Place de l'AMP-activated protein kinase dans le preconditionnement ischemique renal.

Revue

ge´ne´rale

Place

de

l’AMP-activated

protein

kinase

dans

le

pre´conditionnement

ische´mique

re´nal

Role

of

AMP-activated

protein

kinase

in

renal

ischemic

preconditioning

Pauline

Erpicum

a

,

Jean-Marie

Krzesinski

a,b

,

Franc¸ois

Jouret

a,

*

,b

a

Servicedene´phrologie,universite´ deLie`geCHU(ULgCHU),CHUdeLie`ge,tour1,6e

e´tage,avenuedel’Hoˆpital,1B-4000Lie`ge,Belgique

b

GIGACardiovascularSciences,universite´ deLie`ge,tour3,5e

e´tage,avenuedel’Hoˆpital,1B-4000Lie`ge,Belgique

1. Introduction

Latransplantationre´nalerepre´senteaujourd’huiletraitement dechoixdel’insuffisancere´naleterminale(IRT).Cettetechnique

INFO ARTICLE Historiquedel’article: Rec¸ule11janvier2013 Accepte´ le15octobre2013 Motscle´s: Pre´conditionnementische´mique AMP-activatedproteinkinase Transplantationre´nale Metformine

Keywords:

Ischemicpreconditioning AMP-activatedproteinkinase Kidneytransplantation Metformin

RE´ SUME´

La transplantation re´nale repre´sente aujourd’hui le traitement de choix de l’insuffisance re´nale terminale.Outrel’ade´quation desantige`neshumanleucocyteantigens(HLA)entre ledonneuretle receveur,laqualite´ dureinavantlatransplantationinfluencee´galementsasurvie.Cettequalite´ est de´finiepardiffe´rentse´le´ments,ycomprislase´ve´rite´ dudommageische´miquelie´ a` latransplantation perse.Lepre´conditionnementische´mique(PCI)repre´senteunensembledemanœuvrespermettant d’atte´nuerlesle´sionsd’ische´mie/reperfusion(I/R)cause´esparl’interruptionetlareprisedelaperfusion re´nale,observe´enotammentlorsd’unegreffe.Diffe´rentsmode`lesanimauxduPCIre´nalmontrentdes re´sultatsprometteursquanta` lapre´servationstructurelleetfonctionnelledel’organe.Enoutre, la caracte´risationdescascadescellulairesd’uneI/Rapermisd’identifiercertainsacteurspotentielsduPCI re´nal,tellesquel’adenosine monophosphate-activatedproteinkinase(AMPK).L’AMPK estunsenseur e´nerge´tique implique´ dans le maintien de la polarisation e´pithe´liale en conditions de privation e´nerge´tique.L’AMPKestnotammentactive´eparlametformine,classiquementutilise´eendiabe´tologie. Nousre´sumonsicilesdonne´esobtenuesinvitroetinvivoa` proposduroˆledel’AMPKdanslePCIre´nal. De´finirlesconditionsd’unPCIpharmacologiquepermettraitd’optimaliserlaqualite´ d’ungreffonre´nal avantsatransplantationetprolongeraitainsisasurviea` longterme.

ß2013AssociationSocie´te´ dene´phrologie.Publie´ parElsevierMassonSAS.Tousdroitsre´serve´s. ABSTRACT

Kidneytransplantationrepresentsthebesttreatmentofend-stagerenal disease.Inadditiontothe degreeofhumanleukocyteantigenmatching,long-termgraftsurvivalisinfluencedbythequalityofthe graftbeforeitstransplantation. Qualitycriteriaincludethelevelofischemicdamagecausedbythe transplantationperse.Renalischemicpreconditioning(IP)consistsofdifferentapproachestoprevent ischemia/reperfusion(I/R)damageinducedbytheinterruptionandrecoveryofrenalcirculation,as observed during transplantation. Distinct animal models show promising results regarding the efficiencyofPCItopreservekidneystructureandfunctioninI/Rconditions.Characterizingthecellular cascadesinvolvedinI/RledtotheidentificationofputativetargetsofrenalIP,includingtheadenosine monophosphate-activatedproteinkinase(AMPK).AMPKisaubiquitousenergysensor,whichhasbeen implicatedinthemaintenanceofepithelialcellpolarizationunderenergydeprivation.Amongothers, theanti-diabeticdrug,metformin,isapotentactivatorofAMPK.Here,wesummarizetheinvitroandin vivodataabouttheroleofAMPKinrenalIP.DefiningthepharmacologicalconditionsofIPwouldhelpto improve thequality ofthe renalgraft before itstransplantation, therebyincreasing itslong-term survival.

ß2013AssociationSocie´te´ dene´phrologie.PublishedbyElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

* Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:francois.jouret@chu.ulg.ac.be(F.Jouret).

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www.sciencedirect.com

1769-7255/$–seefrontmatterß2013AssociationSocie´te´ dene´phrologie.Publie´ parElsevierMassonSAS.Tousdroitsre´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2013.10.006

permet de re´duire les complications, notamment cardiovascu-laires,deladialysechronique,etainsid’ame´liorerlaqualite´ devie etlasurviedespatientsenIRT.Cependant,lenombredepatients enlisted’attented’unegreffere´nalenecessedecroıˆtre,surpassant d’anne´eenanne´elenombrededonneurs.LaBelgiquefaitpartiedu re´seau europe´en EuroTransplant assurant l’allocation optimale d’organesentrel’Allemagne,l’Autriche,laBelgique,laCroatie,le Luxembourg, les Pays-Bas et la Slove´nie (www.eurotransplant. org).En2011,3633transplantationsre´nalesonte´te´ re´alise´esdans lazoneEuroTransplant,dont482enBelgique.D’apre`slesderniers chiffresdisponiblesd’EuroTransplant,letauxdesurvied’unreina` 1,3et5ansapre`slagreffeaude´part d’undonneurde´ce´de´ est respectivementde84,78et68%.Danslecasd’undonneurvivant, lestauxdesurviedugreffona` 1,3et5anssontrespectivementde 93, 89 et 82 %. Ces chiffres re´ve`lent la possibilite´ d’ame´liorer significativementlasurvied’ungreffonre´nal,enparticulierdansle chef des donneurs de´ce´de´s. Le rejet vasculaire aigu et la dysfonctionchroniquedugreffonrepre´sententlescauses princi-palesd’unepertedegreffonre´nal.

Ledegre´ d’ade´quationdesantige`neshumanleucocyteantigens (HLA)entreledonneuretlereceveurinfluencesignificativementla surviedugreffon,enparticulierlorsquelesorganessontpre´leve´s post-mortem.Cependant,ilestcurieuxderemarquerqueletaux desurviedugreffonre´nalentreles«meilleures»etles«pires» pairesdedonneur/receveur en termesdecompatibilite´ HLAne diffe`re que de l’ordre de 10 % en faveur des paires les plus ade´quates(www.eurotransplant.org).Cesobservationssugge`rent qued’autresfacteursnonimmunologiquessontimplique´sdansla surviea` longtermedugreffonre´nal.Parmiceux-ci,laqualite´ de l’organeavantlatransplantationjoueunroˆlecritiqueetpeuteˆtre de´finiepardiffe´rentse´le´ments,telsque:

l’aˆgeetl’e´tatdesante´ dudonneur; lesconditionsdepre´le`vement; lesmodalite´sdepre´servation;

lesle´sionsd’ische´mie/reperfusion(I/R)lie´esa` latransplantation perse.

Lase´ve´rite´ del’ische´miere´nalediffe`reselonletypededons. Lorsd’undonvivant,l’ische´mieestlimite´ea` unecourtepe´riode danslemilieudepre´servationfroidea` 48C.Undona` cœurbattant engendreunepluslongueische´miefroide,tandisqu’undona` cœur nonbattantassociea` lafoisuneische´miechaudecause´eparl’arreˆt cardiaqueetuneische´miefroidelorsdupre´le`vement.Touttypede

don s’accompagne e´galement d’une phase de reperfusion au

momentdelatransplantation,quiaccentuedavantagelesle´sions induitesdurantl’ische´mie.Parailleurs,unenouvellecate´goriede donneurs a e´te´ re´cemment cre´e´e afin d’augmenter le pool d’organes disponibles : les donneurs a` crite`res e´tendus. Ces donneurs pre´sentent, par de´finition, des facteurs de morbidite´ accrue,telsqu’unehypertensionarte´rielleouunaˆgesupe´rieura` 60ans.Cetteco-morbidite´ augmentelasensibilite´ dugreffonaux phe´nome`nes d’I/R [1]. La recherche dans le domaine de la transplantationre´nalesefocalisedoncsurcesdiffe´rentsaspects afind’ame´liorerlesconditionsdepre´le`vement,depre´servation, d’allocationetdetransplantationd’ungreffonre´nal,etpartantd’en allonger la survie [1,2]. In fine, ces travaux visent a` pre´parer l’organeavantsatransplantationetainsiatte´nuerlesle´sionsd’I/R.

L’ensemble de ces manœuvres se regroupe sous le terme de

«pre´conditionnementische´mique»(PCI).

A` l’origine,lePCIae´te´ de´critdansunmode`led’infarctuschezle chien[3].Sonprincipeestd’exposerl’organea` debrefse´pisodes,de l’ordrede3a` 5minutes,d’ische´mieavantuneische´mieprolonge´e afin de re´duire le dommage ische´mique et d’acce´le´rer la re´cupe´ration fonctionnelle. Par la suite, diffe´rents mode`les expe´rimentaux utilisantd’autres organes,tels que l’intestin, le

cerveau,lefoieoulesreins,ontmontre´ quelePCImetlestissusen mode d’e´conomie d’e´nergie, ce qui pre´serve leur me´tabolisme e´nerge´tiqueetre´duitl’inflammationlorsdelareperfusion[4]. Au-dela` duPCIchirurgicalre´alise´ parclampagesarte´rielsite´ratifs,de nouvellesapprochespharmacologiquessede´veloppentenciblant lesdiffe´rentsacteursdelacascadedel’I/R.

Auniveaucellulaire,l’e´quilibree´nerge´tiqueestassure´ parune prote´ineappele´eadenosinemonophosphate-activatedproteinkinase

(AMPK). De fait, l’AMPK est conside´re´e comme un senseur

e´nerge´tique capabled’inte´greretd’interpre´ter lestatut e´nerge´-tique de la cellule, et partant de l’organisme entier [5,6]. La consommation excessive d’ATP, forme principale de stockage d’e´nergie intracellulaire, et l’augmentation subse´quente des rapportsADP/ATP ou AMP/ATP entraıˆnel’activation del’AMPK. Une cascade synergique d’activation des voies cataboliques produisant de l’e´nergie et d’inhibition des voies anaboliques consommantdel’ATPestalorsenclenche´e(Fig.1).

Compte tenu de l’impact majeur d’une I/R sur l’e´quilibre e´nerge´tique cellulaire et tissulaire, diffe´rentes e´quipes de recherchesesontinte´resse´es auroˆledel’AMPKdanslacascade del’I/R,etpartantdanslePCIre´nal.Cetarticlederevuerappellela physiopathologie de l’I/Rre´nale et le conceptdu PCI avant de de´tailler l’AMPK ainsi que son roˆle potentiel dans le PCI d’un greffonre´nal.

2. Physiopathologiedel’ische´miere´nale

Lepre´le`vementetlatransplantation d’unorganene´cessitent l’interruption brutale, mais souvent pre´visible, de sa perfusion sanguine.Lede´bitsanguinre´nalaureposestde1200mL/min,soit 20 %du de´bitcardiaque, alorsque les deuxreins repre´sentent moinsde1%dupoidscorporeltotal.Enconditionsphysiologiques, lede´bitsanguinre´nalresteconstantjusqu’a` unepressionarte´rielle systolique de 80 mmHg graˆce a` la re´gulation fine du syste`me nerveuxsympathique,del’axe hormonalre´nine-angiotensine et des prostaglandines. L’interruption prolonge´e de la perfusion sanguinere´naleentraıˆnel’arreˆtdesapportsennutrimentsetune chutedelapressionpartielleenoxyge`nedansl’organe,provoquant unecascaded’e´ve´nementscellulairesettissulairesregroupe´ssous levocablede«dommageische´mique»[7,8].Danslecadredela transplantationre´nale,lepre´le`vementdel’organechezledonneur ne´cessitel’interruptiontemporaireetvariable(dequelquesheures a` 36heures)delacirculationsanguinere´nale.Les recommanda-tions actuelles de conservation du greffon re´nal pre´voient l’utilisation d’unesolution physiologique froide afinde ralentir leme´tabolismedescellulestubulairesre´nalesetainsilimiterle dommageische´mique.Cependant,diffe´rentstravaux expe´rimen-tauxont montre´ que les dommagesassocie´s a` l’hypoperfusion re´naleaumomentdupre´le`vement,a` lapre´servationfroideeta` la reperfusionchaudelorsdelatransplantationsontresponsablesde le´sionstissulairessignificativese´rodantlasurviedugreffona` long terme[1].

Auniveaucellulaire,l’ische´mieentraıˆneunede´ple´tionrapide desre´servese´nerge´tiquescellulaires,stocke´essousforme d’ade´-nosinetriphosphate(ATP),descellulestubulairesre´nales(Fig.2). LesegmentS3dutubuleproximalre´nallocalise´ auniveaudela me´dullaexterneestconside´re´ commelapartiedune´phronlaplus vulne´rable face a` un e´pisode ische´mique du fait de sa faible capacite´ a` produiredel’ATPparglycolyse[9].Laconsommation d’ATP estde fait maintenuedans unpremier tempsgraˆcea` la glycolyseanae´robiepourpre´serverl’home´ostasiecellulairealors quelaproductiond’ATPparphosphorylationoxydativeauniveau mitochondrial est interrompue en l’absence d’oxyge`ne. Cette contribution de la glycolyse anae´robie entraıˆne cependant l’accumulation intracellulaire de lactate et l’acidification du cytoplasme,quia` leurtourperturbentlefonctionnementcellulaire

etmitochondrial.Parailleurs,lemanqued’ATPconduit ine´vita-blementa` unede´sorganisationducytosquelette,un de´mante`le-ment des jonctions serre´es (JS) intercellulaires, une perte de polarisation e´pithe´liale et un dysfonctionnement de diffe´rents transporteursmembranaires,ycomprislapompea` sodium,Na+<sub>/</sub> K+<sub>-ATPase [7,10]. L’internalisation de cette pompe entraıˆne</sub> l’accumulationintracellulairedeNa+etungonflementcellulaire par effet osmotique activant l’e´changeur Na+<sub>/Ca</sub>2+ <sub>responsable</sub> d’une augmentation de la concentration cytosolique de Ca2+ [Ca2+]i.Cettee´le´vationde[Ca2+]iperturbelescascades enzyma-tiques de´pendantes du Ca2+ <sub>implique´es dans l’organisation du</sub> cytosqueletteetlamortcellulaireparapoptose[11].Bienplus,le mauvaisadressagemembranairedespompesioniquesempeˆchela re´absorptionordonne´edessolute´setdel’eaudel’ultrafiltrat.Le de´tachement des cellules e´pithe´liales et endothe´liales l’une de l’autrealte`rerespectivementl’e´tanche´ite´ tubulaireetvasculaire, cequi,couple´ a` ladiminutiondepressioninterstitielle,provoque un œde`me tissulaire majeur. Cet œde`me empeˆchera la bonne reperfusiondugreffonre´nalaumomentdelatransplantation.Un cercle vicieux s’installe alors par une boucle de re´trocontroˆle tubulo-glome´rulaire, induisant la vasoconstriction des arte`res glome´rulairesaffe´rentesetaggravantlesle´sionsische´miques.La pertecellulaireparne´croseetl’apoptoseentraıˆnentla desquama-tiondescellulese´pithe´lialesverslalumie`redestubulesre´naux, conduisanta` l’obstructiondecesderniers.

Du point devueme´tabolomique, le pattern des me´tabolites endoge`nes,e´tabli parchromatographieliquidedehaute perfor-mancecouple´ea` laspectrome´triedemasse,apparaıˆtrapidement modifie´ suitea` uneI/Rre´nale[12].Ende´ansles2premie`resheures

suivant une I/R,la teneurplasmatiqueet urinaireen lysophos-pholipides,acidesgraslibresetnitrotyrosinesaugmente, tandis que letauxdecarnitine etd’ace´tyl-carnitinediminue significa-tivement. L’activite´ re´nale de la phospholipase A2 augmente e´galement dans le de´cours d’une I/R re´nale, a` l’inverse de la superoxyde dismutase dontl’activite´ diminue. Le malondialde´-hydes’accumuledufaitdelade´gradationoxydative deslipides polyinsature´s,entraıˆnantlaformationd’adduitscovalentsconnus souslenomde«produitsdelipoxydationavance´e»[13].Eneffet,la souffrancedescellulese´pithe´lialeslorsd’uneI/Restassocie´ea` la production tissulaire de radicaux libres, sousforme dede´rive´s oxyge´ne´sounitrosyle´s,bienau-dela` descapacite´santioxydantes cellulaires (Fig. 2). A` trop fortes concentrations tissulaires, ces me´diateurs chimiques entraıˆnent l’oxydation des composants cellulairesprote´iques,lipidiques,membranairesetnucle´iquesdes cellulese´pithe´lialesetendothe´liales[14,15].Ilestinte´ressantde noter que le lieu de production accrue de ces radicaux libres correspondauxzonesd’apoptose[16].Invivo,ladiminutionrapide

du taux plasmatique de vitamine E (index de peroxydation

lipidique), associe´e a` une augmentation significative du taux plasmatiquedemye´loperoxydase(marqueurd’uneactivationdes polymorphonucle´airesneutrophiles),te´moigned’uneproduction accruederadicauxlibreslorsdelaphasepre´cocedereperfusion re´nale[17].

L’ensemble decesconditions physiopathologiquesfont le lit d’une re´action inflammatoire, caracte´rise´e par l’expression et l’activationdesmole´culesd’adhe´sionendothe´lialesetdes se´lec-tines.Cettere´actioninflammatoireexpliqueraitenpartiepourquoi une ische´mie froideplus longued’un greffon estassocie´e a` un

Mo25α

STRAD

α

LKB1

CAMKKβ

Ca

++

α

β

γ

T-172

PP2Cα

AMPK

ADP/ATP

AMP/ATP

Consomm

aon énergéque

Synthèse protéique

Synthèse des acides

gras

Transport

acf

d’ions

Producon

énergéque

Absorpon de glucos

e

Glycol

yse

Oxydaon

des

acid

es

gras

Autres

cascades

• Apo

ptose

•

Inflamm

aon

Polaris

aon

cellulai

re

• Mainen

des

joncons

ser

rées

• Mai

nen

Na

+

_/K

+

_-ATPase

_{à la}

membrane

ADP -AMP

P

Isc

hémie

AICAR

Meormin

e

Curcumi

n

Resvératrol

Inhibion

Acvaon

Fig.1.Cascadecellulairedel’adenosinemonophosphate-activatedproteinkinase(AMPK).Lesvoiesdesignalisationenamontetenavaldel’AMPKsontde´taille´esdansletexte. Laphosphorylationdure´siduthre´onineenposition172,activatricedel’AMPK,estrepre´sente´eparunP.LKB1:liverkinaseB1;STRADa:STe20-relatedadaptoralpha;MO25a: mouseprotein25alpha;CaMKKb:calmodulin-dependentkinasekinaseb;PP2Ca:proteinphosphatase2Calpha;AICAR:5-aminoimidazole-4-carboxamide1-b -D-ribofuranoside.

risqueaccruderejetaiguet/ouderepriseretarde´edefonction.Cet effetde´le´te`rede l’inflammation conse´cutivea` la reperfusionet l’infiltration de l’organe par les cellules monocytaires est principalementduˆ a` laproductionlocalementaccruederadicaux libresetdecytokines/che´mokinespro-inflammatoires,tellesque letumornecrosisfactor(TNF)-

a

etl’interleukine(IL)-1

b

,activant diffe´renteskinaseslie´esaustresscellulaire[11].Enfin,l’ensemble decesphe´nome`neslie´sa` l’I/Rentraıˆnentdesalte´rationstissulaires irre´versibles de type fibrotique, qui a` leur tour engendrent et entretiennent une hypoxie chronique de l’organe [18]. Mieux comprendreles me´canismes cellulaires et tissulaires implique´s danscesphe´nome`nesd’I/Rpermettraitdoncdelesexploiterafin de pre´venir ou d’atte´nuer le dommage ische´mique, et ainsi acce´le´rerla reprise de fonctiondu greffon et en augmenter la survie.Ils’agitduprincipeduPCIre´nal.

3. PrincipeduPCIre´naletciblespharmacologiques potentielles

LeprincipeduPCIestd’exposerl’organea` debrefse´pisodes,de l’ordrede3 a` 5minutes,d’ische´mie avantuneconservationen ische´mieprolonge´e afinde re´duirele dommage ische´mique et acce´le´rerlare´cupe´rationfonctionnelle[3,4].CestimulusdePCIest efficace lorsqu’il est applique´ directement a` l’organe concerne´ (localischemicpreconditioning)oua` unautretissusitue´ a` distance del’organed’inte´reˆt(remoteischemicpreconditioning).Ilapparaıˆt doncquedesme´canismesdede´fensesontactive´sdanscertains organesenre´ponsea` unstresse´nerge´tique.Plusieurshypothe`ses expe´rimentales sont actuellement en cours d’investigation, a` savoir:

la mise en branle d’une cascade enzymatique de re´ponses, pre´cocesoutardives,austress(stress-relatedkinases);

laproduction,localeoua` distance,decytokinesetche´mokines modulantl’adhe´siondesglobulesblancsa` laparoiendothe´liale; unede´diffe´renciationcellulaireresponsabled’uneplusgrande re´sistance a` l’hypoxie et/ou d’une capacite´ de re´ge´ne´ration acce´le´re´e(Tableau1).

In vivo, le PCI re´nal permet de maintenir l’organisation du re´seaud’actineducytosqueletteetlapolarite´ cellulaire,etd’ainsi pre´server la distribution polarise´e des transporteurs ioniques, telles que la pompe Na+_/K+_{-ATPase basolate´rale. L’infiltration} tissulaireparlesleucocytesainsique ledegre´ d’apoptoseet de ne´crose sont significativement moindres lorsqu’un PCI a e´te´ pre´alablementre´alise´[19].Notonsunediffe´rencedere´ponseau PCIentreles2sexes,a` lafaveurdusexefe´minin[20].

Deuxphasesprincipalesonte´te´ de´criteslorsduPCI:laphase pre´coce(quelquesminutesa` quelquesheures)etlaphasetardive (au-dela` de24heures)(Tableau1).Lesme´canismescellulairesen jeulorsduPCIsontencoursdecaracte´risation,etl’importance relativedechacunedecesphasesrestecontroverse´e[4,8].Lorsde la phase pre´coce du PCI local, les voies de signalisation du me´tabolisme e´nerge´tique cellulaireet deproduction de me´dia-teurs chimiques seraient rapidement module´es (Tableau 1). Diffe´rentes kinaseset phospholipasesactive´es enconditions de stressontainsie´te´ incrimine´esdansle PCI[4].LePCIre´nal n’a notammentpasd’effetsignificatifsurl’activationpost-ische´mique d’extracellular signal-regulated kinase (ERK1/2), mais pre´vient l’activationdesvoiesJunN-terminalkinase(JNK)etp38lorsd’un second e´pisode ische´mique [19]. Or, ces kinases participent a`

Ischémie

rénale

-↘ ppO₂

Métabolisme

cellul

aire

- ↘ [ATP]_i - ↘ pH_i

Fonconneme

nt cellulai

re

-↘ Na+_/K+_-ATPase -↗ [Na+_] i, ↗ [Ca++]i, ↘ [K+]i - ↗ [radicaux libres]i

Polaris

aon

cellulai

re

-Δcytosquelee - Δ joncons serrées -Δ transporteurs membranaires

Fonconneme

nt ssulai

re

-Δétanchéité tubulaire - ↗ adhésion endothéliale - ↗ cytokines/chémokines

Réacon

inflammatoi

re

-Œdème intersel - Infiltraon mononuclée

Mort

cellul

aire

- Apoptose/nécrose -Tubulorrhexis

HIF-1

NFκB

Reperf

usio

n

-↗ [radicaux libres]_i - ↗ cytokines/chémokines -↗ adhésion endothéliale

Réponse

immuni

taire

-↗ lymphocytes T -↗ allogénéicité

Fibrose

AMPK

MAPK

PLPA2

SAPK

[adénosine]

e

NOS

Régéné

raon

Fig.2.Repre´sentationsche´matiquedese´ve´nementscellulairesettissulairesimplique´sdansl’ische´mie/reperfusionre´naleetlepre´conditionnementische´miquere´nal.Les e´ve´nementscellulairesettissulairescause´sparuneische´miere´nalesontrepre´sente´sparlescasesa` fondblanc,etde´taille´sdansletexte.Lese´ve´nementslie´sa` laphasede reperfusionpost-ische´miere´nalesontidentifie´senrougeetde´taille´sdansletexte.Lesvoiesdesignalisationactive´eslorsd’unpre´conditionnementische´miquere´nalsont repre´sente´esparlescasesa` fondvertetde´taille´esdansletexte.HIF1:hypoxia-induciblefactor1;NOS:nitricoxydesynthase;AMPK:AMP-activatedproteinkinase;MAPK: mitogen-activatedproteinkinases;PLPA2:phospholipaseA2;NFkB:nuclearfactorkappaB;SAPK:stress-activatedproteinkinases.

l’expression des mole´cules d’adhe´sion endothe´liale et a` la

production de cytokines responsables du recrutement des

leucocytesauniveaudespetitsvaisseauxdelame´dullaireexterne. Leur inhibition cause´e par un PCI permettrait de pre´venir l’infiltration monocytaireet dere´duirel’inflammation tissulaire post-ische´mique.En outre,lereinpre´conditionne´ se caracte´rise par une activite´ accrue de l’he`me oxyge´nase et des isoformes inductibles(induciblenitricoxidesynthase[iNOS])etendothe´liales (eNOS),cequisugge`requel’oxydenitrique(NO)participeauPCI

[21]. La baisse de la pression partielle en oxyge`ne dans le parenchymere´nalentraıˆnel’activationdufacteurdetranscription hypoxia-induciblefactors(HIF-1),quia` sontourre´gulediffe´rents ge`nesimplique´s dansla survie cellulaire.Enfin,l’ade´nosine est massivement produite lors de courts e´pisodesd’ische´mie. Ceci prote´geraitlereinische´miqueeninhibantl’adhe´sionleucocytaire

[4,11]. Diffe´rentes e´tudes utilisant des agonistes et des anta-gonistes et/ou des mode`les murins ge´ne´tiquement modifie´s sugge`rentquelesre´cepteursA1etA2aparticipentauPCIre´nal, tandisquelere´cepteurA3auneffetde´le´te`relorsd’uneI/Rviason possibleroˆledansl’activationdel’apoptose[22].Lorsdelaphase tardive,l’expressiondesge`nesdescascadesdel’inflammation,de lade´diffe´renciationcellulaireetdel’apoptoseestfinementre´gule´e, notammentparlefacteurdetranscriptionnuclearfactorkappaB (NF

k

B)(Tableau1).

Chez l’animal, plusieurs travaux ont montre´ que le PCI chirurgical,localoua` distance,estassocie´ a` unediminutiondu dommage ische´mique re´nal, tel que re´sume´ re´cemment par la me´ta-analysedeWeveretal.[23].Lesparame`tresmesure´sdans

cetteme´ta-analysecomprenaientlestauxdecre´atininese´riqueet d’ure´e,ainsiquelescorehistologiquedeJablonskiapre`sI/R,avec versussansPCI.Cettee´tudesugge`requelaphasetardiveduPCI re´nal (au-dela` de 24 heures) serait plus efficace que la phase pre´coce.Enoutre,lamassedetissuutilise´ aumomentduPCIa` distance semble eˆtre un crite`re majeur de son efficacite´. Les me´canismescellulairesimplique´sdanslePCIa` distance demeu-rentme´connusetimpliqueraientlavoieneuroge´niqueautonome et la se´cre´tion de divers messagers biochimiques dans la circulationsanguine[24].Unee´tudere´centeutilisantunmode`le d’ische´mie bre`veetre´pe´te´edu membreinfe´rieuravantune I/R re´nalechezleratsugge`requecetypedePCIa` distancere´sulterait d’unese´cre´tionaccrued’endorphines[25].Eneffet,un pre´traite-mentdesanimauxparlanaloxone,antagonistenonse´lectifdes re´cepteurs opioı¨des, abolit l’effet protecteur d’un PCI re´nal par ische´miesbre`vesetre´pe´te´esdumembreinfe´rieur,tantdupointde vuefonctionnelquestructurel.Enrevanche,l’inhibition pharma-cologiqued’autresvoiesdesignalisationimplique´esdanslePCIa` distance cardiaque, telles que la noradre´naline, le syste`me cannabinoı¨de,lesglucocorticoı¨des,laNOsynthaseinductible,le calcitonin gene-related peptide (CGRP), la voie me´die´e par les ganglions, l’he`me oxyge´nase et les radicaux libres, n’avait pas d’impactsignificatifsurl’effetbe´ne´fiqued’uneische´miebre`veet re´pe´te´edumembreinfe´rieuravantuneI/Rre´nale.Cesobservations confirmentquelesme´canismestissulairesetcellulairesimplique´s danslePCIdiffe`rentd’unorganea` unautreselonl’espe`ceanimale etleprotocoleexpe´rimental[25].

Chezl’homme,iln’existepas,a` cejour,d’e´tudesurl’effetduPCI local sur la protection re´nale. Quelques e´tudes utilisant des protocoles divergents de PCI a` distance, dans des conditions pathologiquesautresquelatransplantation(lachirurgiecardiaque ou aortique par exemple), ont e´te´ re´alise´es, avec des re´sultats pre´liminairesinconstants[26].Notonsquequasimenttoutesles e´tudes chez l’homme, enregistre´es aupre`s de l’agence Clinical-trials.gov,s’inte´ressenta` laphasepre´coceduPCI.Dansledomaine delatransplantationre´nale,lePCIpourraiteˆtreutilise´ aumoment dupre´le`vementdel’organeafindelimiterlesle´sionsdescellules tubulairesre´naleset pre´venirlamort descellulesendothe´liales vasculaires[1,2].Cependant,lare´alisationd’unPCIchirurgicalau momentdupre´le`vementd’un reinrisqueraitd’endommagerles structures vasculaires. Il estde`s lors ne´cessaire d’identifier les ciblescellulairesettissulairesduPCIre´nal,localoua` distance,afin

de de´velopper une approche pharmacologique prudente et

efficace.Diffe´rentesciblesonte´te´ teste´esa` cejourchezlerongeur etsontliste´esdansleTableau2.Danscetarticlederevue,nous de´taillonsl’unedecesciblesprometteuses,a` savoirl’AMPK. 4. AMP-activatedproteinkinase(AMPK)

L’AMPK est une se´rine/thre´onine kinase ubiquitaire tre`s conserve´e surle plan phyloge´ne´tique.L’AMPK desmammife`res formeuncomplexehe´te´rotrime´riqueregroupantunesous-unite´ catalytique,alpha,etdeuxsous-unite´sre´gulatrices,beˆtaetgamma (Fig. 1). Chacune de ces sous-unite´s existe sous diffe´rentes isoformes(

a

2,

b

2,

g

3),ce quipermet12 combinaisons he´te´ro-trime´riquespossibles.Lesge`nescodantpourcesdiffe´rentes sous-unite´ssontidentifiablesdansd’autresfamillesd’eucaryotesplus primitifs,tellesquelesplantes,leschampignonsetlesprotistes[5]. Lasous-unite´

a

renfermele domaine catalytiquedel’AMPK danssaportionN-terminaleetn’estactivequ’apre`s phosphoryla-tiondelathre´onineenposition172paruneautrekinase.La sous-unite´

b

posse`de un domaine de liaison du glycoge`ne, qui lui permettraitdejaugerdirectementlesre´servese´nerge´tiquesdela cellule.Lasous-unite´

g

contient2sitesdeliaisonantagonistedes nucle´otides (Fig. 1). L’augmentation des rapports ADP/ATP ou AMP/ATP, qui signalent un statut e´nerge´tique cellulaire faible,

Tableau1

Signalisationcellulaireimplique´edanslepre´conditionnementische´mique. Pre´conditionnementische´miquelocal

Voiesdesignalisation Mode`le Re´fe´rences Phasepre´coce NOsynthase Rat [5,10,11,13, 16,27,35,39] Souris [29,38] NFkB Rat [4,6] Ade´nosine Souris [7–9] Rat [22,33] Chien [24]

Stressoxydant Rat [17,26,34]

Lapin [25] Souris [19] Re´cepteurscouple´sauxprote´inesG Rat [23] Syste`menerveuxautonome Rat [28,37] Phasetardive

NOsynthase Souris [16]

HSP Rat [2]

NFkB Rat [14]

Stressoxydant Rat [15]

Souris [18]

MAPK Souris [30]

Cellulescirculantes Souris [12,20,31]

Pre´conditionnementische´miquea` distance

Voiesdesignalisation Mode`le/organe Re´fe´rences Phasepre´coce

TNFa Rat/foie [1]

Stressoxydant Rat/intestin [32] Rat/rein [34]

Ade´nosine Rat/membre [36]

Phasetardive

Cellulescirculantes Souris/rein [3] Rat/aorte [21] D’apre`slame´ta-analysedeWeveretal.[23]

Lesre´fe´rencessontliste´esdansleMate´rielcomple´mentaire.

HSP:heatshockproteins;NFkB:nuclearfactorkappaB;MAPK:mitogen-activated proteinkinases;TNFa:tumornecrosisfactor-a.

entraıˆne la liaison d’ADP ou d’AMP a` la sous-unite´

g

. Cet e´ve´nementpermetlaphosphorylationetl’activationdela sous-unite´

a

,ets’accompagnedemodificationsalloste´riquesdel’AMPK phosphoryle´e,larendantre´sistante auxphosphatases et ampli-fiantdavantagesonactivite´[5].Laprincipalekinaseresponsablede cette phosphorylation activatrice est la liver kinase B1 (LKB1). LKB1 fait partie de la famille des suppresseurs de tumeur et interagitavecdeux partenairesprincipaux, STRAD

a

et MO25

a

. Uneautrekinasee´galementcapabledephosphoryleretd’activer l’AMPK est la calmodulin-dependent kinase kinase

b

(CaMKK

b

). Cette kinase est sensible aux variations de la concentration cytosoliqueenCa2+_{,maispasauxvariationsdurapportAMP/ATP.} La contribution relative de LKB1, CaMKK

b

ou d’autres AMPK kinasesdanslescellulestubulairesre´nalesresteme´connue[27].Il existeenfindesactivateurspharmacologiquesd’AMPK,commela metformineetl’AICAR(5-aminoimidazole-4-carboxamide1-

b

-D-ribofuranoside),dontleme´canismed’actionrestede´battu(Fig.1). L’AMPKestconside´re´ecommeunsenseure´nerge´tiquecapable d’inte´grer et d’interpre´ter le statut e´nerge´tique syste´mique et cellulaire[5,6].Laconsommation excessived’ATP, forme princi-paledestockaged’e´nergieintracellulaire,entraıˆnel’activationde l’AMPK.Unecascadesynergique d’activationdesvoies cataboli-quesproduisantdel’e´nergieetd’inhibitiondesvoiesanaboliques consommantdel’ATPestalorsenclenche´e(Fig.1).Ainsi,l’AMPK active´e freine la synthe`se des macromole´cules, telles que les prote´ines,lesacidesgras,leslipides,lecholeste´roletleglycoge`ne, etactivela

b

-oxydationdesacidesgras,l’absorptionduglucoseet laglycolyseafinderestaurerl’e´quilibree´nerge´tique[6].Graˆceaux mode`les murins ge´ne´tiquement invalide´s pour les diffe´rentes isoformes de la sous-unite´ catalytique

a

de l’AMPK, son roˆle dans l’e´quilibre me´tabolique a pu eˆtre mieux caracte´rise´. A` l’e´chelle de l’organisme entier, les complexes AMPK incluant l’isoforme

a

2 participeraient au re´trocontroˆle des signaux me´taboliques pe´riphe´riques via le syste`me nerveux autonome orthosympathique[28].Auniveaure´nal,l’isoforme

a

1pre´domine etparticipea` lare´gulatione´nerge´tiquedescellulestubulairesetau couplageme´tabolisme/transportionique[27].Ainsi,l’exposition descellulestubulairesa` l’activateurdel’AMPK,AICAR,induitla

translocationmembranaireduglucosetransporter1(transporteur GLUT1)permettantl’entre´eduglucose,principalsubstrat e´nerge´-tique. A` l’inverse, l’activation d’AMPK s’accompagne de la phosphorylationetl’inhibitiondediffe´rentstransporteurs mem-branairesdu Na+,du K+ ou du Cl [27].De fac¸on inte´ressante, l’impactd’AMPKsurladistributionetl’activite´ delapompeNa+<sub>/</sub> K+<sub>-ATPase,moteurmajeurdugradientioniquetransmembranaire,</sub> varied’untypecellulairea` unautre.Eneffet,l’activationd’AMPK danslescellulese´pithe´lialesalve´olairesH441ouA549lorsd’une hypoxieoud’untraitementpharmacologiqueentraıˆnel’inhibition decettepompe[29,30].Enrevanche,l’activationdel’AMPKdans les cellules re´nales Marti-Darbycanine kidney (MDCK) promeut

l’expression et le maintien de cette pompe a` la membrane

basolate´raleenconditionsphysiologiquesetdestresse´nerge´tique

[10,31].Cesobservationssugge`rentquelespartenairesdel’AMPK changentselonle typecellulaire etselonlesconditions expe´ri-mentales.

Outre son roˆle de senseur e´nerge´tique, l’AMPK participe a` d’autres fonctions cellulaires, y compris l’inflammation, la prolife´rationetladiffe´renciationcellulaire,ainsiquelaformation et le maintien des JS des cellules e´pithe´liales. Les e´pithelia constituent la limite physiologique entre un organisme et son environnement.Leurcapacite´ a` assureruntransportvectorielde fluide et de solute´s est indispensable a` l’home´ostasie de cet organisme [32]. Afin d’assumer cette fonction, les cellules e´pithe´liales polarisent leur membrane plasmique en domaines morphologiquement et fonctionnellementdistincts,se´pare´s par lesJS.LesJSformentainsiuncimentintercellulairedynamiquequi controˆle la perme´abilite´ paracellulaire et participe a` divers processusintracellulaires.L’organisationcomplexeetdynamique des JS requiert de l’e´nergie. Par conse´quent, tout changement significatifdume´tabolismecellulaire,teluneische´mie, s’accom-pagnedeladislocationdesJSetlade´polarisationdestransporteurs membranaires[7].Certainsme´canismesdecontroˆledu me´tabo-lismecellulaire,ycompris l’AMPK,sontainsiimplique´sdansla re´gulation des JS. Dans le mode`le in vitro des cellules re´nales MDCK, l’assemblage des JS est facilite´ lors de l’activation pharmacologique de l’AMPK par la metformine ou l’AICAR, et freine´ enl’absenced’AMPK[10,33,34].Aucontraire,ladislocation desJSinduiteparl’expositiondescellulesMDCKa` uneprivation e´nerge´tique ou a` un milieu extracellulaire pauvre en Ca2+ est ralentiesil’AMPKestsimultane´mentactive´eparlecompose´ AICAR

[10,34].Invivo,lede´mante`lementdesJSetlapertedepolarisation descellulestubulairesrepre´sententl’unedespremie`res manifes-tationshistologiquesdesouffranceische´miquere´nale[7].Vuque l’AMPKestabondammentexprime´edansdiffe´rentssegmentsdu ne´phron,ile´taittentantdepostulerqu’uneprivatione´nerge´tique re´nale, telle que celle observe´e lors d’une ische´mie, s’accom-pagneraitd’uneactivationdel’AMPK,etquel’activation pharma-cologique de l’AMPK avant un e´pisode d’ische´mie/reperfusion maintiendrait la distribution polarise´e des transporteurs mem-branaires dans les cellules tubulaires re´nales, atte´nuerait le dommageische´mique,et participeraitainsi auxme´canismesde protectionre´nale[2].

5. AMPKetpre´conditionnementische´miquere´nal

Encardiologie,leroˆledel’AMPKae´te´ e´tudie´ dans diffe´rents mode`lesexvivoetinvivod’infarctusmyocardique.L’utilisation d’un mode`le murin transge´nique exprimant une isoforme non fonctionnelledel’AMPK

a

2,sousune formedominantene´gative (mutation K45R) dans les cellules musculaires cardiaques et squelettiques,montrequelare´cupe´rationcardiaquefonctionnelle decesanimauxapre`suninfarctusmyocardiqueestmoindreque chezlessouriscontroˆles[35].A` l’inverse,lastimulationdirecteex vivo de l’AMPK par le compose´ A-769662 diminue la ne´crose

Tableau2

Exemples de pre´conditionnement ische´mique re´nal pharmacologique chez le rongeur.

Cascadescellulaires Ciblescellulaires Me´dicaments Hypoxie HIF-1a E´rythropoı¨e´tine

Isoflurane

Me´tabolisme AMPK AICAR

Metformine Resve´ratrol Hmox1inducer Hemin Stressoxydant Radicauxlibres L-carnitine

Danshen E´thanol N-ace´tylcyste´ine

NOS Lithium

NONOatespermine

Inflammation MAPK Cyclosporine

FK-506

RCPG Ade´nosine(etagonistes) Apyrase(CD39soluble) Cate´cholamines Cellulessouches me´senchymateuses

Re´paration Cellulessouches

me´senchymateuses HIF-1:hypoxia-induciblefactor1;AMPK:AMP-activatedproteinkinase;NOS:nitric oxydesynthase;MAPK:mitogen-activatedproteinkinases;RCPG:re´cepteurs couple´sauxprote´inesG.

myocardique et ame´liorela re´cupe´ration de la contractilite´ du ventriculegaucheapre`sune´pisoded’I/Rparrapporta` descœurs nontraite´s[36].Cecis’accompagned’uneactivationdelaforme endothe´liale de la nitric oxide synthase (eNOS) au moment de l’ische´mie,ainsiqued’unetranslocationmembranairedu trans-porteurdeglucose,GLUT4.Lescœursdessourisinvalide´spourle ge`ne del’AMPK sontinsensibles a` l’A-769662, ce quie´tablitla spe´cificite´ ducompose´ pharmacologique.Notonscependantque lescœursdecesanimauxde´ficientsenAMPK

a

2re´pondentauPCI defac¸onsimilaireauxsouriscontroˆles[36].Dans lepoumon,la pre´activationpharmacologique del’AMPK par AICAR est e´gale-mentassocie´ea` unediminutionsignificativedesle´sionsinduites parl’endotoxinelipopolysaccharide[37].

En2005,l’e´quipedeMountetal.a montre´,dansunmode`le d’ische´mie re´nale chez le rat Sprague-Dawley, que l’AMPK est phosphoryle´eetactive´e de`sle clampagedupe´diculevasculaire re´nal, en particulier au niveau des tubules corticaux [38]. Cependant,contrairementauxobservationsfaitesdans lecœur, l’activationdel’AMPKdurantl’ische´miere´nalenes’accompagne pasd’unephosphorylationdel’enzymeeNOS.Lescellulesre´nales sontparailleursde´pourvuesdeGLUT4.Lesciblesdel’AMPKdurant lePCIdescellulese´pithe´lialesre´nalesdemeurentme´connueset diffe`rentmanifestementdecellesidentifie´esdansles cardiomyo-cytes[1].Defac¸onsimilaire,unee´tudere´centeutilisantunmode`le d’ische´miebre`veet re´pe´te´edumembre infe´rieuravantuneI/R re´nalechezle ratade´montre´ quelesme´canismestissulaireset cellulairesimplique´sdanslePCIdiffe`rentd’unorganea` unautre, selon l’espe`ce animale et le protocole expe´rimental [25]. Plus re´cemment, deux groupes inde´pendants ont sugge´re´ que la pre´activationpharmacologiquedel’AMPKinvivoparmetformine ou par AICAR prote`ge les reins des dommages cause´s par un e´pisoded’I/R[10,39].LestravauxdeSeo-Mayeretal.montrent, dansunmode`led’ische´mie(30minutes)/reperfusion(48heures) chezlasouris,quel’administrationintrape´ritone´aledemetformine (300mg/kgparjour)pendant3joursavantclampagedespe´dicules vasculairesre´nauxpre´servel’architecturedescellulestubulaireset la distribution membranaire de la pompe Na+_/K+_{-ATPase. D’un}

point de vue me´tabolique, ce maintien d’un transporteur

e´nergivorea` lasurfacedescellulese´pithe´lialesapparaıˆt contre-intuitif.Eneffet,lastimulationdel’AMPKresponsabled’unswitch cellulaireversunmode«e´conomied’e´nergie»devrait s’accom-pagnerd’uneinternalisationet/oud’uneinhibitiondecettepompe, comme cela est observe´ dans des cellules alve´olaires [29,30]. L’explicationdesauteurss’appuiesurlesconse´quences physiolo-giquesdramatiquesqu’engendreraitl’internalisationdelapompe Na+<sub>/K</sub>+<sub>-ATPasedans lescellules re´nales, a` savoirune perte des</sub> capacite´sdere´absorptiontubulaire del’eau etdes solute´s, une diure`se massive, une de´ple´tion vole´mique et une perturbation se´ve`redel’organisme[10].LapompeNa+_/K+<sub>-ATPaseneseraitde`s</sub> lors pas une cible e´nerge´tique lorsd’un PCI re´nal [3]. Les taux se´riquesdecre´atinineetd’ure´eapre`sI/Rre´nalee´taientsimilaires entrelegroupete´moinetlegroupepre´traite´ parlametformine, mais l’excre´tion urinaire du biomarqueurde souffrance re´nale, neutrophilgelatinase-associatedlipocalin (NGAL),e´tait significati-vementre´duitechezlessouristraite´esparmetformineavantl’I/R. Chezlerat,lesobservationsdeLempia¨inenetal.de´montrentque l’administrationintraveineusededosescroissantesd’AICAR(50a` 500 mg/kg), 1 heure avant clampage des pe´dicules vasculaires re´naux, durant 40 minutes, pre´vient les le´sions de ne´crose tubulaireaigue¨ a` 24heures,atte´nuel’infiltrationmonocytaireet lestress oxydatif,etdiminuelestauxse´riquesdecre´atinineet d’ure´e [39]. Notons cependant que l’absence d’AMPK dans un mode`lemurin ge´ne´tiquementinvalide´ pourlasous-unite´

b

1 / n’aggravepaslesle´sionshistologiquescause´esparune´pisoded’I/R

[40].Enfin,lestravauxdeLinetal.portantsurunmode`lecaninde transplantation re´nale autologue ont montre´ qu’un traitement

combine´ parAICARetl’antioxydant,N-ace´tylcyste´ine,atte´nueles le´sionsd’I/Rre´nales[41].

L’ensembledecesobservationssupportequelapre´activation pharmacologique de l’AMPK avant un e´pisode d’I/R atte´nue le dommage ische´mique des cellules tubulaires re´nales. Plusieurs facteurs pourraient expliquer ce roˆle protecteur (Fig. 1). La pre´activationd’AMPKpourraitinhiberlestransporteursioniques descellulestubulairesre´nales[27]etainsire´duirela consomma-tiond’e´nergiedanslecontexteme´taboliquementvulne´rablequ’est l’ische´mie.Enoutre,l’activationd’AMPKae´te´ associe´ea` une´tat anti-inflammatoireincluantladiminutiondesvoiesduTNF

a

,dela NOsynthaseinductibleetdel’interleukine-6[42].Enfin, l’activa-tiondel’AMPKfaciliteraitl’actiondesprote´inesheatshockproteins (HSP) au niveau re´nal. Ces prote´ines HSP sont des chaperons mole´culairesintervenantdanslapre´servationetlarestitutiondela polarite´ e´pithe´lialelorsd’uneI/Rre´nale,notammentpar stabilisa-tiondelapompeNa+_/K+_{-ATPase[43].Lesme´canismescellulaireset} tissulaires en jeu, et en particulier l’impact de l’AMPK sur le transporttranse´pithe´lialduNa+_{etdesautressolute´saumoment} del’ische´mieetdurantlaphasedereperfusion,sontencoursde caracte´risation.Ilseraite´galement utiled’investiguer leroˆle de l’AMPK au cours des phases d’inflammationet de re´ge´ne´ration cellulairepost-I/Rre´nale.

6. Conclusionsetperspectives

Latransplantationre´nalerepre´senteaujourd’huiletraitement de choix de l’IRT. Dans le monde entier, l’inade´quation gran-dissanteentrelenombredepatientsenattented’ungreffonetle

nombre d’organes disponibles motive l’assouplissement des

crite`res d’e´ligibilite´ des donneurs. La qualite´ du rein avant la transplantationconditionnecependantsasensibilite´ audommage ische´mique, et partant influence sa survie a` long terme. Les mode`lesanimauxduPCIre´nalmontrentdesre´sultatsprometteurs quanta` lapre´servationstructurelleetfonctionnelledel’organe.Les e´tudes actuellement disponibles chez l’homme sont rares et pre´liminaires. Une meilleurecaracte´risationdes cascades cellu-laires ettissulairesenjeulors desphe´nome`nes d’I/Rpermettra d’identifier de nouvelles ciblespharmacologiques duPCI re´nal, telles quel’AMPK. L’activationdirecte del’AMPK par diffe´rents compose´spre´vientdefaitledommageische´miquechezl’animal. SonroˆledanslePCIre´nalchezl’hommeestinconnu.Demeˆme, l’identification des me´canismesenamont etenaval del’AMPK danslePCIre´nalestunchampd’investigationsnouveaudansle domaine de la transplantation. Optimaliser les conditions de pre´le`vementetdeconservationame´lioreraitlaqualite´ dugreffon re´nalavantsatransplantationetprolongeraitainsisasurviea` long terme.

De´clarationd’inte´reˆts

Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relationaveccetarticle.

Remerciements

Les auteurs remercient l’e´quipe chirurgicale (M. Meurisse, C.CoimbraMarques,A.DeRoover,O.Detry,E.Hamoir,P.Honore´, L. Kohnen,J.-P. Squifflet)et me´dicale(C. Bonvoisin, S.Grosch, L. Weekers et P. Xhignesse) de transplantation, ainsi que les

coordinatrices de greffe (M.-H. Delbouille, M.-H. Hans,

J. Mornard), pour la qualite´ de leur investissement personnel et professionnel dans la transplantation re´nale au centre hospitalieruniversitaire deLie`ge. Franc¸oisJouret a unmandat de clinicienspe´cialistepost-doctorant duFonds nationaldela recherche scientifique au sein de l’unite´ GIGA Cardiovascular

Sciences(J.-O.DefraigneetJ.-M.Krzesinski).Ceprojetestsoutenu parunesubventiondel’AssociationduCentred’informationsur l’insuffisancere´nale et sestraitementsdans lecadre duFonds Le´on-Fre´de´ricq.

AnnexeA. Mate´rielcomple´mentaire

Lemate´rielcomple´mentaireaccompagnantlaversionenligne decetarticleestdisponiblesurhttp://www.sciencedirect.comet

http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2013.10.006. Re´fe´rences

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