Effets des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 sur les symptômes du bas appareil urinaire associés à une hypertrophie bénigne de la prostate

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Progrèsenurologie(2013)23,283—295

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ARTICLE DE REVUE

Effets des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 sur les symptômes du bas appareil urinaire associés à une hypertrophie bénigne de la prostate

Effects of phosphodiesterase type 5 inhibitors on lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia

F. Giuliano

^a^,∗

, M. Rouprêt

^b

, G. Doridot

^c

, A. de la Taille

^d

aNeuro-uro-andrologie,servicedemédecinephysiqueetderéadaptation,hôpital Raymond-Poincaré,facultédessciencesdelasanté,universitédeVersailles Saint-Quentin-en-Yvelines,92380Garches,France

bServiced’urologieetdetransplantationrénale,groupehospitalierPitié-Salpêtrièrede Paris,facultédemédecinePierre-et-Marie-Curie,universitéParisVI,75013Paris,France

cLillyFrance,24,boulevardVital-Bouhot,92521Neuilly-Sur-Seinecedex,France

dServiced’urologie,groupehospitalierHenri-Mondor,facultédemédecinedeCréteil, 94000Créteil,France

Rec¸ule24aoˆut2012;acceptéle19novembre2012

MOTSCLÉS Symptômesdubas appareilurinaire; Miction;

Débiturinaire; Essaiscliniques randomisés

Résumé

But.—L’objectif de cette revue dela littératurea étéde rapporter lesdonnées cliniques actuellementdisponiblessurleseffetsdesinhibiteursdelaphosphodiestérasedetype5(IPDE5) surlessymptômesdubasappareilurinaire(SBAU)associésàunehypertrophiebénignedela prostate(HBP).

Matériel.—Unerevuedela littératureinternationaleaétéréaliséeenfévrier2012àpartir delabasededonnéesMedline(NationalLibraryofMedicine,États-Unis).Elleaconcernéles études cliniques,rapportant les effets des IPDE5sur lesSBAU associésà uneHBP, publiées ces15dernièresannées(1997à2012).Autotal,12étudesontétésélectionnées:quatreétudes concernantlesildénafildontunerandomisée,contrôlée,endoubleinsu,uneétuderandomisée contrôléeendoubleinsuconcernantlevardénafiletseptétudesconcernantletadalafildont cinqrandomisées,contrôlées,endoubleinsuetuneétuded’extensionenouvertsurunan.

Résultats.—Les IPDE5améliorent significativement l’International Prostatic Symptom Score (IPSS)totalcomparativementauplacebo.Leplussouvent,ledébiturinairemaximal(Qmax) n’étaitpassignificativementaugmentéversusplacebo.UneaméliorationduQmaxstatistique- mentsignificativeacependantétérapportéedanscertainesétudes.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:srahal@eltium.fr(F.Giuliano).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2012.11.009

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284 F.Giulianoetal.

Conclusion.—Les données cliniques disponibles évaluant l’efﬁcacité de l’inhibition de la PDE5surlesSBAUliésàuneHBPsontconvaincantes.LesIPDE5sontainsiunenouvelleclassethé- rapeutiquedansletraitementdecettepathologie,d’autantplusintéressantechezlespatients souffrant àla fois de SBAU et de dysfonction érectile (DE), deux affections fréquemment associées.

KEYWORDS Lowerurinarytract symptoms;

Micturition;

Urinaryﬂow;

Randomizedclinical trials

Summary

Purpose.—Theobjectiveofthisliteraturereviewwastoreportcurrentlyavailableclinicaldata ontheeffectsofphosphodiesterasetype5inhibitors(PDE5I)onlowerurinarytractsymptoms (LUTS)secondarytobenignprostatichyperplasia(BPH).

Methods.—AninternationalliteraturereviewwascarriedoutinFebruary2012fromtheMedline database (National Library ofMedicine, UnitedStates). Studies on theeffects ofPDE5I on LUTSsecondarytoBPHpublishedwithinthelast15years (1997to2012) wereextracted.In total,12studieswereselected:fourstudiesonsildenafilincludingonerandomized,controlled, double-blindstudy;onerandomized,controlled,double-blindstudyonvardenafil;andseven studiesontadalafilincludingfiverandomized,controlled,double-blindstudiesanda1-year open-labelextensionstudy.

Results.—PDE5IssignificantlyimprovetheoverallInternationalProstaticSymptomScore(IPSS) comparedtoplacebo.Mostoften,themaximumurinaryflowrate(Qmax)wasnotsignificantly increasedversus placebo.A statistically significantimprovementofQmax was nevertheless observedincertainstudies.

Conclusion.—TheavailableclinicaldataassessingtheefﬁcacyofPDE5inhibitioninLUTSsecon- dary to BPH are convincing.PDE5Is thus are a new therapeutic class in the treatment of thisdisease andareespecially interestinginpatientssufferingfrom bothLUTS anderectile dysfunction(ED),twofrequentlyassociateddiseases.

Introduction

Depuislesannées1990,denombreuxtravauxontsouligné la coexistence fréquente des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) et de la dysfonction érectile (DE) chez l’homme vieillissant. Par la suite, de nombreuses étudesépidémiologiquesontpermisdemettreenévidence une forte corrélation entre les SBAU et la DE, indépen- damment de l’âge et d’autres comorbidités telles que l’HTA, le diabète, la dyslipidémie et les maladies coro- nariennes[1—3].Ellesontégalementrapporté l’existence d’unerelationentrel’intensitédelaDEetcelledes SBAU [4].

En1999,Klotzetal.ontrapportédansuneétudepros- pectivequeletraitementdepatientscoronariensayantdes symptômesobstructifsliésàunehypertrophiebénignedela prostate(HBP)parundonneurdemonoxyded’azote(NO), le dinitrate d’isosorbide, avait signiﬁcativement amélioré le débit urinaire maximal (Qmax) (p<0,05), et réduit le résidupost-mictionnel(RPM)(p<0,05)àtroismois.Surles 15patientstraités,dix(67%)ontrapportéuneamélioration dessymptômesurinairesetl’InternationalProstaticSymp- tomScore(IPSS)totalmoyenasigniﬁcativementbaissépar rapportàl’étatinitial[5].Ils’agitànotreconnaissancede lapremièreétudecliniquesemblantindiquerqueleciblage pharmacologiquedelavoiedesignalisationNO-guanosine- monophosphate cyclique(cGMP) pouvait exercer uneffet surlesSBAU.

Lesinhibiteursdelaphosphodiestérasedetype5(IPDE5), développéspourletraitementdelaDE,agissenteninhibant

ladégradationducGMP,secondmessagerintracellulairedu NOdans letissuérectile.EnFrance,troisIPDE5sontenre- gistrésdansl’indicationDE:lesildénafil(25,50et100mg), levardénafil(5,10et20mg)etletadalafil(10et20mg).Ils sontutilisésàlademande,avantunestimulationsexuelle, avec une fréquencemaximale d’utilisationd’une fois par jour. Depuis 2008, le tadalafil dispose également d’une autorisationdemisesurlemarché(AMM)enutilisationquo- tidienneàladosede2,5ou5mg[6].Lademi-viedutadalafil estde17,5heurestandisquecellesdusildénafiletduvardé- nafilsontrespectivementdetroisàcinqheuresetdequatre àcinqheures[7—9].

Désormais, il existe des preuves de l’efﬁcacité des IPDE5dans le traitement des SBAU [10,11]. L’objectif de cette revue de la littérature a été de rapporter les don- nées cliniques actuellement disponibles sur leseffets des IPDE5dansletraitementdesSBAUassociésàuneHBP.

Matériel et méthodes

Unerevuedelalittératureinternationaleaétéréaliséeen février2012àpartirdelabasededonnéesMedline(National LibraryofMedicine,États-Unis).Elleconcernaitlesétudes cliniquespubliéesces15dernièresannées(1997à2012)qui rapportentleseffetsdesIPDE5surlesSBAUassociésàune HBP.Lesmotsclésutilisésétaient:Benignprostatichyper- plasia, Lowerurinary tract symptoms, Phosphodiesterase type 5inhibitor, Tadalafil,Sidenafil,Vardenafil,Udenafil, UK-369003,MirodenafiletAvanafil.

(3)

EffetsdesIPDE5surlestroublesmictionnelsdel’HBP 285 Toutes les études cliniques prospectives évaluant un

IPDE5 (enregistré en France)en monothérapie et rappor- tantdesrésultatssurlesSBAUassociésàuneHBPontété retenues.Les études d’associations (essentiellementavec unalpha-bloquant),endehorsduchampdecetarticle,ont étééliminées.

Autotal,12étudesontétésélectionnées:quatreétudes concernantlesildénafildontunerandomisée,contrôlée,en doubleinsu,uneétudesurlevardénafilrandomiséecontrô- lée en double insu, et sept études sur le tadalafil dont cinqrandomisées,contrôlées,endoubleinsuetuneétude d’extensionenouvertsurunan.

Une desétudesretenuesétaitpubliéeenchinois,seuls l’abstract et un tableau en anglais ont pu être exploi- tés.

Résultats Efﬁcacité

Étudesnonrandomisées,noncontrôlées

Trois études nonrandomisées, non contrôlées évaluantle sildénaﬁl ont été publiées avant 2007, année de publica- tiondelapremièreétuderandomisée, contrôléeévaluant un IPDE5dans le traitement des SBAU associés à une HBP [12—14]. Par ailleurs, une étude avec le tadalaﬁl publiée en 2010a été retenue, car elle a aussi évalué le maintien de l’effet après l’arrêt du traitement [15]

(Tableau1).

Étuderandomiséecontrôléedusildénaﬁl

Une étude multicentrique, randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, a évalué le sildénaﬁl chez 370patients âgés de 60ans en moyenne et ayant une DE et des SBAU modérés à sévères (IPSS≥12). Les patients n’étaientpasinclussilacausesuspectéedesSBAUn’était pasuneHBP. Ilsétaientprincipalementinclussurle score dudomainedelafonctionérectiledel’InternationalIndex of Erectile Function (IIEF-EF) et l’IPSS, mais ni la taille de la prostate, ni le débit urinaire n’étaient des critères d’exclusion (Tableau 2). La posologie du sildénaﬁl était de50mg/jpendantdeuxsemaines,puisde100mg/javec la possibilité de revenir à 50mg en cas d’intolérance.

À 12semaines, par comparaison aux patients du groupe placebo,lespatientstraitésparlesildénaﬁlonteuuneamé- liorationsigniﬁcativedesSBAUavecunebaissedel’IPSSde 6,3[IC95%, 4,6—8,1]vs1,9[IC95%,0,2—3,7] (p<0,0001).

Lescomposantesirritativeetobstructivedel’IPSSétaient significativementamélioréeschezlespatientstraitésparle sildénafilparrapportauxpatientstraitésparplacebo.Une améliorationduQmaxfaibleetnonsignificativeaétérap- portéedanslesdeuxgroupes,+0,31mL/s(IC95%,−1,6—2,2) avecle sildénafilet+0,16mL/s (IC95%,−1,7—2,1)avecle placebo. Uneanalyse réaliséeaposteriori a rapportéque la baissede l’IPSS avecle sildénafil vs placebo étaitplus importante(−8,6vs−2,4;p<0,0001)pourlesSBAUsévères que pour les SBAU modérés (−3,6vs −1,7; p=0,06). Les auteursontconcluquedesétudesévaluantlesildénafilchez des patients ayant des SBAU sans DE étaient nécessaires [16,17].

Étuderandomiséecontrôléeduvardénaﬁl

D’octobre2005àjuin2006,levardénaﬁlaétéévaluédans uneétuderandomisée,endoubleinsu,contrôléeversuspla- cebochez222patientsâgésde56ansenmoyenneetayant desSBAUmodérésàsévères(IPSS≥12)associésàuneHBP.

Le débit urinaire n’a pas été pris en considération pour la sélection des patients etles valeurs initiales du Qmax étaient proches de la normale (Tableau 3). Environ 60% despatientsavaientuneDEouuntroubledel’éjaculation.

L’administrationduplaceboouduvardénafilàlaposologie de2×10mg/jadébutéaprèsunepériodede«wash-out» sanstraitementdequatresemaines.Laduréemaximaledu traitementétaitdehuitsemaines.L’IPSSinitialmoyenétait de16,8etsaréductionaprèstraitementétaitde 5,9dans le groupe vardénafil et de 3,6dans le groupe placebo, la différencede2,3pointsétait statistiquementsignificative (p=0,0013). Les composantes irritative et obstructive de l’IPSSétaientsignificativementamélioréesparlevardénafil parrapportauplacebo.

Ily avait une légèreamélioration du Qmax,+1,6mL/s danslegroupevardénafilet+1,0mL/sdanslegroupe placebo, mais la différence entre les groupes n’était pas significative.LavariationduRPMnedifféraitpasentreles groupes(−1,0mLaveclevardénafilet+1,9mLaveclepla- cebo;p=0,699)[18].

Étudesrandomiséescontrôléesdutadalaﬁl

Letadalaﬁlafait l’objetdeplusieurs étudesrandomisées endoubleinsu,contrôléesversusplaceboet/outraitement actif(Tableau4).Cinqétudescomportaientunepériodede

«run-in»sousplacebodurantquatresemaines.

Une première étude de phase II «proof of concept», multicentrique,randomisée,endoubleinsu,contrôléever- sus placebo a été menée entre novembre 2004et juillet 2005chez281patientsâgésde62ansenmoyenneetayant des SBAU modérés à sévères (≥13) associés à une HBP.

Ils ont été randomisés dans le groupe placebo pendant 12semaines ou dans le groupe tadalafil 5mg/j pendant six semaines puis tadalafil 20mg/j pendant six semaines supplémentaires. L’IPSS initial était de 17,9 (4—34). Son améliorationà six et 12semaines était de 1,2et 1,7dans legroupeplaceboetde2,8et3,8danslegroupetadalafil.

Ladifférence entreles groupes tadalafilet placebo était de1,7 (IC95%;0,5—2,9)àsixsemainesetde2,1(IC95%; 0,9—3,3)à 12semaines (p=0,003et p<0,001). Lapropor- tiondepatientsavecuneaméliorationduscore≥3points (répondeurs)[19]étaitsupérieuredans legroupetadalafil àsixsemaines(49,3%vs36,4%,p=0,03)età12semaines (60,9%vs42,7%,p<0,01).Deplus,letadalafilasignifica- tivementaméliorélescomposantesirritativeetobstructive del’IPSS, analyséesséparément. La variation du Qmax à sixet12semainesétaitde+1,0et+0,9mL/sdanslegroupe placeboetde+1,1et+0,5mL/sdanslegroupetadalafil,la différencen’étantpasstatistiquementsignificative.LeRPM n’apasétémodifiéparletadalafilàsixsemaines(+3,6vs +0,1mL,p=0,66)età12semaines(+1,4vs−2,6,p=0,69) [20].

La dose de 5mg/j de tadalaﬁl a été établie comme la dose optimale pour le traitement des SBAU dans une étudemulticentrique,endoubleinsu,contrôléeversuspla- cebo évaluant le tadalaﬁl 2,5, 5, 10et 20mg/j pendant

(4)

286F.Giulianoetal.

Tableau1 Étudesnoncontrôléesévaluantuninhibiteurdelaphosphodiestérasedetype5(IPDE5)enmonothérapiedanslessymptômesdubasappareilurinaire (SBAU)chezdespatientsayantunedysfonctionérectile.

Étude,Année Schéma

Traitementet durée

Critères d’inclusion

Effectif; Âgemoyen

Dysfonction érectile(DE)

Duréedu traitement

IPSSinitial IPSS Qmax Niveaude

preuve Sairametal.,

2002[12]

Étude

prospective,en ouvert,sans brascontrôle

Sildénaﬁlàla demande(selon RCP1999) Pasdeplacebo

DEdepuisau moins6mois, IIEF-EFnon précisé

112; NC

100% 3mois SBAUsévères:

6% SBAU

modérés:26% SBAUlégers: 67%

100%SBAU initialement sévères=>modérés 60%SBAU

modérés=>légers 18%SBAU légers=>modéré

NC 2a

YingJunetal., 2004[13]

Étude

Sildénaﬁl Pasdeplacebo

DE 32;

NC

100% 6mois 18,3 −3,69

−20,14%(p<0,01)

NC 2a

Mulhalletal., 2006[14]

Étude

Sildénaﬁl 100mgàla demande Pasdeplacebo

IIEF-EF<26 IPSS>10

48; 62±11

100% ≥3mois 14,8 −4,6(p<0,013) NC 2a

Kimetal.,2010 [15]

Étude

Tadalaﬁl20mg tousles3jours pendant 12semaines Pasdeplacebo

DEdepuisplus de3mois,IIEF- 5<11; IPSS>8

17; 48,9

100% 12semaines 14,0 −9,1(p=0,000) Maintiendel’effet 8semainesaprès arrêtdutraitement

NC 2a

NC:noncommuniqué;IPSS:InternationalProstaticSymptomScore.

(5)

EffetsdesIPDE5surlestroublesmictionnelsdel’HBP287

Tableau2 Étuderandomiséedusildénaﬁlenmonothérapiedanslessymptômesdubasappareilurinaire(SBAU)associésàunehypertrophiebénignedelaprostate (HBP).

Étude,année Schéma:Wash-out

Traitement Effectif, Âgemoyen

IPSSinitial VariationIPSS 12semaines

Variation Qmax

Niveaude preuve McVary,2007[16]

ÉtudedephaseIV, randomisée,en doubleinsu, contrôléeversus placebo,sans périodederun-in

Sildénaﬁl 50mg/j pendant 2semaines puis100mg/j pendant 10semainesvs placebo

369, 60ans

IIEF-EF≤25; IPSS≥12; Absencede cancerdela prostate; Absencede causeconnue oususpectée desymptômes urinairesautre qu’uneHBP

100% NC Critère

secondaire

−6,3(IC95%

−8,1,−4,6)vs

−1,9(IC95%

−3,7,−0,2) p<0,0001

Qmax 0,31(IC95%

−1,6,2,2)vs 0,16(IC95%

−1,7,2,1) p=0,8

Ia p=90%

McVary,2008[17]

(analyses exploratoires post-hocdelamême étude)

Résultatsde

sous-groupesselonla sévéritédesSBAUet l’indicedemasse corporelle

Analyses exploratoires Moyen 20,8vs20,5

≥20:56%vs 53%

Analyses exploratoires SBAUsévères

−8,6±1,5vs

−4,2±1,6 (p<0,001) SBAUmodérés

−3,6±1,1vs

−1,7±1,0 (p=0,0619)

3

NC:noncommuniqué;IPSS:InternationalProstaticSymptomScore.

(6)

288F.Giulianoetal.

Tableau3 Étuderandomiséeduvardénaﬁldanslessymptômesdubasappareilurinaire(SBAU)associéàunehypertrophiebénignedelaprostate(HBP).

Traitement Effectif; Âgemoyen

Variation Qmax,RPM

Niveaude preuve Stief,2008[18]

Étudephase IIb,

randomisée,en doubleinsu, contrôléevs placebo,avec périodede run-insans placebo (4semaines)

Vardénaﬁl 10mg,

×2/jou placebo pendant 8semaines au

maximum

222; 56ans (56,5vs 55,4)

SBAU/HBP depuis 6moisou plus; IPSS≥12

NC

≈60%DEouun troublede l’éjaculation

16,8 −5,9vs

−3,6 /

= 2,3 (IC95%0,9, 3,64) p=0,0013

Qmaxinitial: 15,9

+1,6vs+1,0 /

= −0,6 (IC95%−2,6, 1,43) p=0,56 RPMinitial: 28,0/26,9 :−1,0vs1,9

/

= 1,8(IC95%

−7,39,10,99) p=0,699

1a p=80%

NC: non communiqué; IPSS: International Prostatic Symptom Score; : variationparrapportà la valeur initiale; =/ : différenceentre lesgroupes detraitement; RPM: résidu post-mictionnel.

(7)

EffetsdesIPDE5surlestroublesmictionnelsdel’HBP289 Tableau4 Étudesrandomiséesdutadalaﬁlenmonothérapiedanslessymptômesdubasappareilurinaire(SBAU)associésàunehypertrophiebénignedelaprostate (HBP).

Traitement Effectif;Âge moyen(ans)

Dysfonction érectile(%)

VariationQmax, RPM

Niveaude preuve McVary,2007[20]

Étudedephase II,randomisée, endoubleinsu, avecpériode derun-in

Tadalaﬁl 5mg/j pendant 6semaines puisentre 5à20mg/j pendant 6semaines vsplacebo

n=281; 62

SBAU-HBP depuis6mois ouplus; IPSS≥13; Qmax[4—15]

avecvolume uriné≥125mL

71,7et59,2 Moyen: 17,9 (%)

≥20: 34,8/37,8%

−3,8±0,5vs

−1,7±0,5;p<0,001

Qmaxinitial: 11,5mL/s :+0,5±0,5vs +0,9±0,5 (p=0,72) RPMinitial: 58,0/58,5(mL) :+1,4±6,5vs

−2,6±6,2 (p=0,69)

1a p=80%

Roehrborn,2008 [21]

Étudedephase II—III,

randomisée,en doubleinsu, avecpériode derun-in

Tadalaﬁl 2,5,5, 10ou 20mg/jvs placebo pendant 12semaines

n=1058; 62,1

avecvolume uriné>125mL

68 Moyen:

17,35

Placebo:−2,3±0,5 T2,5mg:−3,9±0,5 (p<0,015)

T5mg:−4,9±0,5 (p<0,001)

T10mg:−5,2±0,5 (p<0,001)

T20mg:

−5,2±0,5(p<0,001)

Qmax(ns) Placebo: 1,2±0,4 T2,5mg: 1,4±0,4

T5mg:1,6±0,4 T10mg: 1,6±0,4 T20mg: 2,0±0,4

1a p=91%

Roehrborn,2010 [22](analyses post-hoc) Débiturinaire maximal (Qmax),résidu post-

mictionnel (RPM)

Broderick,2010 [23](analyses post-hoc) Résultatspar sous-groupes avecetsansDE

Analysespost-hoc avec/sansDE Placebo:−2,4/−2,4 T2,5mg:−4,3/−3,2 T5mg:−4,8/−5,3 T10mg:−5,3/−5,1 T20mg:−5,6/−4,5 p=0,753et0,852

Analysespost-hoc Qmax(ns) Placebo:12% T2,5mg:15% T5mg:16% T10mg:17% T20mg:22% RPM:Pasde variation signiﬁcative

3 3

(8)

290F.Giulianoetal.

Tableau4(Suite) Étude,année Schéma:Wash-out

VariationQmax, RPM

Niveaude preuve Donatucci,2011

[27]

(extension) Extensionde 1anenouvert

Tadalaﬁl 5mg/j pendant 52semaines

n=427; 62,66

69,09 Maintiendel’efﬁcacité

−5,0±6,7depuisle débutdel’étude contrôlée

Qmax:NC RPM(mL) Initial: 61,1±60,4 Débutextension: 63,0±64,7 Finextension: 42,2±64,1

2a (Cohorte)

Porst,2011[24]

Étudedephase III,randomisée, endoubleinsu, avecpériode derun-in

Tadalaﬁl 5mg/jvs placebo pendant 12semaines

n=325; 65

sur125mL

69,6vs68,3 Moyen: 17,1/16,6 (%)

IPSS≥20:35%

−5,6vs−3,6;p=0,004 Qmaxinitial: 11,6vs11,7mL/s :+1,6±4,6vs +1,1±4,6(p=0,30) RPMinitial: 44,9vs63,3 :8,8±56,4vs 4,5±66,7 (p=0,50)

1a p≥80%

Egerdie,2012 [25]

Tadalaﬁl 2,5mgou 5mg/jvs placebo pendant 12semaines

n=606; 62,5

SBAU-HBP depuis6mois ouplus; DEdepuis 3moisou plus; IPSS≥13; Qmax[4—15]

sur125m

100 T5mg/T 2,5mg/placebo moyen

18,5/18,2/18,2 (%)

IPSS≥20 40,4/37,6/39,0%

Placebo:−3,8±0,5 2,5mg:−4,6±0,4 (p=0,18)

5mg:−6,1±0,4 (p<0,001)

T5mg/T 2,5mg/placebo Qmaxinitial: 10,3/10,4/10,1

T

5mg:+1,6±4,2vs 1,2±4,5

(p=0,18) T2,5mg: 1,7±4,5vs 1,2±4,5 (p=0,027) RPMinitial:NC

RPM

T

5mg:−2,0±53,5vs

−3,0±54,6 (p=0,79) T2,5mg:

−8,4±46,4vs

−3,0±54,6 (p=0,215)

1a p=80%

(9)

EffetsdesIPDE5surlestroublesmictionnelsdel’HBP291

Tableau4(Suite) Étude,année Schéma:Wash-out

VariationQmax, RPM

Niveaude preuve Oelke,2012[26]

Tadalaﬁl 5mg/jou tamsulosine 0,4mg/jvs placebo pendant 12semaines

n=511; 64

70 Moyen:

T5mg/tamsulosine 0,4/placebo 17,2/16,8/17,4 (%)

IPSS≥20 28,1/29,2/31,4%

Placebo:−4,2±0,5 Tadalaﬁl:−6,3±0,5 (p=0,001)

Tamsulosine:

−5,7±0,5(p=0,023)

Qmaxinitial T

5mg/tamsulosine 0,4/placebo 9,9/9,4/10,5

Qmax

Placebo: 1,2±4,8 Tadalaﬁl: 2,4±5,5 (p=0,009) Tamsulosine: 2,2±4,4 (p=0,014) RPMinitial: 53,3/61,5/50,2

RPM

Pl:−1,2±56,5 Tadalaﬁl:

−4,6±47,0 (p=0,303) Tamsulosine:

−10,2±59,2 (p=0,146)

1a p≥80%

NC:noncommuniqué;:variationparrapportàlavaleurinitiale;RPM:résidupost-mictionnel;T:tadalaﬁl;IPSS:InternationalProstaticSymptomScore.

(10)

292 F.Giulianoetal.

12semaineschez1058patientsâgésde62ansenmoyenne etayant des SBAU modérésà sévères associés à uneHBP (IPSS≥13).Lavariationdel’IPSStotalétaitstatistiquement significativepourletadalafil2,5mg(−3,9,p<0,015),5mg (−4,9, p<0,001),10mg(−5,2, p<0,001)et 20mg (−5,2, p<0,001)parcomparaisonauplacebo(−2,3).Uneaméliora- tionstatistiquementsignificativedescomposantesirritative etobstructivedel’IPSSétaitnotéeavectouteslesdosesà l’exceptiondutadalafil2,5mgsurlacomposanteirritative.

L’amélioration du Qmax était dose dépendante, augmentant avec les différentes doses étudiées, de 1,41mL/s à 1,96mL/s vs 1,24mL/s. Aucune dose du tadalafil n’a eu d’effetstatistiquementsignificatifsurleQmax.Uneanalyse de sous-groupes a rapporté qu’il n’y avait pas de diffé- rencedevariationdel’IPSSdanslesgroupestadalafilselon laprésenceounondeDE déterminéeparl’anamnèseàla sélection:à12semaines,lavariationdel’IPSSétaitde−2,4 (placebo),−4,3,−4,8,−5,3et−5,6(tadalafil2,5, 5,10, 20mg)chezleshommesayantuneDEetde−2,4(placebo),

−3,2,−5,3,−5,1et−4,5(tadalaﬁl2,5,5,10,20mg)chez leshommessansDE(valeursdepsous-groupe/interaction: 0,352/0,644)[20—23].

Uneautreétudemulticentrique,randomisée,endouble insu, contrôlée versus placebo chez 325patients âgés de 65ans enmoyenne etayant des SBAUmodérés à sévères (IPSS≥13)associés àuneHBP,aévaluéletadalafil5mg/j comparéauplacebopendant12semaines.Àlarandomisa- tion,35%despatientsavaientunIPSS≥20et38%avaitun Qmax<10mL/s.Parcomparaisonauplacebo,l’amélioration de l’IPSS avec le tadalafil était statistiquement significa- tivedèslaquatrièmesemainedetraitement(−5,3vs−3,5; p=0,003). La variation de l’IPSS à 12semaines était de

−5,6danslegroupetadalafiletde−3,6danslegroupepla- cebo,la différencede −1,9par rapport au placebo était statistiquement significative (p=0,004). Comme dans les autresétudes, letadalafil5mg/jasignificativementamé- lioré les composantes obstructive et irritative de l’IPSS (p=0,02etp=0,002).Lesscoresdelapollakiurie(p<0,001) etdel’impériosité (p=0,035) ontétéaméliorés,maispas celuidelanycturie(p=0,233).Unefaibleaugmentationdu Qmaxaétéobservée,1,6±4,6mL/s dansle groupetada- lafil et 1,1±4,6mL/s dans le groupe placebo (p=0,30), demêmepourle RPM,8,8±56,4mLdansle groupetada- lafil et 4,5±66,4mL dans le groupe placebo (p=0,50) [24].

Une étude randomisée, en double insu, contrôléever- sus placebo a évalué le tadalafil 2,5et 5mg/j pendant 12semaines chez606patientsâgés de63ansen moyenne etayantuneDEetdesSBAU(IPSS≥13).Lecritèreprincipal d’efficacité était combiné, avec, d’une part, la variation de l’IPSS et, d’autre part, celle de l’IIEF-EF. L’intensité initiale des SBAU était sévère (IPSS≥20) chez 39% des patients. Le tadalafil 5mg/j a amélioré significativement l’IPSS et l’IIEF-EF par rapport au placebo avec respectivement une différence moyenne entre le tadalafil et le placebode−2,3(−3,8avecleplaceboet−6,1avecletada- lafil 5mg, p<0,001) et de +4,7 (+1,8avec le placebo et +6,5avec le tadalafil 5mg, p<0,001). Le tadalafil 2,5mg a significativement amélioré le score IIEF-EF de +3,4par rapport au placebo (p<0,001), mais pas l’IPSS, la diffé- rencemoyenneétantde−0,8(p=0,18).D’autresanalyses, sansajustementduseuildesignificativité,ontrapportéque

lescomposantesobstructivesetirritativesdel’IPSSétaient également améliorées avec le tadalafil 5mg. Il n’y a pas eud’améliorationdelanycturie.L’augmentationmoyenne du Qmax avec le tadalafil 2,5mg était statistiquement significative par rapport au placebo (+1,7vs +1,2mL/s; p=0,027). Des réductions faibles et non significatives du RPM ont été observées (placebo −3,0±54,6mL, tadala- fil2,5mg,−8,4±46,4mL,p=0,215vsplaceboettadalafil 5mg,−2,0±53,5mL,p=0,790vsplacebo)[25].

Oelkeetal.ontévaluéletadalafiletlatamsulosineen monothérapiedansuneétudemulticentrique,randomisée, en double insu,contrôlée versus placebo. La tamsulosine estuncomparateuractifmaisl’effectifdespatientsrecru- tés n’était pas suffisantpour qu’une comparaison directe entre tamsulosine et tadalafil puisse être réalisée. Au total, 511patients âgés de 64ans en moyenne et ayant unIPSS moyende17ontreçu pendant 12semainessoit le tadalafil 5mg/j, soit la tamsulosine 0,4mg/j, soit le placebo. À la randomisation, 30% des patients avaient un IPSS≥20et54%avaientunQmax<10mL/s.L’amélioration de l’IPSStotal à12semainesétait significativementsupé- rieuredans lesbrastadalafil(−6,3)ettamsulosine(−5,7) par comparaison au bras placebo (−4,2), p=0,001et 0,023respectivement.Lesdifférencesdevariationdel’IPSS avecle tadalafiletlatamsulosine parrapport au placebo étaient statistiquement significatives après une semaine (mIPSS:−1,5±0,5;p=0,003et−1,5±0,5;p=0,005,respectivement)et quatresemaines (−2,2±0,6; p<0,001et

−2,3±0,6;p<0,001,respectivement)detraitement.Une améliorationsignificative del’indice dequalité de viede l’IPSS (IPSS KoL index) à 12semaines par rapport au pla- ceboaétérapportéeavecle tadalafil(p=0,022)maispas avec la tamsulosine (p=0,546). Par comparaison au placebo,lavariationdel’IIEF-EFchezleshommessexuellement actifsetayantuneDE(60%)étaitsignificativeavecletada- lafil (+4,0±1,0; p<0,001), mais pas avec la tamsulosine (−0,4±1,0).L’améliorationduQmaxavecletadalafil(+2,4) et la tamsulosine (+2,2) était statistiquement significativement supérieure à celle du placebo (+1,2); p=0,009et p=0,014,respectivement[26].

Enfin,l’efficacitéàunandutadalafil5mgaétéévaluée chez427patientsayantcomplétéuneétudeprécédemment citée [27]. Les patients ont été inclus dans une exten- sionenouvertaucoursdelaquelleilsdevaientrecevoirle tadalafil5mg/jpendant uneannée.Autotal,299 (69,9%) patientsontfinilapérioded’extension.Lesvariationsd’IPSS observées au cours de l’étude initiale versus placebo ou au cours des premiers mois de l’extension ont été main- tenuespendant l’annéedetraitement.Lavariationtotale del’IPSSdepuislasemaine0étaitde−5,0±6,7.Aprèsun mois sous tadalafil 5mg/j dans la phase d’extension, les patientsdesgroupesinitialementsous placeboettadalafil 2,5mgonteuuneréductionstatistiquementsignificativede leurssymptômes(p<0,001).Lespatientsdesautresgroupes ontmaintenulesvariations observéesau coursdel’étude initiale[27].

Tolérance

Les effets indésirables connus les plus fréquents des IPDE5dansletraitementdelaDEsontlessuivants:cépha- lées,boufféesvasomotrices, dyspepsie,congestionnasale,

(11)

EffetsdesIPDE5surlestroublesmictionnelsdel’HBP 293 sensation vertigineuse[7—9].Lesildénaﬁl etle vardénaﬁl

ontétéassociésàdestroublesvisuelschezmoinsde2%des patientsetletadalaﬁlàdesdorsalgiesetmyalgieschez6% despatients[6].

Leseffets indésirablesles plusfréquemment rapportés dans lesétudesévaluant lesIPDE5chezlespatientsayant desSBAUétaientidentiquesàceuxrapportésdanslaDE.

Une étude de tolérance, randomisée, en double insu, contrôléecontreplaceboaévaluéletadalaﬁl20mg/jpen- dant12semaineschezdespatientsprésentant desSBAUa priorienrapportavecuneHBPavecousansobstruction.Le critèredejugementprincipalétaitlavariationdelapres- siondétrusorienneau momentdudébit urinaire maximal.

Cetteétudeaévaluédesparamètresurodynamiquesinvasifs etnoninvasifsainsiquel’IPSSetlatolérance globale.Les mesures urodynamiques sont restées inchangées au cours de l’étude.Il n’yavait pas dedifférence statistiquement significativeentreletadalafiletleplacebodanslavariation delapression détrusorienneau momentdudébiturinaire maximal(différenceentrelestraitements:−2,2;p=0,33) oude tout autre paramètreurodynamique dont le Qmax, la pression détrusoriennemaximale, l’index d’obstruction sous vésicale ou la capacité vésicale (p≥0,13). Le tadalafil n’a pas eu d’impact négatif sur la fonction vésicale [28].

Discussion

LesSBAUetlaDEsontdespathologiesdel’hommevieillis- sant. De nombreuses études épidémiologiques ont permis demettreenévidenceunecorrélationentrelesdeuxaffec- tions, indépendammentde l’âgeet d’autrescomorbidités [1—3].

LesSBAUsontlamanifestationcliniquelaplusfréquente de l’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) et inver- sement l’HBP est l’étiologie la plus fréquente des SBAU.

Laprévalence des SBAUaugmenteconsidérablementavec l’âge. Dans l’étude de Kupelianet al., la prévalence des SBAUpassede8%chezleshommesâgésde30—39ansà35% chezleshommesâgésde60—69ans [29].Lamajoritédes patients diagnostiquésavecune HBPsera prise encharge médicalement avant toute intervention chirurgicale [30].

Actuellement,touteslesrecommandationss’accordentsur lapossibilitédetroisoptionsthérapeutiquespourlapriseen chargedel’HBP:surveillanceclinique,traitementmédical et traitement chirurgical.Le choixdu traitement dépend de la sévérité des symptômes, deson impact sur la qua- litédevie,delapréférencedupatient,etavanttoutdes complicationsdel’HBPsymptomatique(infectionsurinaires, rétentionaiguëd’urines,hématurie,lithiasevésicale...)et parfois des contre-indications àune interventionchirurgi- cale.

Les IPDE5sont le traitement pharmacologique de pre- mière intention de la DE. Pour expliquer leur efﬁcacité dansletraitementdesSBAU,lesmécanismesd’actionsui- vants ont été proposés: diminution du tonus musculaire lisse prostatique et peut-être du détrusor entraînant un certain degré de relaxation musculaire; amélioration de la perfusion tissulaire; diminution de l’activité nerveuse afférente de la vessie modulant le réﬂexe mictionnel [31].

Cette revue a apporté des arguments en faveur de l’efficacitédel’inhibitiondelaphosphodiestérasedetype 5surlesSBAUassociésàuneHBP. Lespreuvesconcernent principalement le tadalafil qui a bénéficié d’un dévelop- pement avec recherche de dose et d’études de phase III randomisées, en double insu, contrôlées vs placebo chez des patients ayant des SBAU associés ou non à une DE.

Lamajorité des études intégraient une période de «run- in»sous placebo,unstandard méthodologiquedansl’HBP [20,21,24—26].Deplus,l’efficacitéetlatoléranceàmoyen termeontétéévaluéesdansuneextensiond’étudesurunan [32].Leseffetsurodynamiquesdutadalafil20mg/jpendant 12semainesontétéévaluéspardestechniquesinvasiveset noninvasives éliminant un impactnégatif sur la fonction vésicale.Eneffet,commeprésentédanslapartietolérance decetterevue,tadalafiln’amodifiénilacontractilitévési- cale ni l’obstruction sous vésicale [28]. Chacun des deux autres IPDE5ne compte qu’une seule étude randomisée, en double insu, contrôlée vs placebo dans cette indica- tion.L’étudedusildénafilnecomprenaitpasdepériodede

«run-in»sousplacebo,périodequiauraitpermisdemieux quantiﬁerl’effetdutraitementetd’améliorerl’observance.

Dans la plupart des cas, les études ont rapporté que l’effetdesIPDE5surleQmaxn’étaitpasdifférentdecelui du placebo, cependant une amélioration statistiquement signiﬁcativeapuêtreobservéedansdeuxétudesdutada- laﬁl:dansl’étuded’Egerdieetal.avecladosede2,5mg/j et dans l’étude d’Oelke et al. avec la dose de 5mg/j.

L’explicationdececonstatseheurteàdesélémentscontra- dictoires.D’une part,dans l’étudederecherche dedose, l’améliorationduQmaxétaitdosedépendante,sonampli- tude augmentant avec la dose de tadalafil et, d’autre part, dans l’étude d’Egerdie et al., le tadalafil 2,5mg/j apermis d’améliorersignificativement le Qmax alors que l’amélioration observée dans le groupe 5mg/j n’a pas atteintlasignificativitéstatistique.Deplus,onpeutnoter quedans l’étuded’Oelke etal.,le Qmax initialdes deux groupesdetraitementactifétaitplusfaibleparcomparai- sonàceuxdesétudesantérieuresdutadalafillaissantainsi plusdemargeàuneaméliorationsubstantielle[25,26].Deux études évaluant l’efficacité de l’UK-369003 (un IPDE5en développement)dansle traitementdes SBAUont étéréa- lisées [33,34]. Dans l’une d’elles, les variations du Qmax avecl’UK-369003et leplacebo étaientrespectivementde +2,10mL/s et+0,84mL/s, laprobabilité d’une supériorité del’UK-369003étantde99,8%[33].

Les différences entre les populations et les métho- dologies des études rendent difficile la comparaison de leursrésultats. Lesalpha-bloquants permettentune dimi- nutiondel’IPSSde35à40%etuneaugmentationduQmax de 20à 25% [34]. Dans une étude récemment publiée, l’amélioration de l’IPSS par le tadalafil était comparable àcelle dela tamsulosine 0,4mg et commeattendu, seul letadalafilaaméliorélafonctionérectile[26].L’efficacité desIPDE5surlesSBAUsemblaitsimilaireàcelledesalpha- bloquants,mêmesi lesdeuxclasses thérapeutiques n’ont pasétécomparéesaucoursd’unemêmeétude.

Les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase (5-ARI) amé- liorentl’IPSSde3,4à6,2pointsà12mois,età24mois,la différenceavecleplaceboestde2,2points.Parailleurs,on saitqu’engénéralles5-ARIaméliorentleQmaxetréduisent levolumedelaprostate[35].

(12)

294 F.Giulianoetal.

Des étudesà long terme sont nécessaires pourévaluer l’impactsurlaprostatedesIPDE5au longcoursentermes depréventiondelarétentionaiguëd’urinesetderecoursà lachirurgie.

Contrairement à certains alpha-bloquantset aux 5-ARI quiontdeseffetsindésirablessurlasexualité,lesIPDE5ont l’avantagedetraiterdanslemêmetempslaDE,fréquente danscettepopulationdepatients[35,36].

Leproﬁldetolérancedes IPDE5chezcespatientsétait comparableàceluidéjàconnuetobservéchezlespatients traités pour une DE. Il est intéressant de noter que le 6octobre 2011, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvéletadalaﬁl5mgquotidiendansletraitementdes signesetsymptômesdel’HBPassociésounonàuneDE.

Conclusion

Lesdonnées cliniques disponibles évaluant l’efﬁcacité de l’inhibition de la PDE5sur les SBAU liés à une HBP sont prometteuses.LesIPDE5sontainsiunenouvelleclassethé- rapeutiquedansletraitementdecettepathologie,d’autant plusintéressantechezlespatientssouffrantàlafoisdeSBAU etdeDE,deuxaffectionsfréquemmentassociées.

Déclaration d’intérêts

M.R.:membred’unadvisoryboardpourlelaboratoireLilly etorateuroccasionnelpourLilly.

F.G.: consultant et investigateur pour les laboratoires Bayer-Schering,Lilly,JohnsonetJohnson.

A.de la T.: consultant pour les laboratoires Aller- gan,Astellas,AstraZeneca,BeckmanCoulter,BioMerieux, Bouchara-Recordati, Coloplast, Ferring, GSK, Gen Probe, GeneralElectric,IntuitiveSurgical,Ipsen,Lilly,PierreFabre Médicament,Sanoﬁ,Storz,TakedaetZambon.

G.D.:employéparlelaboratoireLillyFrance.

Remerciements

LesauteursremercientlasociétéEltium(DrS.Zerouta)quia apportésonaidedanslapréparationdecemanuscrit.Cette prestationaétéﬁnancéeparlelaboratoireLillyFrance.

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