HAL Id: hal-01632800
https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01632800
Submitted on 12 Nov 2019HAL is a multi-disciplinary open access
archive for the deposit and dissemination of sci-entific research documents, whether they are pub-lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.
L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.
Definition of a solvent system for spherical
crystallization of salbutamol sulfate by quasi-emulsion
solvent diffusion (QESD) method
M Nocent, L Bertocchi, Fabienne Espitalier, Michel Baron, G Couarraze
To cite this version:
M Nocent, L Bertocchi, Fabienne Espitalier, Michel Baron, G Couarraze. Definition of a solvent system for spherical crystallization of salbutamol sulfate by quasi-emulsion solvent diffusion (QESD) method. Journal of Pharmaceutical Sciences, Wiley, 2001, 90 (10), p.1620-1627. �10.1002/jps.1112�. �hal-01632800�
!"#$%&%'$ '( ) *'+,"$& *-.&"/ ('0 *12"0%3)+ 40-.&)++%5)&%'$ '(
*)+67&)/'+ *7+()&" 6- 87).%9:/7+.%'$ *'+,"$& !%((7.%'$
;8:*!< ="&2'>
=? @A4:@BCDE? F:GBA44HICDJ? :*KIBLEI:GCM=? FLGA@CMN? 4AOLGGLP:Q
!"#$%&'()*+,#)-. /$0&1$*&1).23 4+$1($5.6*)5$# 7.8.#&9(.-* 7.9$1*(.-*3 :&-. ;-<62*1).##. -!=3 => ?6. /$8&)2).13 =@AAA BC?BDE3 F1$-5.
=B5&#. <.2 G)-.2 <HI#0)JK$1($6%3 K.-*1. 4&6<1.2 .* 41&5.L<.L23 /$0&1$*&)1. <. ".L-). <.2 41&5.L<.L2 <.2 '&#)<.2 7)8)2.L23 DG? =>M= KN?'3 K$(962 O$1#$1<3 ?&6*. <. P.)##.*3 Q!A!> I/R; KP K.<.% AM3 F1$-5.
>/$0&1$*&)1. <. 4+S2)T6. 4+$1($5.6*)T6.3 D?I KN?' !=!Q3 F$56#*.L <. 4+$1($5). <. 4$1)2 '6<3 U 16. OR K#.(.-*3 M==MA KVIPBNIW GI/IR?W3 F1$-5.
LF*BGL4BR !" #$%& '(')* +) ,)&-*%.) $/+ #$) &'$)*%-(0 -*1&#(00%2(#%/" '*/-)&& .1 3456 7)#$/, -(" .) (''0%), #/ ( +(#)*8&/09.0) ,*9:; &(0.9#(7/0 &90<(#)= >$) #1') /< &/0?)"#; ("#%&/0?)"#; (", )790&%@)* (", #$) -/"-)"#*(#%/" /< )790&%@)* #/ .) 9&), </* #$) '*/,9-#%/" /< &'$)*%-(0 '(*#%-0)& +%#$ ( &%2) *(":) ABCDBB "7 (*) ,)#)*7%"),= E9*#$)*7/*); #$) &/0?)"#F("#%&/0?)"# *(#%/ (", #$) #)7')*(#9*) ,%<<)*)"-) .)#+))" #$)7 G#!H (*) 	,%), = !# +(& /.&)*?), #$(#; %" #$) -(&) /< &(0.9#(7/0 &90<(#); #$) #! ?(09) $(& "/ %"I9)"-) /" #$) </*7(#%/" /< &'$)*%-(0 '(*#%-0)&= J ?)*1 0(*:) 7)#(&#(.0) 2/") /< &(0.9#(7/0 &90<(#) %" +(#)* -/90, )K'0(%" #$%& '$)"/7)"/"= E%"(001; #$) %"I9)"-) /< )790&%@)* -/"-)"#*(#%/" (", /< 7(#9*(#%/" #%7) /" #$) &%2) /< &'$)*%-(0 '(*#%-0)& %& 	,%),= >$) *)&90#& &$/+ #$(# #$)&) #+/ '(*(7)#)*& 79&# .) @K), #/ -/"#*/0 #$) &%2) /< #$) *)-/?)*), '(*#%-0)&=
!"#$%&'() &'$)*%-(0 -*1&#(00%2(#%/"L 3456 7)#$/,L &'$)*%-(0 '(*#%-0)&L &(0.9#(7/0 &90<(#)L )790&%@)*
I@BGA!O4BIA@
>(M%": '$1&%-(0 '*/')*#%)& /< '/+,)*& %"#/ -/"8 &%,)*(#%/" <*/7 #$) &1"#$)&%& &#(:) -(" /'#%7%2) #$)7; <(-%0%#(#) </*790(#%/"; (", *),9-) -/&#& (", ,)0(1& %" #$) ,)?)0/'7)"# /< ( '$(*7(-)9#%-(0 '*/,9-#= !" #$%& -/"#)K#; #$) &'$)*%-(0 -*1&#(08 0%2(#%/" '*/-)&&; .1 +$%-$ &'$)*%-(0 '(*#%-0)& -("
.) '*/,9-),; 7(1 .) (##*(-#%?) (& .)-(9&) %# -(" 0)(, #/ &%:"%@-("# %7'*/?)7)"#& %" #$) '$1&%-(0 '*/')*#%)& /< 7(#)*%(0&= N*)?%/9& 	,%)& $(?) &$/+" %7'*/?)7)"#& %" #)*7& /< I/+(.%0%#1;O -/7'*)&&%.%0%#1; (", -/7'(-#%.%0%#1=P;Q E/*790(8 #%/" )K')*%7)"#& $(?) (0&/ .))" -(**%), /9# #/ %"-/*'/*(#) (,,%#%?)& ,9*%": #$) '*/-)&& #/ 7/,%<1 #$) ,%&&/09#%/" *(#) /< #$) ,*9: %" (R9)/9& &/09#%/"=S
>+/ &'$)*%-(0 -*1&#(00%2(#%/" #)-$"%R9)& $(?) .))" ,)@"), (", 	,%), %" #$) '(&#T #$) &'$)*%-(0 (::0/7)*(#%/" 7)#$/,D (", #$) R9(&%8)790&%/"
&/0?)"# ,%<<9&%/" 7)#$/, G3456H= !# %& #$) 0(##)* '*/-)&& +) 	,1 %" #$%& +/*M=
>$) 3456 7)#$/, +(& @*&# 7)"#%/"), %" OUAU;P(", %& %009&#*(#), %" E%:9*) O= >$) &/0?)"# V= W/-)"#X& '*)&)"# (,,*)&& %& Y(./*(#/%*)& Z0(K/57%#$8
M0%"); 6N4; [/") !",9&#*%)00) "!P; PQ \9) Y(?/%&%)*; P]BBB 4^\4_`; E*("-)=
"#$$%&'#()%(*% +#T V= W/-)"# G>)0)'$/")T BB GQQH P QP PQ DD BBL 487(%0T 7"aSBa]b:0(K/+)00-/7)=-/=9MH
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c/+)?)*; (" )790&%@)* ")),& #/ .) 9&),=a J& &//" (& #$) )790&%/" %& </*7),; #$) &/0?)"# (", ("#%&/0?)"# ,%<<9&) %" /''/&%#) ,%*)-#%/"&= >$) ("#%&/0?)"# ,%<<9&)& %"#/ #$) ,*/'0)#&; *),9-)& #$) &/09.%0%#1 /< #$) ,*9:; (", %",9-)& %#& -*1&#(00%2(#%/" %"&%,) #$) ,*/'0)#&=];A d*1&#(00%2(#%/" %& <*)8 R9)"#01 <(-%0%#(#), .1 7(%"#(%"%": ( #)7')*(#9*) ,%<<)*)"-) G!!H .)#+))" #$) &/0?)"# (", ("#%&/08 ?)"#= >$)"; &'$)*%-(0 (::0/7)*(#)& /< -*1&#(0& (*) </*7),; +$%-$ (*) #1'%-(001 -(00), &'$)*%-(0 '(*#%-0)&=
>$) (%7 /< #$) '*)&)"# 	,1 +(& #/ &)0)-# ( &/0?)"# &1&#)7 </* &(0.9#(7/0 &90<(#) </* +$%-$ #$)*) $(?) .))" "/ '*)?%/9& 	,%)&= >$9&; #$) @*&# /.e)-#%?) +(& #/ &)0)-# #$) *%:$# &/0?)"#; ("#%&/0?)"#; (",; %< ")-)&&(*1; )790&%@)* #/ /.#(%" &(0.9#(7/0 &90<(#) &'$)*%-(0 '(*#%-0)&= !" ( &)-/", &#)'; #$) &'$)*%-(0 -*1&#(00%2(#%/" '*/-)&& %#&)0< +(& 	,%), #/ ,)@") +$(# ?(*%(.0)& %"I9)"-) #$) </*7(#%/" /< &'$)*%-(0 '(*#%-0)&= E%"(001; #$) '*/-)&&%": ?(*%(.0)& %"I9)"-%": #$) '(*#%-0) &%2) ,%&#*%.9#%/" +)*) )K(7%"),= >$) #)",)"-%)& /.8 &)*?), %" #$%& 	,1 79&# &9.&)R9)"#01 .) -/"8 @*7), 9&%": '%0/# '0("# )R9%'7)"#; +$%-$ +%00 .) '(*# /< ("/#$)* +/*M=
!"#$%&"'( ")* !$#+,*(
!-./01-23
5(0.9#(7/0 &90<(#) GZ0(K/f)00-/7)H %& G"#H8O8 GS8$1,*/K18Q8$1,*/K17)#$10'$)"10H8P8G$%&$8.9#18 0(7%"/H)#$("/0 &90<(#)= >$) ''( /< %#& '$)"/0
:*/9' %& U=S (", #$) ''(/< %#& (7%") :*/9' %& OB=B=
4#$10 (-)#(#) GV)*-MH; )#$("/0 Gd(*0/ 4*.(H; (-)#/") GV)*-MH; J.%0 4VUB G'/01&%0/K(" '/018 (0M10 '/01)#$)* -/'/017)*; Z/0,&-$7%,# JZH; Y9#*/0 EOP] GN/0/K(7)* SB]; gJ5EH; ,%)#$("/0(8 7%") GgJ5EH; V/"#(") PB G&/*.%#(" 7/"/0(9*(#); 54NN!dH; (77/"%97 -$0/*%,) GV)*-MH; (77/8 "%97 (-)#(#) GN*/0(./H; (", (77/"%(- GN*/0(./H +)*) 9&),= J00 *)(:)"# R9(0%#%)& +)*) /< ("(01#%-(0 :*(,) GUU=Dh 7%"%797H= !/.4563 >/ /'#%7%2) #$) 1%)0, /< #$) '*/-)&&; #$) &)0)-#%/" -*%#)*%( /< #$) &/0?)"# +(& ( &/09.%0%#1 ?(09) /< &(0.9#(7/0 &90<(#) ! B=O :F:= 6%<<)*)"# &)0)-#%/" -*%#)*%( +)*) (''0%), </* #$) ("#%&/0?)"#= !# $(, #/ .) 7%&-%.0) /* '(*#%(001 7%&-%.0) +%#$ &/0?)"# %" #$) '*/'/*#%/"& 9&),= >$) &/09.%0%#1 /< &(0.9#(7/0 &90<(#) %" ("#%&/0?)"# &$/90, .) " OBB":F: (# 0/+ #)7')*(#9*)& G!D#dH #/ *),9-) 0/&&)& /< #$) ,*9: (# #$) )", /< #$) '*/-)&&= >$) 0(&# #+/ &)0)-#%/" -*%#)*%( -/"-)*" #$) </*7(#%/" /< (" )790&%/" +$)" #$) &(#9*(#), &/0?)"# %& '/9*), %"#/ #$) ("#%&/0?)"# (", #$) -*1&#(00%2(#%/" /< #$) ,*9: %"#/ #$) ,*/'0)#& /< #$) )790&%/"=
!"#$%&"'(# !%#)"&* !(#%$+#+&, !&%-+*.
>$) &/09.%0%#1 /< &(0.9#(7/0 &90<(#) +(& 	,%), %" #$*)) ("#%&/0?)"#& G)#$("/0; (-)#/"); (", )#$10
(-)#(#)H (# D#d= E/* +(#)* G&/0?)"#H; &/09.%0%#%)& +)*) 7)(&9*), (# &%K #)7')*(#9*) 0)?)0& *(":%": .)#+))" D (", aB#d= >$*)) )K')*%7)"#& +)*) -(**%), /9# (# )(-$ #)7')*(#9*)=
59&')"&%/"& -/"#(%"%": )K-)&& &(0.9#(7/0 &908 <(#) %" &/0?)"# /* ("#%&/0?)"# +)*) -/"#%"9/9&01 &#%**), </* SA $ (# @K), #)7')*(#9*)= >$) &9&')"&%/"& +)*) #$)" @0#)*), /" J-*/,%&-B=SD"7 @0#)*&= !" #$) -(&) /< +(#)* (", )#$("/0; #$) 7(&& /< &(0.9#(7/0 &90<(#) '*)&)"# %" ( M"/+" 7(&& /< @0#*(#) +(& #$)" ,)#)*7%"), .1 ,*1%": %" (" (%* /?)"; (# !SB#d; #/ ( -/"&#("# +)%:$#= >$%& #)7')*(#9*) +(& 9&), #/ (?/%, ,*9: ,):*(,(#%/" ,9*%": ,*1%":= !# +(& /.&)*?), #$(# $)(#%": #$) ,*9: (# DB#d %" (" /?)" </* 7/*) #$(" /") ,(1 -(9&), #$) '/+,)* #/ .)-/7) 1)00/+ -/0/*),= !" #$) -(&) /< (-)#/") (", )#$10 (-)#(#); #$) &(0.9#(7/0 &90<(#) *)-/?)*), +(& ,%&&/0?), %" ( M"/+" ?/097) /< +(#)*; (", #$) -/"-)"#*(#%/" +(& 7)(&9*), .1 90#*(?%/0)# G_^H &')-#*/7)#*1 (# P]a"7= >$) 7)#$/,/0/:1 $)*) ,%<<)*& .)-(9&) /< 0/+ -/"-)"#*(#%/" ?(09)& %" (-)#/") (", )#$10 (-)#(#)=
/*&*0'+1+12 &3* 4+-&3 () &3* 5*&".&"$#* 6(1* 5(0.9#(7/0 &90<(#) GSa=D :H (", +(#)* GODB :H +)*) %"#*/,9-), %" ( ,/9.0)8e(-M)# *)(-#/*= >$) &/098 #%/" +(& M)'# 9",)* 7(:")#%- &#%**%": (", $)(#), (# aB#d 9"#%0 ,%&&/09#%/"= >$) &/09#%/" +(& #$)" :*(,9(001 -//0), #/ D#d= !" '(*(00)0; -/",9-#%?%#1 +(& *):90(*01 *)-/*,),= >+/ )K')*%7)"#& +%#$ ,%<<)*)"# -//0%": *(#)& GOB (", PB#dF$H +)*) -(**%), /9#=
!73*0+8"# 90,.&"##+:"&+(1 ;0+"#.
5(0.9#(7/0 &90<(#) +(& ,%&&/0?), %" +(#)* (# #$) ,)&%*), #)7')*(#9*) #/ </*7 ( &(#9*(#), (R9)/9& &/09#%/"= J# #$) &(7) #%7); #$) )790&%@)* GR9("8 #%#1 ,)')",)"# /" #$) #1') /< )790&%@)* 9&),H +(& (,,), #/ #$) ("#%&/0?)"#= >$) ("#%&/0?)"# &/09#%/" +(& 7(%"#(%"), (# D#d= f$)" #+/ )790&%@)*& +)*) 9&),; /") +(& (,,), #/ #$) &/0?)"# &/09#%/" (", #$) /#$)* #/ #$) ("#%&/0?)"# &/09#%/"= >$) (R9)/9& &/09#%/"; +$%0) &#%00 .)%": &#%**),; +(& #$)" '/9*), +%#$ ( &1*%":) %"#/ #$) ("#%&/0?)"# &/09#%/" GE%:9*) PH= >$) ,%&')*&%/" +(& M)'# (:%#(#), </* QB 7%"; (", #$) &/0%, '(*#%-0)& G+$)" </*7),H +)*) *)-/?)*), .1 @0#*(#%/"; +(&$), +%#$ '9*) )#$10 (-)#(#); (", #$)" ,*%), %" (" /?)" (# QB#d= >$) +(#)* #)7')*(#9*) *(":), .)#+))" PD (", SD#d ,)')",%": /" #$) #)7')*(#9*) ,%<<)*8 )"-) 	,%), G!! .)#+))" PB (", SB#dH= >$) -/"-)"#*(#%/" /< #$) &(0.9#(7/0 &90<(#) %" (R98 )/9& &/09#%/" +(& #$)*)</*) ,)')",)"# /" #$) +(#)* #)7')*(#9*) (", ?(*%), .)#+))" B=PQ (", B=PAF:= f$)" #$) %"I9)"-) /< #$) &/0?)"#F("#%8 &/0?)"# *(#%/ %& 	,%),; #$) +(#)* (", ("#%&/0?)"# +)%:$#& (*) -$(":), #/ M))' #$) #/#(0 +)%:$# -/"&#("# GOBB :H=
>$) (:%#(#/* #1') +(& ( 7(*%") '*/')00)* Gi("M) (", j9"M)0 \fOB\H= >$) (:%#(#%/" &')), +(& DOB *'7=
>$) %"I9)"-) /< )790&%@)* -/"-)"#*(#%/" (", /< 7(#9*(#%/" #%7) /" #$) &'$)*%-(0 '(*#%-0) &%2) ,%&#*%.9#%/" +(& 	,%),= >$) 7(#9*(#%/" #%7) %& ,)@"), (& #$) #%7) #$(# #$) &'$)*%-(0 '(*#%-0)& +)*) M)'# 9",)* &#%**%": (<#)* #$)%* </*7(#%/"= >+/ 7(#9*(#%/" #%7)& +)*) #)&#),T OQD (", QB 7%"= >+/ )790&%@)* -/"-)"#*(#%/"& +)*) -/78 '(*),T B=P (", O=Bh=
V),%(" '(*#%-0) ,%(7)#)* (", &'(" ?(09)& +)*) ,)#)*7%"), .1 0(&)* ,%<<*(-#%/" GV(0?)*" V90#%8 &%2)* #1') 5 QBB \EL &%2) *(":); B=BDCUBB "7H= >$) ,%&')*&%": &/0?)"# +(& %&//-#(")=
>$) &$(') (", #)K#9*) /< #$) '(*#%-0)& +)*) /.&)*?), .1 &-(""%": )0)-#*/" 7%-*/&-/'1 G54VH 9",)* ?(-997 Gc%#(-$% 5QPBBWH=
%$(7'#( ")* *&(87((&,)
*/9:1.15: 5; .4/ (52</:. (=3./> ;50 ?$(* !/.456
!(#%$+#+&, !&%-+*.
5#(.%0%#1 	,%)& /< &(0.9#(7/0 &90<(#) %" +(#)* &$/+), #$(# "/ -$)7%-(0 ,):*(,(#%/" /< &(0.9#(8 7/0 &90<(#) /--9**), %" (R9)/9& &/09#%/" </* Oa $ (# #)7')*(#9*)& " aB#d= J--/*,%":01; #$) &/0?)"#
!"#$%& )( V(#)*%(0 9&), </* &'$)*%-(0 -*1&#(00%2(#%/" #*%(0&=
&/09#%/" -(" .) $)(#), (# #$)&) #)7')*(#9*)& ,9*%": &/09.%0%#1 	,%)& (", &'$)*%-(0 -*1&#(08 0%2(#%/" )K')*%7)"#&=
>$) *)&90#& /< &/09.%0%#1 ,)#)*7%"(#%/" %" +(#)* (*) %009&#*(#), %" E%:9*) Q= >$) &/09.%0%#1 ?(09)& &$/+), *)'*/,9-%.%0%#1 <*/7 !O #/ Uh (*/9", #$) 7)(" ?(09)= >$) Uh ?(09) +(& /.#(%"), </* #$) D#d #*%(0= >$) <(-# #$(# @0#*(#%/" +(& -(**%), /9# (# (7.%)"# #)7')*(#9*) -/90, )K'0(%" #$%& $%:$ ?(09)= >$) &/09.%0%#1 G#; :F:H %"-*)(&), 0%")(*01 +%#$ #$) #)7')*(#9*) G!; #dH (--/*,%": #/ #$) </00/+%": )R9(#%/"T #" B#BBPP! # B#OAPA $O% >*%(0& #/ %"-*)(&) &(0.9#(7/0 &90<(#) &/09.%0%#1 .1 9&%": &/0?)"#& ,%<<)*)"# <*/7 +(#)* G)=:=; ( .9<<)* &/09#%/" +%#$ ( 'c ?(09) #$(# %"-*)(&)& #$) %/"%2(#%/" 0)?)0 /< #$) 7/0)-90)H +)*) 9"<*9%#<90= f(#)* +(& #$)*)</*) @"(001 -$/&)" (& #$) (''*/8 '*%(#) ,*9: &/0?)"# </* /9* 	,1= >$) *)&90#& /< &/09.%0%#1 ,)#)*7%"(#%/" %" #$) #$*)) '/#)"#%(0 ("#%&/0?)"#& (*) :%?)" %" >(.0) O= >$) $%:$ -/)<@-%)"#& /< ?(*%(#%/" -(" .) )K'0(%"), .1 #$) ?)*1 0/+ &/09.%0%#1 ?(09)& /.#(%"),; "/#(.01 %" (-)#/") (", )#$10 (-)#(#)= !# ('')(*& #$(#
&(0.9#(7/0 &90<(#) %& 7/*) &/09.0) #$(" )K')-#), %" )#$("/0; +$)*)(& &/09.%0%#1 ?(09)& %" (-)#/") (", )#$10 (-)#(#) (*) 0/+)* #$(" #$) &')-%@), &)0)-#%/" -*%#)*%( GOBB ":F:H= J-)#/") (", )#$10 (-)#(#) +)*) #$9& *)#(%"), </* <9*#$)* &'$)*%-(0 -*1&#(00%2(#%/" #*%(0&= 93(+8* () <1&+.(#=*1& $, !73*0+8"# 90,.&"##+:"&+(1 ;0+"#.
!" '*)0%7%"(*1 	,%)&; #+/ ?(*%(.0)& +)*) -$/&)" (& &'$)*%-(0 -*1&#(00%2(#%/" '(*(7)#)*&T #$) &/08 ?)"#F("#%&/0?)"# *(#%/ G\( " B=BOH (", #$) #)78 ')*(#9*) ,%<<)*)"-) .)#+))" &/0?)"# (", ("#%&/0?)"# G!! " QB#dH=
>$) 9&) /< (-)#/") /* )#$10 (-)#(#) (& (" ("#%&/0?)"# .*/9:$# (./9# #$) -*1&#(00%2(#%/" /< &(0.9#(7/0 &90<(#) ,9*%": #$) '*/-)&&= E/* ./#$; (" )790&%@)* +(& *)R9%*), #/ </*7 (" )790&%/" G&)) >(.0) PH= E%"(001; 9&%": V/"#(") PB (& (" )790&%@)*; /"01 )#$10 (-)#(#) :(?) ?%&9(0 )?%,)"-) /< ./#$ )790&%@-(#%/" (", -*1&#(00%2(#%/" %"&%,) ,*/'0)#&= J-)#/") +(& #$)*)</*) "/# &)0)-#), (& (" ("#%&/0?)"#=
_&%": )#$10 (-)#(#) (& (" ("#%&/0?)"#; )790&%8 @-(#%/" +(& "/#), (& &//" (& #$) (R9)/9& &/09#%/" /< &(0.9#(7/0 &90<(#) +(& %"#*/,9-), %" #$) )#$10 (-)#(#)= J -*1&#(00%2(#%/" '$(&) %"&%,) ,*/'0)#& .):(" ( <)+ &)-/",& (<#)* #$) )790&%@-(#%/" '$(&)= W)?)*#$)0)&&; #$) ,*/'0)#& *('%,01 -/(8 0)&-),; (", &#%-M1 (::0/7)*(#)& +%#$ ( :)080%M) &#*9-#9*) +)*) </*7),= j(+(&$%7( )# (0= /.8 #(%"), &9-$ ( &#*9-#9*) %" /") /< #$)%* 	,%)&=P >$%& '$)"/7)"/" -/90, .) )K'0(%"), .1 ( ,)&/8 *'#%/" /< &9*<(-#("# 7/0)-90)& <*/7 #$) ,*/'0)# %"#)*<(-); ( *9'#9*%": /< ,*/'0)#&; (", ( '*)-%'%#(8 #%/" /< &9*<(-#("# <*/7 #$) ")+01 </*7), +(#)*F )#$10 (-)#(#) &/0?)"# 7%K= J -/7'(*%&/" /< #$) &/09.%0%#1 '(*(7)#)*& k$; G-(0F-7QHlm /< &/*.%#("
7/"/0(9*(#) G$ " A=SH; )#$10 (-)#(#) G$ " U=OH; (", +(#)* G$ " PQ=SH &$/+), #$(# &/*.%#(" 7/"/0(98 *(#) %& 79-$ 0)&& &/09.0) %" ( +(#)*F)#$10 (-)#(#) 7%K #$(" %" )#$10 (-)#(#)=U;OB
4#$10 (-)#(#) %& #$9& -/"&%,)*), (& (" (''*/8 '*%(#) ("#%&/0?)"#; +$)*)(& /#$)* #*%(0& (*) ")-)&8 &(*1 #/ @K #$) #1') (", ')*-)"#(:) /< )790&%@)* #/ 9&)=
93(+8* () >'%#.+?*0 ;,7* "1- 9(18*1&0"&+(1 5'$)*%-(0 -*1&#(00%2(#%/" )K')*%7)"#& +)*) -(*8 *%), /9# +%#$ ,%<<)*)"# #1')& (", ,%<<)*)"# -/"8 -)"#*(#%/"& /< )790&%@)*&; 9&%": ( *(":) /< cYg G$1,*/'$%0%-F0%'/'$%0%- .(0("-)H ?(09)& .)#+))" D (", P]= >+/ %",)')",)"# ?(*%(.0)& +)*) @K), </* *+,-& '( 5/09.%0%#1 /< 5(0.9#(7/0 590<(#) %" N/#)"#%(0 J"#%&/0?)"#& (# D#d N(*(7)#)* 4#$("/0 J-)#/") 4#$10 (-)#(#) 5/09.%0%#1 (# D#d G":F:H ]DS=P Q]=Q D=U d/)<@-%)"# /< ?(*%(#%/" GhH
]=A OO=U PB=O !"#$%& .( 5/09.%0%#1 /< &(0.9#(7/0 &90<(#) %" +(#)* ?)*&9& #)7')*(#9*)=
)(-$ )K')*%7)"#T \( " B=BO (", !! " QB#d= J00 #*%(0& (", *)&90#& (*) ,)#(%0), %" >(.0) Q=
f$)" ( $1,*/'$%0%- )790&%@)* +(& 9&), GY9#*/0 EOP]; cYg " P]H; (" )790&%@-(#%/" '$(&) +(& /.&)*?), .9# "/ -*1&#(00%2(#%/" /--9**),= !"#*/,98 -%": ( $1,*/'$%0%- &9*<(-#("# %" #$) 0)&& '/0(* '$(&) /< (" )790&%/" -/90, *)&90# %" ( '$(&) %"?)*&%/" /< #$) )790&%/"; (& *)'/*#), .1 Y%" )# (0=OO >$) )790&%/" ?%&9(001 /.&)*?), %" #$%& -(&) -/90, #$)*)</*) .) (" )#$10 (-)#(#)8%"8+(#)* )790&%/" %" +$%-$ &(0.9#(7/0 &90<(#); &#(1%": %" #$) -/"#%"9/9& G(R9)/9&H '$(&); -/90, "/# -*1&#(00%2)=
_&%": ,%<<)*)"# #1')&; -/"-)"#*(#%/"&; (", cYg ?(09)& /< $1,*/'$/.%- &9*<(-#("#& (0&/ :(?) &/7) "):(#%?) *)&90#&= >$)&) *)&90#& +)*) /.#(%"), .)-(9&) /< $%:$ %"&#(.%0%#1 %" #$) '*%7(*%01 </*7), )790&%/"= >$) </*7(#%/" /< :)080%M) &#*9-#9*)& -/90, $(?) #$) &(7) /*%:%" (& #$(# (0*)(,1 )K'0(%"),=
5'$)*%-(0 '(*#%-0)& +)*) /.#(%"), 9&%": J.%0 4VUB GcYg " DH (# B=Ph GP 7:F:H= >$) &#(.%0%2%": '*/')*#%)& /< #$%& )790&%@)* -(" .) )K'0(%"), (& </00/+&T '/01&%0/K(") -$(%"& (*) '0(-), (# #$) &/0?)"#C("#%&/0?)"# %"#)*<(-); '/01)#$)* -$(%"&
(*) ,%&&/0?), %" +(#)*; (", '/01(0M10 -$(%"& (*) ,%&&/0?), %" )#$10 (-)#(#)=
5-(""%": )0)-#*/" 7%-*/:*('$& /< #$) &'$)*%-(0 '(*#%-0)& (*) &$/+" %" E%:9*) S= >$) 7%-*/:*('$& &$/+ $/00/+ &'$)*%-(0 '(*#%-0)& +%#$ &7//#$ &9*<(-)&= >$) 7),%(" &'$)*%-(0 '(*#%-0) &%2) k(G);B=DHm (", ( &'$)*) &%2) ,%&#*%.9#%/" '(*(8 7)#)* G5'(" " k(G);B=UH & (G);B=OHmF(G);B=DHH (*) &$/+" %" >(.0) S G&(7'0) JH=
c(?%": &$/+" #$) <)(&%.%0%#1 /< #$) '*/-)&& /" &(0.9#(7/0 &90<(#); +) +)"# /" #/ 	,1 #$) %"I9)"-) /< *)0)?("# '(*(7)#)*& /" #$) </*7(#%/" /< &'$)*%-(0 '(*#%-0)&= 5)-/",01; #$) %"I9)"-) /< '*/-)&&%": ?(*%(.0)& /" #$) '(*#%-0) &%2) (", #$) &%2) ,%&#*%.9#%/" +(& )09-%,(#),=
&:@A/:B/ 5; C05B/331:D E-01-F2/3 5: .4/ G50>-.15: 5; (H4/01B-2 C-0.1B2/3
!" '*)?%/9& 	,%)&; &)?)*(0 (9#$/*& $(?) &$/+" #$) %7'/*#("-) /< \( (", !! /" #$) '*/-)&&=P;OP
!" <(-#; #$) -*1&#(00%2(#%/" /< #$) ,*9: %"&%,) #$) ,*/'0)#& %& /"01 '/&&%.0) .)-(9&) /< #$) 7(&& #*("&<)* G,%<<9&%/" /< &/0?)"# (", ("#%&/0?)"# %" /''/&%#) ,%*)-#%/"&H (", #$) $)(# #*("&<)*
*+,-& )( 5'$)*%-(0 d*1&#(00%2(#%/" >*%(0& </* J"#%&/0?)"# d$/%-) 4790&%@-(#%/"F
d*1&#(00%2(#%/" J-)#/") 4#$10 J-)#(#) V%&-%.%0%#1 +%#$ +(#)* n V%&-%.0) V%&-%.0) </* *(#%/
" S : /< +(#)* </* OBB : /< &/09#%/" 5'$)*%-(0 -*1&#(00%2(#%/"
+%#$/9# )790&%@)*
4790&%@-(#%/" & & d*1&#(00%2(#%/" # # 5'$)*%-(0 -*1&#(00%2(#%/"
+%#$ V/"#(") PB 4790&%@-(#%/" & # GDh 7F7H d*1&#(00%2(#%/" # #
*+,-& .( 5'$)*%-(0 d*1&#(00%2(#%/" >*%(0& </* 4790&%@)* d$/%-) 4790&%@)* G!" 4#$10 J-)#(#)F %" f(#)*H N)*-)"#(:) G+F+H cYg 5'$)*%-(0 N(*#%-0)& o.&)*?(#%/"& Y9#*/0 EOP]F6%)#$("/0(7%") B=BSDFO P] & 4790&%@-(#%/"F
-*1&#(00%2(#%/" V/"#(") PB O A=a & Z)080%M) &#*9-#9*)
Q A=a & Z)080%M) &#*9-#9*) D A=a & Z)080%M) &#*9-#9*) J.%0 4VUBFY9#*/0 EOP] O=BFB=BD a=B & Z)080%M) &#*9-#9*) O=DFB=BD D=] & Z)080%M) &#*9-#9*) P=DFB=BD D=S & Z)080%M) &#*9-#9*)
J.%0 4VUB B=P D=B # n
G,%<<)*)"-) /< #)7')*(#9*) .)#+))" &/0?)"# (", ("#%&/0?)"#H= J" \(F!! ,%(:*(7 $(& #$)*)</*) .))" '0/##),; (", #$) ,%<<)*)"# #1')& /< '(*#%-0)& /.#(%"), .1 ?(*1%": #$)&) #+/ '(*(7)#)*& (*) %009&#*(#), .1 E%:9*) D= >$*)) *):%/"& +)*) </9",= 5'$)*%-(0 '(*#%-0)& G*):%/" !H +)*) </*7), </* 0/+ *(#%/ ?(09)& G\( ' B=BOH (", ( #)7')*(#9*) ,%<<)*)"-) ! PD#d= 5#%-M1 (::0/7)*(#)& +%#$ :)080%M) &#*9-#9*) G*):%/" !!H +)*) /.#(%"), </* \( " B=BO (", !! " PD#d= _&%": $%:$ *(#%/ ?(09)& G\( ! B=BOH; "/ &/0%, '(*#%-0)& +)*) *)-/?)*), G*):%/" !!!H= W/ )790&%@-(#%/" '$(&) +(& /.&)*?), ?%&9(001= J# #$)&) *(#%/&; &9*<(-#("# 7/0)-90)& '*/.(.01 </*7 (::*):(#) &#*9-#9*)& 0%M) 7%-)00)& %" #$) &/0?)"# 7%K= J -/00/%,(0 ,%&')*&%/" +/90, #$9& .) /.#(%"),=
!" 7/&# -(&)& &%7%0(* *)&90#& +)*) /.#(%"), </* ,%<<)*)"# ?(09)& /< !!= >$9&; #$)*) &))7), #/ .) "/ %"I9)"-) /< $)(# #*("&<)*; +$%-$ -/90, .) ,9) #/ #$) &')-%@- -*1&#(00%2(#%/" '*/')*#%)& /< &(0.98 #(7/0 &90<(#) %" +(#)*= J--/*,%":01; #$) 7)#(8 &#(.0) 2/") +(& ,)#)*7%"), 9&%": #+/ ,%<<)*)"# -//0%": *(#)&= W/ (''(*%#%/" /< -*1&#(0& %" &/09#%/"
(00 (0/": #$) -//0%": '*/-)&&; +$(#)?)* +(& #$) -//0%": *(#) (''0%),; +(& /.&)*?), ?%&9(001= V/*)8 /?)*; #$) -/",9-#%?%#1 ?(09)& *)7(%"), &#(.0)= >$) 7)#(&#(.0) 2/") %& #$)*)</*) ! DB#d= !# +(& "/#), #$(# #$) -//0%": *(#)& (''0%), ,9*%": #$)&) )K')*%7)"#& +)*) 79-$ 0/+)* #$(" #$/&) )<<)-8 #%?)01 /--9**%": ,9*%": &'$)*%-(0 -*1&#(00%2(#%/" #*%(0&= c/+)?)*; '*)?%/9& *)&90#& &$/+), #$(# +%,)* 7)#(&#(.0) 2/")& (*) /.#(%"), .1 %"-*)(&8 %": -//0%": *(#)&=OQ!# 7(1 #$9& .) #(M)" #$(# #$) #)7')*(#9*) ,%<<)*)"-) .)#+))" &/0?)"# (", ("#%8 &/0?)"# -(""/# -(9&) -*1&#(00%2(#%/" /< &(0.9#(7/0 &90<(#)= !# 7(1 #$)*)</*) .) &9''/&), #$(#; </* #$%& ,*9:; #$) -*1&#(00%2(#%/" %& 7(%"01 #$) -/"&)8 R9)"-) /< #$) &/0?)"# ,%<<9&%/" %"&%,) (", /9#&%,) #$) ,*/'0)#&=
&:@A/:B/ 5; C05B/331:D E-01-F2/3 5: .4/ (1I/ 5; C-0.1B2/ (H4/0/3
>$) '(*#%-0) &%2) ,%&#*%.9#%/" /< #$) '/+,)* /.#(%"), .1 9&%": (" )790&%/" -/"-)"#*(#%/" /< O=Bh +(& ,)#)*7%"), (", -/7'(*), +%#$ #$(# /.#(%"), +%#$ ( -/"-)"#*(#%/" /< B=Ph= >$) *)&90#&
!"#$%& /( 5-(""%": )0)-#*/" 7%-*/:*('$& /< &'$)*%-(0 '(*#%-0)& /.#(%"), .1 #$) R9(&%8 )790&%/" '*/-)&&T G(H &'$)*%-(0 '(*#%-0)L G.H $/00/+ &'$)*)=
*+,-& /( V)(" 5%2) (", 5%2) 6%&#*%.9#%/" /< 5'$)*%-(0 N(*#%-0)& 51"#$)&%2), f%#$ 6%<<)*)"# N(*(7)#)*&
N(*(7)#)* 5(7'0) J 5(7'0) g 5(7'0) d 4790&%@)* -/"-)"#*(#%/" B=Ph O=Bh B=Ph V(#9*(#%/" #%7) QB 7%" QB 7%" OQD 7%" >1') /< ,%&#*%.9#%/" V/"/7/,(0 V/"/7/,(0 V/"/7/,(0 (G);B=DH OA]"7 OaA"7 PA]"7
(*) %009&#*(#), %" >(.0) S G5(7'0)& J (", gH= _&%": ( O=Bh ?(09) *(#$)* #$(" B=Ph 0)(,& #/ ( &0%:$#01 0/+)* 7),%(" '(*#%-0) &%2)= o" #$) /#$)* $(",; #$) &%2) ,%&#*%.9#%/" %& +%,)* G5'(" " O=A]AH 9&%": ( O=Bh ?(09)= >$) )790&%@)* -/"-)"#*(#%/" +/90, '*/.(.01 %"I9)"-) #$) @"(0 '(*#%-0) &%2) %" 7/,%<1%": #$) %"%#%(0 ,*/'0)# 7)(" &%2) (", &%2) ,%&#*%.9#%/"=
>$) &%2) ,%&#*%.9#%/" /< #$) '/+,)* 7(,) 9&%": ( 7(#9*(#%/" #%7) /< OQD 7%" +(& ,)#)*7%"), (", -/7'(*), +%#$ #$(# /.#(%"), +%#$ ( 7(#9*(#%/" #%7) /< QB 7%"= >$) *)&90#& (*) %009&#*(#), %" >(.0) S G5(7'0)& J (", dH= !# %& &))" #$(# #$) 7),%(" ,%(7)#)* %"-*)(&)& +%#$ (" %"-*)(&) %" #$) 7(#9*(#%/" #%7)= >$%& *)&90# -/90, .) )K8 '0(%"), .1 (" (::0/7)*(#%/" /< '(*#%-0)& /?)* #%7)= c9"#)* *)'/*#), ( 7)-$("%&7 /< I/--90(8 #%/" /< ( ,%&')*&%/" -(9&), .1 '/017)* 7/0)-90)& ,%&&/0?%": %" #$) -/"#%"9/9& 7),%97=OS5/8-(00), pp.*%,:%": I/--90(#%/"XX +(& /.&)*?), (# 0/+ '/018 7)* -/"-)"#*(#%/"& (", %& -/"&%,)*), #/ .) ( -/"8 &)R9)"-) /< #$) (,&/*'#%/" /< #$) &):7)"#& /< '/017)*& /"#/ #$) &9*<(-) /< 7/*) #$(" /") '(*#%-0)=
8,)8'7(&,)
4K')*%7)"#& ')*</*7), #/ &)0)-# ( R9(&%8)7908 &%/" -*1&#(00%2(#%/" &1&#)7 </* '*/,9-%": &'$)*%8 -(0 '(*#%-0)& /< &(0.9#(7/0 &90<(#) :(?) #$) </00/+%": -/7.%"(#%/"T +(#)* G&/0?)"#HF)#$10 (-)#8 (#) G("#%&/0?)"#HFJ.%0 4VUB G)790&%@)*H= !# +(& &$/+" #$(# #$) \( '(*(7)#)* $(& (" %"I9)"-) /" #$) </*7(#%/" /< &'$)*%-(0 '(*#%-0)&= o" #$) /#$)* $(",; &%7%0(* *)&90#& (*) /.#(%"), %" 7/&# -(&)& ,)&'%#) ?(*1%": #$)!! ?(09)&= >$) <(-# #$(# ( ?)*1 0(*:) 7)#(&#(.0) 2/") +(& </9", </*
&(0.9#(7/0 &90<(#) %" +(#)* -/90, )K'0(%" #$%& '$)"/7)"/"= >$) )790&%@)* -/"-)"#*(#%/" (", 7(#9*(#%/" #%7) +)*) &$/+" #/ $(?) (" %"I9)"-) /" #$) &%2) /< &'$)*%-(0 '(*#%-0)& /.#(%"),= >$)&) #)",)"-%)& +%00 "/+ ")), #/ .) -/"@*7), (# ( $%:$)* &-(0) (", /'#%7%2(#%/" +%00 .) (''0%),= J##)"#%/" +%00 #$)" .) </-9&), /" #$) '$1&%-/8 -$)7%-(0 (", 7)-$("%-(0 '*/')*#%)& /< #$) &'$)8 *%-(0 -*1&#(0&= %$G$%$)8$( O= j(+(&$%7( q; d9% E; >(M)9-$% c; W%+( >; c%"/ >; j%9-$% j= OUUS= !7'*/?)7)"#& %" I/+(.%0%#1 (", -/7'*)&&%.%0%#1 /< '$(*7(-)9#%-(0 -*1&#(0& </* ,%*)-# #(.0)##%": .1 &'$)*%-(0 -*1&#(00%2(#%/" +%#$ ( #+/8&/0?)"# &1&#)7= N/+,)* >)-$"/0 ]AT ODOCOD]= P= j(+(&$%7( q; >(M)9-$% c; W%+( >; c%"/ >; q(7(M/&$% V; j%$(*( j= OUAUG-H= N*)'(*(#%/" /< &'$)*%-(001 (::0/7)*(#), -*1&#(0& /< (" ("#%.(-#)*8 %(0 ,*9: </* ,%*)-# #(.0)##%": .1 ( "/?)0 &'$)*%-(0 -*1&#(00%2(#%/" #)-$"%R9)= d/":* !"# >)-$"/0 N$(*7 D#$GQHTPPACPQS= Q= j(+(&$%7( q; W%+( >; >(M)9-$% c; c%"/ >; !#/$ q= OUUPG(H= c/00/+ 7%-*/&'$)*)& </* ( 9&) (& ( I/(#%": -/"#*/00), ,*9: ,)0%?)*1 &1&#)7 %" #$) &#/7(-$= i N$(*7 5-% AOGPHTOQDCOSB=
S= \%.(*,%)*) J; >-$/*)0/<< N; d/9(**(2) Z; N9%&%)9K E= OUUa= V/,%@-(#%/" /< M)#/'*/<)" .)(, &#*9-#9*) '*/,9-), .1 #$) &'$)*%-(0 -*1&#(00%2(#%/" #)-$"%R9) +%#$ ( #+/8&/0?)"# &1&#)7= !"# i N$(*7 OSSTOUDC PB]=
D= j(+(&$%7( q= OUAS= 6)?)0/'7)"# /< &'$)*%-(0 -*1&#(00%2(#%/" #)-$"%R9) (", %#& (''0%-(#%/" #/ '$(*7(-)9#%-(0 &1&#)7&= J*-$ N$(*7 \)& ]GPHT OSDCODO=
a= j(+(&$%7( q= OUUS= W)+ '*/-)&&T J''0%-(#%/" /< &'$)*%-(0 -*1&#(00%2(#%/" #/ '(*#%-90(#) ,)&%:" /< '$(*7(-)9#%-(0& </* ,%*)-# #(.0)##%": (", -/(#%": (", ")+ ,*9: ,)0%?)*1 &1&#)7&= !"T d$90%( 6; 6)0)9%0 V; N/9*-)0/# q; ),%#/*&= c(",.//M /< '/+,)* #)-$"/0/:1; N/+,)* #)-$"/0/:1 (", '$(*8 7(-)9#%-(0 '*/-)&&; ?/097) U= d$('#)* OS= J7&#)*8 ,(7T 40&)?%)*; ''= SUQCDOP=
]= V/*%&$%7( j; j(+(&$%7( q; j(+(&$%7( q; >(M)9-$% c; W%+( >; c%"/ >= OUUQ= V%-*/7)*%#%--$(*(-#)*%&#%-& (", (::0/7)*(#%/" 7)-$("%&7& %" &'$)*%-(0 -*1&#(00%2(#%/" /< .9-%00(7%") .1 #$) &'$)*%-(0 (::0/7)*(#%/" (", #$) )790&%/" &/0?)"# ,%<<9&%/" 7)#$/,&= N/+,)* >)-$"/0 ]aTD]CaS= A= 4&'%#(0%)* E; g%&-("& g; J9#$)0%" i8\; Y(:9)*%) d=
OUU]= V/,)0%": /< #$) 7)-$("%&7 /< </*7(#%/" /< &'$)*%-(0 :*(%"& /.#(%"), .1 #$) R9(&%8)790&%/" -*18 &#(00%2(#%/" '*/-)&&= !"&# d$)7 4": ]DG(HTPD]CPa]= U= j/"8"/ j; j%#($(*( J; 40 5)/9, oJ= OUA]= V%-)00) </*7(#%/" (", -(#(01&%& %" W/"(R9)/9& 7),%(= !"T !"#$%& 0( \(F!! ,%(:*(7 /< #$) +(#)*F&(0.9#(7/0
W/"%/"%- &9*<(-#("#&T N$1&%-(0 -$)7%&#*1L 59*<(-8 #("# &-%)"-)& &)*%)&; ^/0 PQ= W)+ q/*MT V(*-)0 6)MM)*; d$('#)* S; ''=OADCPQO=
OB= Z*90M) 4J= OU]a= 5/09.%0%#1 '(*(7)#)*& ?(09)&= !"T N/017)* $(",.//M; >$%*, ),%#%/"= W)+ q/*MT i/$" f%0)1 r 5/"&; !"-=; ''= DOUCDDU=
OO= Y%" >i; j9*%$(*( c; o$#( c= OU]D= 4<<)-#& /< '$(&) %"?)*&%/" (", &9*<(-#("# 0/-(#%/" /" #$) </*7(#%/" /< oFf )790&%/"&= i 5/- d/&7)# d$)7 PaTOPOCOQU=
OP= 4&'%#(0%)* E; g%&-("& g; Y(:9)*%) d= OUU]= N(*#%-0) ,)&%:"= N(*# gT g(#-$ R9(&%8)790&%/" '*/-)&& (", 7)-$("%&7 /< :*(%" </*7(#%/" /< M)#/'*/<)"= d$)7 4": i aATOBQCOOS=
OQ= V900%" if= OUUQ= V)#(&#(.0) 2/") +%,#$&= !"T d*1&#(00%2(#%/"; #$%*, ),%#%/"= oK</*,; _jT g9##)*8 +/*#$8c)%")7(""= ''= OAUCOUQ=
OS= c9"#)* \i= OUA]= N/017)*%- &#(.%0%2(#%/" (", I/-8 -90(#%/"= !"T E/9",(#%/"& /< -/00/%, &-%)"-); ^/097) O= oK</*,T d0(*)",/"; d$('#)* A; ''= SDBCSUQ=