BIOFUTUR 324 • SEPTEMBRE 2011 44
Le cytomégalovirus (CMV) humain est un herpes virus endémique dans la population, sans recru- descence saisonnière, et dont 50 à 99 % des adultes sont porteurs dans le monde. Le virus, dont la dissémination est favorisée par des condi- tions socio-économiques précaires, se transmet par contact avec tous les fluides biologiques, en particulier ceux des enfants infectés.
Le CMV infecte et/ou se réplique dans un large spectre d’organes et de types cellulaires. Après une première infection, un état de latence per- manent s’installe chez le patient. Peu sévère chez les individus immunocompétents, l’infection au CMV est en revanche une cause significative de morbidité chez les receveurs de greffe. Elle consti- tue aussi une menace majeure pour le fœtus après une transmission intra-utérine, à la suite d’une primo-infection ou d’une réinfection maternelle pendant la grossesse. L’infection congénitale au CMV est la cause infectieuse la plus importante d’anomalies congénitales du système nerveux central. 1 % des nouveau-nés naissent infectés chaque année, dont 5 à 10 % présentent des anomalies neurologiques (surdité, cécité, retard mental, microcéphalie, hydrocéphalie, lissen- céphalie*) et 10 % supplémentaires naissent sans symptômes avant de développer une perte audi- tive neurosensorielle, ainsi que des symptômes de choc ou d’épilepsie (1). L’infection par le CMV pourrait ainsi être associée au développement de l’autisme ou de troubles du langage (2). En tout, plusieurs centaines de nouveau-nés en France et environ 8 000 aux États-Unis sont victimes chaque année de séquelles neurologiques graves liées à cette infection. La fréquence des anoma- lies neuro-développementales dues au CMV est supérieure à celle de la trisomie 21, du syndrome d’alcoolisation fœtale ou du spina bifida.
Aucun vaccin n’est disponible et les approches thérapeutiques basées sur des antiviraux sont limitées par leur toxicité chez le fœtus. Il n’existe pas non plus d’outil pronostic à part l’examen échographique des anomalies macroscopiques
dans les grossesses à risques. Une meilleure compréhension de la neuropathogenèse du CMV est donc requise en vue de développer des outils de diagnostic et pronostic (marqueurs de sévé- rité) pour garantir une prise en charge précoce des enfants atteints et envisager des approches thérapeutiques. Dans tous les cas où le fœtus est infecté, la transmission s’est faite par infection placentaire, principalement au niveau des cellules du cytotrophoblaste extravilleux (3). Ces données font de l’étude de l’infection du placenta par le CMV et ses conséquences sur le développement fœtal un domaine de recherche crucial.
Les équipes Inserm de l’UMR-S767 à Paris et de l’U563 à Toulouse ont été les premières à décrire les mécanismes moléculaires par lesquels le CMV se réplique dans la cellule placentaire, altérant certaines de ses propriétés. Le virus active le récepteur nucléaire PPARγdans la cellule tro- phoblastique qu’il infecte, ce qui lui permet de se répliquer et de former de nouveaux virions. Il affecte parallèlement les gènes trophoblastiques cibles de PPARγ, ce qui n’est pas sans effet sur la différenciation du cytotrophoblaste (4). PPARγ est un facteur de transcription qui, une fois activé par des ligands d’origine lipidique, joue un rôle essentiel dans le développement précoce des placentas murin et humain, et contrôle entre autres l’invasion trophoblastique indispensable à l’implantation et à la mise en place de l’unité fœto-placentaire (5). En infectant le placenta, le CMV perturbe la migration et les capacités inva- sives du cytotrophoblaste extravilleux en activant PPARγdans les trophoblastes. Un tel mécanisme impliquerait la production de ligands agonistes du récepteur nucléaire (des éicosanoïdes) suite à la pénétration du CMV dans le trophoblaste.
L’activation du PPARγtrophoblastique associée à l’infection par le CMV est donc susceptible de provoquer des dérèglements dans l’expression d’autres gènes de la cellule infectée, en voie d’identification par des approches transcripto- miques, gènes qui contribueraient à la physio-
pathologie de l’infection (fausses couches, pré- éclampsie, retard de croissance du fœtus). Une étude cherche actuellement à caractériser les effets des facteurs solubles sécrétés par le placenta infecté sur des cellules souches neurales humaines. L’ensemble de ces éléments devrait ouvrir de nouvelles pistes pour affiner le pronostic et permettre de mieux gérer la prise en charge immédiate ou différée des nouveau-nés, afin d’éviter les interruptions médicales de grossesse chez des fœtus indemnes.l
Stéphane Chavanas*, Benjamin Rauwel*, Christian Davrinche*, Thierry Fournier**
* Inserm U1043, CNRS U5282, Université de Toulouse, UPS, Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan, 31300 Toulouse
** UMR-S767 Inserm, Université Paris Descartes, Fondation PremUP 4, avenue de l’Observatoire, Faculté des sciences pharmaceutiques et biologiques, 75006 Paris thierry.fournier@univ-paris5.fr
*Ou pachygirie. Disparition de l’aspect classique du cortex qui devient lisse.
(1)Cannon MJ (2009) J Clin Virol46, S6-10 (2)Sweeten TL et al.(2004) J Autism Dev Disord34, 583-6 (3)Fisher S et al.(2000) J Virol74, 6808-20 (4)Rauwel B et al.(2010) J Virol84, 2946-54 (5)Fournier T et al.(2011) J Reprod Immunol91, 41-9
Zoom Cytomégalovirus,
de la mère à l’enfant
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CAVA LLIN
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