux résultats suivants :
• Quatre ans après l’adoption de la nouvelle politique, 69% de cas de paludisme simple étaient mis sous AS-AQ dont 62,3% avec les posologies correctes. Les facteurs significativement liés à la prescription ou non de l’AS-AQ par les prestataires étaient : la disponibilité de l’AS-AQ, l’intention d’en prescrire aux patients ou d’en prendre soi-même, une plus longue durée de consultation, le fait de fournir des explications aux patients, de travailler dans le milieu rural, d’avoir suivi une formation sur la nouvelle politique, de disposer d’un guide thérapeutique.
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• Faible disponibilité, effets indésirables, présence d’AS-AQ de mauvaise qualité et d’antipaludiques prohibés à moindre coût sur le marché sont les principaux facteurs de non adhérence incriminés par les prestataires et les vendeurs. Le principal facteur de non adhérence chez les patients était les effets indésirables.
• Cette étude concluait ainsi que, bien que l’AS-AQ soit perçu comme efficace autant par les prestataires de soins que par les vendeurs des PVM, il semble y avoir une forte crainte des effets indésirables et une réserve sur la qualité du produit sur le marché qui inhibe leur disposition à son utilisation.
Ces études nous amènent à recommander au Ministère de la Santé de la RDC :
• De retenir comme une priorité de mettre à profit les opportunités actuelles de financement dans le domaine de la lutte antipaludique pour améliorer la disponibilité de l’AS-AQ à un coût accessible et à améliorer l’approvisionnement aussi bien des formations sanitaires publiques et privées que des officines pharmaceutiques.
• D’assainir le secteur pharmaceutique de manière à endiguer la circulation d’antipaludique de mauvaise qualité à bas prix qui alimente les habitudes d’automédication courante dans les ménages.
• D’élaborer des programmes de communication, de formation et d’encadrement des prestataires pour la promotion de l’utilisation de l’AS-AQ, en élargissant la cible des interventions autant aux prestataires des soins du secteur privé qu’aux vendeurs de médicaments.
• De baser les programmes de promotion de l’AS-AQ sur une analyse des déterminants des comportements des acteurs en présence notamment, les facteurs prédisposant (aussi bien les connaissances que les croyances et les intentions des prestataires), les facteurs potentialisant (notamment la disponibilité de l’AS-AQ de bonne qualité, son accessibilité financière aux patients) et les facteurs renforçant (supervision, contrats de performance).
164 9.3.3. La prise en charge du paludisme sévère
Pour la description du paludisme sévère, une étude prospective a été menée du 1er janvier 2010 au 28 février 2011 incluant tous les enfants admis pour paludisme grave présentant au moins un des critères de gravité du paludisme selon l’OMS. Elle a montré que :
• Sur 1154 enfants hospitalisés, 427 (37%, n=1154) l’étaient pour un paludisme grave dont 155 (36%) avaient une GE positive, 198 (46%) une GE négative et 74 (17%) n’avaient pas bénéficié d’un examen de la GE.
• Les critères de gravités les plus fréquents étaient la prostration (48%) et l’anémie sévère (40%), suivis des troubles neurologiques (convulsions 14,5% et troubles de la conscience 9,8%). Le traitement étiologique était fait essentiellement de quinine en perfusion.
• La létalité attribuée au paludisme pendant la période d’étude était de 19,4% (n=427), 7.7% chez les cas confirmés (n=155) versus 9,6% chez les cas avec GE négative (n=198) et 70,3% chez les cas sans examens de GE (n=74) (P<0,001). Les critères de gravité de mauvais pronostic étaient le collapsus, les troubles de la conscience et l’association de 2 ou 3 critères de gravité du paludisme.
• Cette étude montrait que les limites du plateau technique des HGR et l’organisation du circuit des malades peuvent résulter en une sous-estimation, entre autre, des complications métaboliques du paludisme grave et des autres infections graves du jeune enfant, ce qui est préjudiciable aux patients, même quand les médicaments efficaces sont disponibles.
• Le ministère de la santé devrait renforcer le plateau technique des HGR pour leur permettre de jouer pleinement leur rôle dans la prise en charge des formes graves du paludisme.
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