Stratégies environnementales et pharmacologiques du traitement de la rechute à la cocaïne : du comportement à la neurobiologie

pour l’obtention du Grade de

DOCTEUR DE L’UNIVERSITE DE POITIERS (Faculté de Sciences Fondamentales et Appliquées)

(Diplôme National - Arrêté du 7 août 2006)

Ecole Doctorale : BioSanté N°524 Champ Disciplinaire : Neurosciences

Secteur de Recherche : Addiction

Présentée par : CHAUVET CLAUDIA

Stratégies environnementales et pharmacologiques du

traitement de la rechute à la cocaïne : du comportement à

la neurobiologie

JURY

Monsieur le Docteur Serge Ahmed Rapporteur Monsieur le Docteur Jean Zwiller Rapporteur Monsieur le Professeur Bernard Francès Examinateur Madame le Professeur Afsaneh Gaillard Examinateur Monsieur le Professeur Mohamed Jaber Examinateur Monsieur le Docteur Marcello Solinas Examinateur

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A toi mon Guigui, qui a partagé ma vie durant cette thèse, qui m’a supportée et qui a su me conseiller quand j’en avais besoin. Ces deux derniers mois à travailler avec acharnement n’auraient pas eu la même saveur si tu n’avais pas été à mes cotés. A nos « craquages » du soir et à nos crises de rire. Un énorme merci à l’homme de ma vie.

L’addiction est une maladie psychiatrique chronique caractérisée par des comportements répétitifs et compulsifs plus ou moins nuisibles pour la santé. L’une des caractéristiques fondamentales à prendre en considération est la rechute, c’est-à-dire la reprise de la consommation de drogue, pouvant survenir après des années d’abstinence. Etudier les déterminants favorisant l’abstinence et diminuant la rechute est indispensable non seulement pour mieux comprendre la toxicomanie mais aussi pour développer des modalités thérapeutiques centrées sur la prévention à long terme.

Dans cette optique, l’objectif principal de ma thèse a été l’étude de l’influence de l’environnement enrichi (EE) sur la rechute à la cocaïne. L’EE consiste à fournir aux animaux de laboratoire une stimulation des fonctions sensorielles, cognitives et motrices. Ainsi, l’EE est considéré comme un modèle animal pour étudier les conséquences des conditions de vie positives sur les maladies du cerveau.

Par l’utilisation de différents modèles animaux d’addiction à la cocaïne, nous avons mis en évidence que l’EE possède des propriétés curatives, une fois les comportements relatifs à l’addiction installés. Nous avons démontré que l’EE est capable d’éliminer les conséquences comportementales induites par des injections répétées de drogue chez la souris par l’utilisation du modèle animal de sensibilisation comportementale. Nous avons mis en évidence le rôle curatif de l’EE sur la rechute à la cocaïne et sur le comportement de recherche de drogue en général par l’utilisation du modèle animal de préférence conditionnée (PPC). Nous avons ensuite confirmé le rôle curatif de l’EE chez le rat par l’utilisation du modèle animal de référence pour étudier l’addiction, qui est l’auto-administration de drogue (AA). Ainsi nous avons mis en évidence que l’EE est capable de réduire significativement la rechute induite par les stimuli environnementaux associés à la drogue, la rechute induite par le stress ainsi que de manière plus générale le comportement de recherche de cocaïne après une période de sevrage. Par l’utilisation de la technique d’immunohistochimie de c-Fos, utilisée comme marqueur d’activation neuronale, nous avons amorcé l’étude de la compréhension des mécanismes neurobiologiques qui sous-tendraient les effets bénéfiques de l’EE et nous avons mis en évidence que le rôle curatif de l’EE est parallèle à une inhibition de l’activation des régions cérébrales impliquées dans la rechute.

Nous avons mis en avant l’hypothèse selon laquelle les effets « anti-stress » de l’EE représenteraitent un mécanisme clef dans l’établissement de ses propriétés curatives. Selon cette hypothèse, l’EE réduirait l’état émotionnel négatif des individus et les rendrait moins sensibles aux stimuli environnementaux associés à la drogue et réduirait de manière significative la rechute.

Mes travaux de thèse ont donc permis de mettre en évidence le rôle curatif de l’EE, en plus de son rôle préventif déjà décrit, en démontrant qu’il diminue le risque de rechute après une période de sevrage. De plus, mes travaux représentent le premier pas vers la compréhension des mécanismes neurobiologiques impliqués dans les effets de l’EE sur la rechute. Ainsi ces travaux ouvrent la voie vers de nouvelles stratégies thérapeutiques, comportementales et pharmacologiques pour le traitement

5HPHUFLHPHQWV ... 4

Résumé ... 6

Liste des travaux ... 10

Liste des communications ... 11

Liste des illustrations ... 12

Liste des abréviations... 13

Avant-propos ... 14

Structure générale de la thèse... 15

Revue de la littérature ...16

Partie I. Addiction ... 17

I.1. L’addiction : un problème de santé publique ... 17

I.2. Définitions... 18

I.3. Le cycle de l’addiction ... 21

I.4. L’addiction : de l’homme aux modèles animaux ... 22

I.4.a. Sensibilisation comportementale ... 23

I.4.b. Préférence de Place Conditionnée (PPC)... 23

I.4.c. L’auto-administration des drogues ... 24

I.5. Le système dopaminergique mésolimbique ... 25

I.5.a. Description du circuit... 25

I.5.b. Hypothèses dopaminergiques de l’addiction... 27

I.5.c. La synapse dopaminergique ... 29

I.6. Les théories de l’addiction ... 32

I.6.a. Théorie hédonique de la dopamine... 32

I.6.b. La théorie de l’«incentive sensitization » (sensibilisation incitative) ... 33

I.6.c. Théorie de l’allostasie ... 35

I.7.b. L’exposition à la drogue ... 40

I.7.c. Les facteurs environnementaux ... 40

Partie II. La cocaïne ... 42

II.1. Historique de la cocaïne ... 42

II.2. Neuropharmacologie de la cocaïne ... 43

II.2.a Conséquences d’une prise aigue... 43

II.2.b. Conséquences d’une prise répétée de cocaïne... 44

II.2.b.i. Dérégulation du système de récompense ... 44

II.2.b.ii. Dérégulation du système de stress... 45

II.3. Mécanismes impliqués dans la mise en place des neuro-adaptations induite par la cocaïne... 46

II.3.a. Mécanismes d’action transitoires... 46

II.3.a.i. Cocaïne et cascade de transduction intracellulaire ... 47

I.3.a.ii. Les gènes immédiats précoces : exemple de c-fos ... 48

II.3.b. Mécanisme d’action à long terme ... 50

II.3.b.i. Cocaïne et épigénétique... 51

II.3.b.ii. Cocaïne et morphologie dendritique ... 51

II.3.b.iii. Cocaïne et plasticité synaptique ... 52

Partie III. La rechute... 54

III.1. La rechute chez l’homme... 54

III.2. Modélisation de la rechute chez l’animal ... 56

III.3. Circuits neuronaux impliqués dans la rechute ... 57

III.3.a. Rechute induite par les cues/contexte ... 57

III.3.b. Rechute induite par la cocaïne... 58

III.3.c. Rechute induite par le stress... 59

Partie IV. Environnement enrichi (EE)... 61

IV.1. Influence de l’environnement sur l’émergence des pathologies ... 61

IV.2. Description de l’environnement enrichi... 62

IV.3. EE et plasticité cérébrale... 63

IV.4. EE et pathologies cérébrales ... 64

IV.5. Effet préventif de l’EE sur la vulnérabilité aux drogues d’abus... 65

Objectifs de la thèse ... 67

Résultats Expérimentaux ...70

Discussion ...122

Partie I. Résumé et discussion de nos résultats... 124

I.1. Effets curatifs de l’EE : résultats comportementaux... 124

I.1.e L’EE inhibe la rechute induite par la cocaïne dans le modèle animal de

PPC mais n’a aucun effet dans un modèle animal d’AA... 125

I.2. Effets curatifs de l’EE : résultats neurobiologiques... 126

I.2.a. Régions cérébrales impliquées dans les effets curatifs de l’EE sur la rechute induite par la cocaïne en PPC... 126

I.2.b. Régions cérébrales impliquées dans les effets bénéfiques de l’EE sur le comportement de recherche de drogues ... 127

I.3. Conclusions et perspectives ... 128

I.3.a. Conclusions ... 128

I.3.b. Perspectives ... 129

Partie II. Mécanismes potentiellement impliqués dans les effets bénéfiques de l’EE ... 131

II.1. Récompense alternative ... 131

II.2. Effet anti-stress de l’EE ... 131

II.3. Neurogénèse... 133

II.4. Plasticité synaptique... 134

II.5. Epigénétique... 135

Partie III. Environnement enrichi et molécules «environmentomimétiques» ... 137

Partie IV. Conclusions générales ... 139

Publications

Solinas M, Chauvet C, Thiriet N, El Rawas R, Jaber M (2008)

Reversal of cocaine addiction by environmental enrichment

Proc Natl Acad Sci U S A, 105(44):17145-50.

Chauvet C, Lardeux V, Goldberg SR, Jaber M, Solinas M (2009)

Environmental enrichment reduces cocaine seeking and reinstatement induced by cues and stress but not by cocaine

Neuropsychopharmacology 34(13):2767-78.

Thiriet N, Gennequin B, Lardeux V, Chauvet C, Decressac M, Janet T, Jaber M, Solinas M (2010)

Environmental enrichment does not reduce the rewarding and neurotoxic effects of methamphetamine

Neurotox Res 19(1):172-82

Solinas M, Thiriet N, Chauvet C, Jaber M (2010)

Prevention and treatment of drug addiction by environmental enrichment

Prog Neurobiol 92(4):572-92

Chauvet C, Lardeux V, Jaber M, Solinas M (2011)

Brain regions associated with the reversal of cocaine addiction by environmental enrichment

Neuroscience 184:88-96

Chauvet C, Goldberg SR, Jaber M, Solinas M

Effects of Environmental enrichment on the incubation of cocaine craving

Submitted

Nader J, Chauvet C, El Rawas R, Favot L, Jaber M, Thiriet N, Solinas M

Loss of Environmental enrichment increases the vulnerability to cocaine addiction

Submitted

Brevet

Solinas M (45%), Chauvet C (45%), Jaber M (10%) « Médicaments pour la prévention ou le traitement de l'addiction aux drogues »

El Rawas R, Solinas M, Thiriet N, Chauvet C, Jaber M (2007)

Environmental stimulation reduces the rewarding and activating effects of cocaine.

Workshop on Neuropsychopharmacology for young scientists in Europe. ECNP Nice

Solinas M, Thiriet N, El Rawas R, Chauvet C, Lardeux V, Jaber M (2007)

Environmental enrichment reduces the behavioral, neurochemical and molecular effects of cocaine.

Motivational Neural Network (MNN) Meeting 2007, Porquerolles, France

Jaber M, El Rawas R, Thiriet N; Chauvet C, Lardeux V, Solinas M (2007)

Behavioral consequences of enriched environment on drug reactivity in mice.

8e colloque de la société des Neurosciences. Montpellier 2007

Chauvet C, Jaber M, Thiriet N, El Rawas R, Solinas M (2008) Reversal of cocaine addiction by environmental enrichment.

Neuropsychopharmacology for young scientists in Europe ECNP Nice 2009

Chauvet C, Lardeux V, Golberg S.R, Thiriet N, Jaber m, Solinas M (2009) Environmental enrichment reduces cocaine seeking induced by stress and cues but not by cocaine.

Workshop PENS Summer School Dubrovnik, Croatie (2009)

Chauvet C, Jaber M, Thiriet N, El Rawas R, Solinas M (2009)

Brain regions involved in the elimination of cocaine conditioned place preference by environmental enrichment.

Neuropsychopharmacology for young scientists in France, Neurosciences Françaises, Bordeaux

Chauvet C, Lardeux V, Jaber M, Solinas M (2010)

Brain regions involved in the reduction of cocaine seeking by environmental enrichment.

7th FENS Forum, Amsterdam

Chauvet C, Lardeux V, Jaber M, Solinas M (2010)

Effects of environmental enrichment on cocaine craving.

Tableau 1 : Critères de la dépendance selon DMS-IV :... 20 Tableau 2 : Critères de la dépendance selon l’Organisation Mondiale de la Santé

CIM-10 (1992) : ... 21 Figure 1. Cycle de l’addiction et possibilités thérapeutiques. D’après (Kreek et al.

2002). ... 22 Figure 2. Le système dopaminergique mésolimbique. ... 26 Figure 3. La synapse dopaminergique. ... 30 Figure 4. Illustration du principe de l’incentive salience, d'après (Berridge and

Robinson 1998). ... 34 Figure 5. Représentation schématique du développement de l’allostasie hédonique

selon le modèle des processus opposants... 36 Figure 6. Contribution des facteurs génétiques, environnementaux et associés à la

drogue dans le développement de l’addiction, d’après (Kreek et al. 2002). ... 38 Figure 7. Diagramme schématique illustrant les voies de transductions principales

sous- tendant les évènements cellulaires médiés par les récepteurs

dopaminergiques D1 et D2... 48 Figure 8. Un hétérodimère Fos/Jun se lie au site AP-1 dans les deux orientations.. 50 Figure 9. Représentation schématique du système impliqué dans la rechute (Kalivas

and Volkow 2005)... 60 Figure 10. L’environnement enrichi dans notre laboratoire... 62 Figure 11. Effets d’une administration chronique de molécule X sur le comportement

Certaines abréviations sont basées sur le nom en anglais du fait de leur usage courant au sein de la communauté scientifique française.

AA : auto-administration

ACTH: « adrenocorticotropic hormone » AMY: amygdale

AMPA: « alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazole-propionic acid » ATV : aire tegmentale ventrale

BLA: « basolateral amygdala »

BNST: « bed nucleus of the stria terminalis CAM K: « calmodulin kinase »

CeA : « central amygdale » CPF : cortex préfrontal

CPU noyau caudé putamen COF : cortex orbito-frontal

CREB : « cAMP responsive element binding protein » CRF : « corticotrophine-releasing-factor »

PPC: preference de place conditionnée DA : dopamine

DAergique : dopaminergique

DAT : transporteur membranaire de la dopamine DG : « dentate gyrus »

EE: environnement enrichi EI : environnement isolé ES : environnement standard GABA : acide y-amino-butyrique

HPA : « hypthalomo-pituary-adrenal » axis IEG : « immediate early gene »

LTD : dépression à long terme LTP : potentialisation à long terme Nacc : noyau accumbens

NMDA: « N-Methyl-D-aspartic acid » HP : hippocampe

PKA : protéine kinase A PKC : protéine kinase C

Dans les pays industrialisés, l’usage de drogues d’abus est une pratique de plus en plus répandue. Lors des premières consommations, les drogues sont utilisées à titre récréationnel mais les prises répétées aboutissent, dans 10 à 30% des cas, à une perte de contrôle provoquant l’installation d’une dépendance (Hyman and Malenka 2001). Parmi les produits illicites, la cocaïne est la substance la plus consommée après le cannabis. Le nombre de personne ayant expérimenté au moins une fois la cocaïne a été estimé à environ 2 millions, ce qui représente 2% de la population française (EROPP 2002, OFDT). Contrairement aux opiacés, la cocaïne ne génère pas de dépendance physique mais une forte dépendance psychique, que l’on nomme addiction. L’addiction est considérée comme une maladie psychiatrique chronique caractérisée surtout par des comportements répétitifs et compulsifs plus ou moins nuisibles pour la santé (Leshner 1997; McLellan et al. 2000) ; DSM IV). La prise de conscience des conséquences négatives de la prise de drogues constitue généralement le moteur pour sortir de la toxicomanie. Cependant, dans la plupart des cas, le toxicomane rechute après une période d’abstinence plus ou moins longue. Ainsi, l’addiction est considérée comme un état psychopathologique caractérisé par une tendance chronique à la rechute (McLellan et al. 2000). Malgré la collecte de données scientifiques de plus en plus nombreuses et précises sur les bases psychologiques, neurobiologiques, comportementales, cellulaires et moléculaires de l’addiction, les thérapies efficaces pour lutter contre l’addiction sont manquantes (O'Brien 2005). C’est pourquoi la recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques, quelles soient basées sur des traitements comportementaux, pharmacologiques ou les deux, constitue une urgence pour traiter l’addiction (O'Brien 2005; Vocci et al. 2005). Identifier les déterminants favorisant l’abstinence et diminuant la rechute est indispensable non seulement pour mieux comprendre la toxicomanie, mais aussi pour développer des modalités thérapeutiques centrées sur la prévention à long terme.

Ainsi, l’objectif de ma thèse a consisté à rechercher des stratégies environnementales pouvant diminuer la rechute ainsi qu’à comprendre les mécanismes impliqués dans cette prévention de la rechute, par l’utilisation de modèles animaux de dépendance aux drogues et d’une technique de neuroanatomie fonctionnelle.

Ma thèse s’articule autour d’une thématique principale qu’est la rechute à la cocaïne, dans une approche thérapeutique centrée sur l’EE. Dans la partie introductive, je présenterai successivement l’addiction de manière générale, la cocaïne ainsi que ses mécanismes d’action, le phénomène de la rechute, et enfin ce qui est condidéré comme un EE.

Je présenterai ensuite les principaux résultats que j’ai obtenus en incluant les articles scientifiques qui ont été publiés. Je conclurai par une discussion de ces résultats et les perspectives de travail associés à ces travaux ainsi qu’une discussion générale abordant certains projets en cours visant à mieux comprendre les effets curatifs de l’EE.

Partie I. Addiction

Dans cette première partie introductive, je rappelerai tout d’abord les données épidémiologiques de l’addiction, qui font de cette maladie un problème de santé publique. Je présenterai ensuite les définitions de l’addiction ainsi que les critères diagnostiques les plus communément utilisés, puis l’aspect « dynamique » de l’addiction sera développé. La compréhension de cette maladie a été permise grâce à l’utilisation de modèles animaux pertinents de l’addiction. Ainsi dans une quatrième partie, je présenterai quelques uns des modèles animaux les plus communément utilisés en recherche fondamentale. Ensuite, je me focaliserai sur le système dopaminergique (DAergique), cible principale des drogues d’abus puis je présenterai certaines théories de l’addiction afin de mettre en avant certains aspects spécifiques de l’addiction. Enfin, dans une dernière partie, je présenterai les facteurs de vulnérabilité à l’addiction.

I.1. L’addiction : un problème de santé publique

Dans les sociétés industrialisées, l’addiction aux psychotropes représente un important problème de santé publique. D’un point de vue social dans la population européenne, la prévalence de la consommation de drogues illicites au cours de la vie chez les 15-64 ans est de 22% pour le cannabis, 4% pour la cocaïne, 3% pour l’ecstasy, 3.6 % pour l’amphétamine et 0.8% pour les opiacées (Observatoire français des drogues et des toxicomanies (OFDT; www.ofdt.fr). Il a également été mentionné dans ce rapport que la cocaïne, deuxième drogue illicite la plus consommée en Europe, après le cannabis, est un problème de santé publique avec de plus en plus de personnes expérimentant cette drogue et donc un nombre grandissant de personnes dépendantes (OFDT). En effet, dans certains pays européens, il a été observé au cours de ces dernières années une augmentation significative de la consommation de cocaïne, des demandes de traitement de l’addiction à la cocaïne ainsi que des saisies de drogues (OFDT). Il est également mentionné dans ce rapport que l’usage de cocaïne se démocratise. En effet, deux nouveaux publics sont concernés : d’une part, des jeunes en situation de grande précarité évoluant en milieu urbain et d’autre part, des jeunes relativement intégrés,

expérimentant occasionnellement cette drogue de manière festive. D’un point de vue économique, le coût de l’addiction pour la société française s’élevait à 1.5 milliards d’euros en 2003 (OFDT), comprenant la prise en charge des patients ainsi que la criminalité liée au problème d’addiction.

L’énorme coût sociétal et financier imputable à l’addiction s’expliquerait au moins en partie par le nombre limité de traitements efficaces. Malgré une intense recherche fondamentale et clinique menée ces quarante dernières années, qui a permis de mieux comprendre les mécanismes psychologiques, neurologiques, cellulaires et moléculaires de l’addiction aux drogues, très peu de thérapies efficaces existent pour lutter contre l’addiction (O'Brien 2005; Vocci et al. 2005). Ainsi, la découverte de nouvelles stratégies pharmacologiques et non pharmacologiques du traitement de l’addiction s’avère être d’une urgente nécessité, afin de mieux prendre en charge les personnes dépendantes et ainsi diminuer l’énorme coût pour la société.

I.2. Définitions

Le terme « addiction » est considéré comme un anglicisme. En français, on doit théoriquement lui préférer le terme « assuétude » ou « dépendance ». En 1964, l’OMS recommandait l’abandon du terme addiction au profit du terme pharmacodépendance. Bien que cette recommandation ait été appliquée dans les manuels psychiatriques, le terme « addiction » aux drogues demeure le vocable le plus couramment utilisé, en particulier dans le domaine de la recherche. Le mot « addiction » est issu du verbe latin « ad-dicere » et renvoie directement à la notion d’esclavage. Ainsi, l’étymologie du mot addiction est fortement explicite de la relation qui lie le toxicomane à la drogue.

La prise répétée de drogues peut conduire dans 10 à 30% des cas, à l’installation d’une addiction (Hyman and Malenka 2001) pathologie cérébrale chronique (Leshner 1997) avec un taux de rechute très élevé. L’addiction est caractérisée par une recherche compulsive de la drogue (Dackis and O'Brien 2001; Koob et al. 2004; Kreek 1997; Leshner 1997), une perte de contrôle sur la prise de drogues (Koob et al. 2004), l’émergence d’un état affectif négatif lorsque la drogue n’est pas disponible (Koob and Le Moal 1997) et un très fort taux de rechute même après de longues périodes d’abstinence, alors que les symptômes de sevrage ont disparus (Kreek et al. 2002). Considérer l’addiction comme une pathologie chronique, au même titre que

l’hypertension artérielle ou le diabète, qui ont comme caractéristiques principales une prise en charge de longue durée et un fort taux de rechute, s’avère être d’une importance capitale dans la prise en charge des patients dépendants (Leshner 1997).

Les définitions de l’addiction actuelles sont issues du DSM-IV (Manuel Diagnostique et Statistique des troubles Mentaux, révision IV) (DSM-IV 1994) (tableau 1) et de la CIM-10 (Classification Internationale des Maladies et des problèmes de santé connexes) (tableau 2). Ces deux classifications sont relativement similaires, la CIM-10 faisant apparaitre la notion de « craving », ce désir puissant et compulsif d’utiliser une substance psychoactive.

Dans ces deux classifications, une distinction claire est établie entre l’abus et l’addiction. L’abus est considéré comme un usage nocif de la substance entrainant des conséquences néfastes sur la vie de l’individu alors que l’addiction n’est plus caractérisée par une simple prise volontaire de drogues, mais une pathologie comportementale en rapport avec la substance, caractérisée entre autre par une perte de contrôle. L’addiction correspond donc à une entité psychopathologique et comportementale en rupture totale avec l’équilibre physiologique et neuropsychologique du sujet.

Tableau 1 : Critères de la dépendance selon DMS-IV :

La dépendance est un mode d’utilisation inappropriée d’une substance, entrainant une détresse ou un dysfonctionnement cliniquement significatif, comme en témoigne 3 ou plus des critères, survenant à n’importe quel moment sur une période de douze mois:

1. Tolérance manifestée par le besoin d'accroître les doses consommées pour obtenir une intoxication ou un effet désiré ou par une diminution des effets à dose consommée constante.

2. Symptômes de sevrage à la suite d'une période d'abstinence, évités ou améliorés par une nouvelle prise de la substance.

3. Prise de la substance en plus grande quantité ou pendant plus longtemps que prévu.

4. Un désir persistant ou des efforts infructueux pour diminuer ou contrôler de la consommation.

5. Beaucoup de temps passé à utiliser ou à se procurer la substance.

6. Abandonner ou réduire ses activités sociales, professionnelles ou de loisir à cause de l'usage de la substance.

7. Continuer à utiliser malgré la connaissance des risques pour la santé.

Tableau 2 : Critères de la dépendance selon l’Organisation Mondiale de la Santé CIM-10 (1992) :

Certains symptômes du trouble ont persisté au moins un mois ou sont survenus de façon répétée sur une période prolongée.

Au moins trois des manifestations suivantes sont présentes en même temps au cours de la dernière année :

1. Désir puissant ou compulsif d’utiliser une substance psychoactive.

2. Difficulté à contrôler l’utilisation de la substance (début ou interruption de la consommation au niveau de l’utilisation)

3. Syndrome de sevrage physiologique quand le sujet diminue ou arrête la consommation d’une substance psychoactive, comme le témoignent la survenue d’un syndrome de sevrage caractéristique de la substance, ou l’utilisation de la même substance (ou d’une substance apparentée) pour soulager ou éviter les symptômes de sevrage.

4. Mise en évidence d’une tolérance aux effets de la substance psychoactive : le sujet à besoin d’une quantité plus importante de la substance pour obtenir l’effet désiré.

5. Abandon progressif d’autres sources de plaisir et d’intérêt au profit de l’utilisation de la substance psychoactive et augmentation du temps passé à se procurer la substance, la consommer ou récupérer ses effets.

6. Poursuite de la consommation de la substance malgré la survenue de conséquences manifestement nocive.

I.3. Le cycle de l’addiction

Le développement d’une addiction à une substance psychoactive peut être divisé en trois phases successives : 1) l’acquisition qui correspond aux premières expositions du sujet à la drogue, 2) le maintien ou l’intoxication récurrente pouvant amener à une augmentation de la consommation et 3) l’abstinence, volontaire ou non, aboutissant dans 80% des cas à une rechute, qui ramène l’individu à son état d’intoxication initial

(Kreek et al. 2002). Chacune de ces trois phases peut connaître une prise en charge thérapeutique (figure 1).

Figure 1. Cycle de l’addiction et possibilités thérapeutiques. D’après (Kreek et al. 2002).

I.4. L’addiction : de l’homme aux modèles animaux

Le développement de modèles animaux spécifiques de l’addiction a constitué une formidable avancée dans la compréhension des mécanismes cellulaires, moléculaires et comportementaux de l’addiction. Ces modèles animaux ont jusqu’à aujourd’hui été préférentiellement développés chez le mammifère et surtout chez le rongeur, en prenant en considération de fortes homologies physiologiques et comportementales inter-espèces, permettant une extrapolation mesurée de certaines données du rongeur à l’homme. Seuls les modèles animaux que nous avons utilisés au cours de mes travaux de thèse seront présentés dans cette partie.

I.4.a. Sensibilisation comportementale

La sensibilisation comportementale est l’augmentation progressive de la réponse comportementale induite par des administrations répétées d’une même dose de drogues. Ce phénomène, qui persiste après de longues périodes de sevrage (Hooks et al. 1994; Kalivas and Duffy 1993; Paulson et al. 1991), est considéré comme un modèle pour mesurer l’intensification du désir de la drogue qui serait responsable de sa prise ultérieure par les toxicomanes (Vanderschuren and Kalivas 2000). La sensibilisation comportementale est constituée de deux phases : i) le développement, qui correspond aux changements transitoires cellulaires et moléculaires suite à l’administration répétée de drogues, et ii) l’expression qui correspond aux altérations durables des fonctions neuronales après une période de sevrage (Anderson and Pierce 2005). Durant la phase de développement de la sensibilisation comportementale, l’activité locomotrice de l’animal augmente progressivement suite à l’administration répétée d’une même dose de la drogue. Après une période de sevrage plus ou moins longue, l’expression de la sensibilisation comportementale est toujours observée lorque la drogue est de nouveau administrée à l’animal. Il a été montré que la sensibilisation comportementale aux drogues est accompagnée d’une potentialisation de la libération de la dopamine (DA) dans le noyau accumbens (Nacc) (Robinson and Berridge 2000) (voir section I.5.ii pour la présentation des hypothèses DAergique). L’étude de la sensibilisation comportementale permet d’étudier un des aspects les plus importants de l’addiction qui est sa persistance à long terme. En effet, la sensibilisation comportementale peut durer des mois voire des années après l’arrêt de l’administration de la drogue (Castner and Goldman-Rakic 1999; Paulson et al. 1991).

I.4.b. Préférence de Place Conditionnée (PPC)

La PPC (Cunningham et al. 2006; Tzschentke 1998) est l’une des techniques les plus utilisées pour mesurer les effets récompensants ou aversifs des drogues (Bardo and Bevins 2000). La PPC est basée sur un apprentissage pavlovien, c’est-à-dire un apprentissage basé sur l’association entre les effets subjectifs de la drogue (stimulus non conditionné ou primaire) et un environnement initialement neutre. Cet environnement associé de manière répétée au stimulus primaire acquière des

propriétés motivationnelles et devient ainsi un stimulus conditionné ou secondaire. Ainsi, l’environnement devenu stimulus conditionné, va pouvoir exercer des effets attractifs motivationnels sur l’animal en fonction des propriétés récompensantes du stimulus primaire.

Concrètement, dans le modèle animal de PPC, les animaux sont généralement exposés à un appareillage constitué de deux compartiments initialement neutre qui diffèrent par leurs modalités sensorielles incluant la couleur, la texture du sol, les formes géométriques et la lumière (Cunningham et al. 2006; Tzschentke 1998). Les animaux sont exposés à l’un des deux compartiments suite à l’administration de la drogue, alors que l’autre compartiment va être associé à l’administration d’une solution saline. Après cette phase de conditionnement (qui dure plus ou moins longtemps), les animaux en l’absence de drogues, vont avoir libre accès aux deux compartiments et la préférence pour l’un ou l’autre des compartiments est mesurée. Selon le principe du conditionnement classique pavlovien, si la drogue à des propriétés récompensantes, l’animal préférera l’environnement préalablement associé à la drogue. En accord avec cette hypothèse, de nombreuses drogues d’abus incluant les opiacés, la nicotine, la cocaïne induisent une PPC (Cunningham et al. 2006). La procédure de PPC est très utile pour évaluer les propriétés récompensantes des drogues d’abus d’une manière très simple car elle ne nécessite pas de chirurgie de l’animal, elle peut être induite par une injection unique de drogues, elle est sensible à de faibles doses et l’animal peut être testé sans la drogue (Bardo and Bevins 2000). Il a été démontré que la préférence de place associée à la drogue peut durer des mois après le dernier conditionnement, mettant en évidence le caractère persistent de l’apprentissage réalisé (Mueller and Stewart 2000).

I.4.c. L’auto-administration des drogues

Le modèle animal d’auto-administration (AA) est sans conteste, le modèle de référence pour étudier l’addiction. Dans ce modèle, les animaux sont entraînés à réaliser un comportement opérant (appui sur un levier ou passage du museau dans un trou dit « nose-poke) afin de recevoir une injection de drogues. De manière similaire à l’homme, les animaux s’auto-administrent de nombreuses drogues (Balster and Lukas 1985; Schuster and Thompson 1969; Spealman and Goldberg

1978) incluant les opiacés (Blakesley et al. 1972; Weeks 1962), les cannabinoïdes (Justinova et al. 2003; Takahashi and Singer 1979), l’alcool (Anderson and Thompson 1974), la nicotine (Ator and Griffiths 2003; Hanson et al. 1979), l’amphétamine (Pickens and Harris 1968) et la cocaïne (Goldberg and Kelleher 1976; Pickens and Thompson 1968). Dans les procédures d’AA intraveineuse, un cathéter est implanté dans la veine jugulaire permettant à l’animal de s’auto-administrer une dose unitaire de drogues suite à la pression sur un levier ou un nose-poke. Si la drogue a des effets récompensants, l’action opérante sera renforcée c’est à dire qu’il y aura une augmentation de la fréquence des réponses qui produisent les injections de drogues. Dans la plupart des procédures d’AA, les injections de drogues sont associées de manière contingente à des stimuli sonores et visuels, représentant des indices environnementaux ou « cues ». Au fur et à mesure des prises, les cues vont acquérir une valeur motivationnelle incitative, leur conférant la capacité de maintenir un comportement de recherche et de prise de drogues et de précipiter la rechute après de très longues périodes d’abstinence (Ciccocioppo et al. 2001; Lu et al. 2004; Stewart 1983).

I.5. Le système dopaminergique mésolimbique

Grâce à l’utilisation des modèles animaux de dépendance aux drogues décrits ci-dessus, de grandes avancées ont été réalisées dans la découverte des substrats neurobiologiques des drogues d’abus, et en premier lieu le système DAergique mésolimbique.

I.5.a. Description du circuit

Le système DAergique mésolimbique est constitué de neurones DAergiques (DAergiques) dont les coprs cellulaires sont localisés dans l’aire tegmentale ventrale (ATV) et qui innervent le noyau accumbens (Nacc) ainsi que de nombreuses autres structures limbiques telles que l’amygdale (AMY), l’hippocampe (HP) et le cortex préfrontal (CPF) (German and Manaye 1993; Haber and Fudge 1997; Swanson 1982) (voir figure 2 pour une description de ce circuit (Alcaro et al. 2007). Le Nacc est une structure cérébrale localisée dans la partie ventrale du striatum. Sur des considérations morphologiques et fonctionnelles, le Nacc peut être divisé en deux

sous-régions, le core et le shell (Di Chiara 2002; Zahm 1999). Le Nacc reçoit majoritairement des innervations glutamatergiques excitatrices de structures corticales, comme le cortex cingulaire antérieur (CCA) et le CPF mais également de structures sous corticales, telles que l’AMY, l’HP et le thalamus. Ces connections permettent l’évaluation des renforcements et des motivations en intégrant les informations affectives, cognitives et sensorielles associées à la prise de drogues. En retour, le Nacc projette des afférences GABAergiques vers le pallidum ventral (PV), la substance noire (SN) et l’ATV (Graveland and DiFiglia 1985). Ces connections sont à la base du déclenchement d’activités locomotrices qui suivent le traitement des informations motivationnelles.

Figure 2. Le système dopaminergique mésolimbique.

Cette figure est une représentation schématique des principales régions cérébrales constituant le système DAergique mésolimbique (German and Manaye 1993; Haber and Fudge 1997; Swanson 1982). Selon des critères anatomiques et évolutionnistes (Swanson 2000), les structures innervés par le circuit DAergique mésolimbique ont été divisées en aires diencéphalique (LH, LMB), prosencéphalique basale (CeA, LS, Mea, BNST, OT, VP, Nacc) et prosencéphalique haute (HC, BLA, ACC, pFC). D’après (Alcaro et al. 2007).

I.5.b. Hypothèses dopaminergiques de l’addiction

Le circuit DAergique mésolimbique a reçu beaucoup d’attention depuis la mise en évidence de son implication dans une pléiade de processus psychobiologiques ainsi que dans de nombreuses maladies neuropsychiatriques tels que la schizophrénie, la dépression, le trouble d’hyperactivité déficitaire de l’attention (Carlsson 1974; Gray et al. 1995; Meltzer and Stahl 1976; Oades 1987; Salamone and Correa 2002; Snyder 1972; Willner 1983a; b; c) et l’addiction aux drogues d’abus (Di Chiara and Imperato 1988; Koob and Nestler 1997; Wise and Bozarth 1981; 1987).

Le système DAergique participe à de nombreuses fonctions, dont le contrôle moteur, l’apprentissage et la cognition, le stress, les émotions et la motivation mais la fonction la plus étudiée est certainement son implication dans les processus renforçants (Wise 2004). Depuis de nombreuses années, il est établi que le système DAergique dans le cerveau, et plus particulièrement dans le Nacc, confère des caractéristiques motivationnelles à des stimuli naturels comme la nourriture, l’eau et le sexe, mais aussi des stimuli aversifs comme un choc électrique, un stress de contention ou des drogues anxiogènes (Horger et al. 1995; Imperato et al. 1992; Kalivas and Duffy 1995; McCullough and Salamone 1992; Spanagel and Weiss 1999). En effet, les récompenses naturelles, les stimulations électriques intracrâniennes et de nombreuses drogues d’abus augmentent les niveaux extracellulaires de DA dans le Nacc (Di Chiara and Imperato 1988; Pontieri et al. 1995; Wise and Rompre 1989). Plusieurs études ont également révélé que la nouveauté provoque une libération accrue de DA dans la partie shell du Nacc (De Leonibus et al. 2006; Rebec et al. 1997). Di Chiara a prôné en 1998 que les similarités et les différences d’action des drogues et des renforçateurs naturels sur la transmission DAergique pourraient expliquer l’addiction aux drogues et leur usage compulsif (Di Chiara 1998). L’addiction aux drogues serait due à un contrôle excessif du comportement exercé par les stimuli associés aux drogues et ce contrôle aurait été mis en place lors de l’apprentissage motivationnel anormal induit par des expositions répétées aux drogues. Selon cette hypothèse, l’activation de la DA dans la partie shell du Nacc par des renforçateurs naturels sous-tend un processus d’habituation. Au contraire, les drogues d’abus auraient des effets insensibles à l’habituation, aboutissant à une décharge DAergique potentialisée inadaptée suite à un usage répété de drogues. Ces décharges dans le shell du Nacc conduiraient à un renforcement anormal à la fois de l’incentive-learning (apprentissage incitatif) et de

l’association entre un stimulus et une réponse, responsable du passage de l’usage récréationnel à l’usage compulsif de drogues (Di Chiara 1998).

Schultz et ses collaborateurs ont, quant à eux, montré que l’activation des neurones DAergiques mésolimbiques dépend de la prévisibilité de la présentation de la récompense (Schultz 1997). Une récompense inattendue déclenche une forte décharge de DA par les neurones de l’ATV, qui diminue avec la répétition des présentations si bien que la présentation d’une récompense attendue ne déclenche pas ou peu de réponses neuronales DAergiques (Schultz et al. 1997). À l’inverse, l’omission d’une récompense attendue mène à une suppression du signal DAergique. Ces observations suggèrent que la réponse des neurones DAergiques mésolimbiques reflète un signal appris qui code pour l’erreur de prédiction de la récompense (Hollerman and Schultz 1998). Une interprétation alternative postule que le signal DAergique affecte la priorité au traitement d’événements inattendus lorsqu’ils portent une valeur (Young et al. 1998). Cette dernière hypothèse stipule que le signal DAergique possède un rôle plus général dans le processus d’apprentissage associatif. Ce postulat s’appuie entre autre sur des résultats qui montrent que l’apprentissage associatif est corrélé à une augmentation de la libération de DA dans le Nacc (Young et al. 1998).

Alors que l’administration répétée d’un large panel de drogues d’abus peut induire des réponses DAergiques sensibilisées, l’administration chronique de drogues peut également conduire à un dysfonctionnement de la transmission DAergique qui se trouve révélé lors du sevrage. Ainsi, on observe une forte inhibition de la libération de DA dans le shell du Nacc lors d’un épisode de sevrage de psychostimulants, de morphine ou d’alcool (Pothos et al. 1991; Rossetti et al. 1992). Il est avancé que l’exposition durable à une drogue supprimerait l’activité DAergique basale et ainsi compenserait la stimulation chronique exercée par la drogue. Cette dérégulation du système de transmission DAergique dans le Nacc n’est pas restreinte aux épisodes de sevrage aigu puisqu’on retrouve en ce qui concerne l’alcoolo-dépendance une activité DAergique réduite alors que le syndrome de sevrage est terminé (Bailey et al. 1998; Diana et al. 1996). Dans leur théorie de l’incentive sensitization, Robinson et Berridge présentent l’implication de trois processus en parallèle dans l’addiction : le liking, le wanting, et l’apprentissage (Robinson and Berridge 1993). Dans sa récente revue, Berridge stipule que le système DAergique n’est ni nécessaire ni

présentation d’un stimulus plaisant (Berridge 2007). De même, des études suggèrent que la DA n’est pas nécessaire à de nouveaux apprentissages. À l’inverse, un nombre croissant de résultats corrobore le fait que la DA est nécessaire pour l’expression d’un processus de wanting normal et que les drogues d’abus interagissent sur l’association qui s’établit entre les propriétés motivationnelles de stimuli conditionnés et l’état physiologique de l’individu.

Ce court-circuit semble être à l’origine de la compulsivité du wanting, menant à l’addiction. Plutôt que de jouer un rôle crucial dans le renforcement maintenu par les drogues d’abus et les récompenses naturelles, il semble plus vraisemblable que les neurones DAergiques de l’ATV mettent en exergue les stimuli importants pour l’animal et jouent ainsi le rôle d’un signal déclenchant l’apprentissage (Spanagel and Weiss 1999). Cette fonction serait également impliquée lorsque les neurones DAergiques sont activés lors de l’attente d’une récompense, et lors de l’augmentation du relargage de DA associée à des renforçateurs naturels dans des conditions de privation ou de nouveauté.

Dans sa revue datée de 2005, Salamone rappelle que la DA dans le Nacc est impliquée dans la régulation de nombreux processus comportementaux. Un grand nombre d’études comportementales et électrophysiologiques suggèrent de considérer cette région anatomique comme un filtre ou un amplificateur de l’information qui provient de régions limbiques ou corticales et qui sont destinées aux régions motrices du cerveau (Salamone et al. 2005). Cette hypothèse est tout à fait valide lorsque l’on considère les études qui démontrent l’implication du Nacc dans le filtrage sensori-moteur (Powell et al. 2003), l’initiation comportementale et la prise de décision conditionnée par l’effort (Salamone et al. 2003), l’incentive salience (Berridge and Robinson 2003), le stress (Salamone 1994) et l’apprentissage (Kelley 2004).

L’hypothèse DAergique de la récompense n’est pas suffisante pour expliquer tous les pans de l’addiction, d’autres dérégulations joueraient un rôle incontestable.

I.5.c. La synapse dopaminergique

La DA est synthétisée à partir de la tyrosine dans le cytosol et les terminaisons des neurones catécholaminergiques (figure 3). L’enzyme clé de la synthèse de la DA est la tyrosine hydroxylase qui transforme la tyrosine circulante en L-DOPA

(L-3,4-dihydroxyphenylalanine), qui sera ensuite décarboxylée en DA par l’enzyme DOPA-décarboxylase. Alors que les décarboxylases sont des enzymes peu spécifiques, la tyrosine hydroxylase est spécifique et constitue l’étape limitante de la synthèse de la DA (Jaber et al. 1998). Ensuite, la DA est stockée dans des vésicules au niveau des terminaisons neuronales grâce aux transporteurs VMAT (vesicular monoamine transporters). Enfin, elle est libérée suite à l’entrée de calcium induite par l’arrivée de potentiels d’action dans les terminaisons synaptiques et va aller se fixer sur ses recepteurs. Une fois libérée, elle peut être soit dégradée, soit recaptée par les terminaisons qui l’ont libérée. La recapture, assurée par un transporteur de la membrane plasmique, le transporteur de la DA (DAT), représente le principal processus d’inactivation et de recyclage de la DA (80%). Une fois dans le cytosol, la DA est soit dégradée, soit re-stockée dans les vésicules grâce aux VMAT.

Figure 3. La synapse dopaminergique. La dopamine (DA) est synthétisée à partir de la L-Tyr par la

TH en L-DOPA puis en DA par la DDC. La DA est ensuite stockée dans des vésicules par le transporteur VMAT ; puis à l’arrivée d’un potentiel d’action, la DA sera libérée dans l’espace extracellulaire. Au niveau post-synaptique, la DA agit sur les récepteurs D1 qui sont couplés à la protéine Gs et exprimés sur des neurones co-exprimant les neuropeptides SP et Dyn, et sur les récepteurs D2 qui sont couplés à la protéine Gi et exprimés sur des neurones co-exprimant le neuropeptide PPA. Ensuite la DA pourrait être recaptée par le transporteur de la DA DAT qui constitue le processus principal d’inactivation et de recyclage de la DA. La dégradation de la DA fait intervenir deux enzymes : la COMT et la MAO. Enfin, la DA peut agir au niveau pré-synaptique sur les « auto-récepteurs » et inhiber sa propre synthèse par un rétro-contrôle négatif. L-Tyr : Ltyrosine, TH : Tyrosine hydroxylase, L-Dopa : levo-dopa, DDC : dopa-décarboxylase, DA : dopamine, BHE : barrière hémato-encéphalique, MAO : monoamine oxydase, DOPAC : 3,4- dihydroxyphenylacetic acid, DAT : transporteur de la DA, VMAT : vesicular monoamine transporters, HVA : acide homovanilique, 3-MT : 3-methoxytyramine, COMT : catéchol-O-méthyltransférase, SP : substance P, Dyn :dynorphine, PPA : preproenkephalin A.

La DA agit sur deux classes de récepteurs "D1-like" et "D2-like" (voir figure 3) qui sont métabotropiques, constitués de 7 domaines transmembranaires et qui ont des effets presque inverses (Jaber et al. 1996).

Les D1-like (D1 et D5) sont couplés via la protéine Gs/Golf à l'adénylate cyclase et

permettent la production d'AMPc (adénosine monophosphate cyclique) qui déclenche de nombreuses réponses cellulaires dépendantes de la protéine kinase A (PKA) (Kebabian et al. 1984). Les récepteurs D1 sont plus représentés que les récepteurs D5 dans le cerveau (Weiner et al. 1991) surtout dans le striatum, le Nacc et, les tubercules olfactifs (Fremeau et al. 1991). Ils se trouvent en particulier sur les neurones GABA (Acide Gamma-Amino Butyrique) co-exprimant la substance P (SP) et la dynorphine (Dyn) (Le Moine et al. 1991). Les récepteurs D5 sont exprimés dans l’HP, le noyau mamillaire médian et le noyau parafasciculaire du thalamus (Meador-Woodruff et al. 1992).

Les D2-like (D2, D3, D4) sont couplés à la protéine Gi/o et diminuent la synthèse d'AMPc via l’inhibition de l’adénylate cyclase (Odagaki et al. 1998). Au niveau post-synaptique, ils sont exprimés surtout dans le striatum, tubercules olfactifs et le Nacc sur les neurones GABAergiques co-exprimant l’enképhaline (Le Moine and Bloch 1995).

Les récepteurs D2 existent aussi comme autorécepteurs. Les autorécepteurs sont des récepteurs localisés sur les corps cellulaires, les dendrites et les terminaisons nerveuses des neurones, qui répondent à la libération du neurotransmetteur par ce neurone et contribuent à la régulation de la synthèse et la libération du neurotransmetteur (Meltzer 1980). Les autorécepteurs ont été identifiés sur les neurones DAergiques dans la SN et l’ATV (Meltzer 1980). La libération de DA inhibe l’activité des neurones DAergiques par rétrocontrôle négatif grâce à l’activation de ces autorécepteurs qui sont du type D2 (Drukarch and Stoof 1990). Ces récepteurs sont localisés sur la région somato-dendritique des neurones DAergiques où ils sont impliqués dans la réduction de la fréquence de l’activité des neurones DAergiques et sur les terminaisons DAergiques où ils sont impliqués dans l’inhibition de la libération et la synthèse de DA (Drukarch and Stoof 1990). Ainsi, la DA, en se fixant sur les autorécepteurs des neurones DAergiques, hyperpolarise la membrane, ce qui induit une diminution de la libération de la DA dans les aires de projections (Gobert et al. 1996; Zapata and Shippenberg 2002). Les récepteurs D3 sont exprimés dans les aires limbiques (ilots de calleja, tubercules olfactifs, HP, AMY et ATV) (Bouthenet et

al. 1991; Diaz et al. 1995; Levant 1998; Sokoloff et al. 1990) et les récepteurs D4 sont exprimés dans le cortex frontal, AMY, l’hypothalamus, le cervelet, le striatum et le Nacc (Khan et al. 1998; Svingos et al. 2000; Wedzony et al. 2000).

I.6. Les théories de l’addiction

Différentes théories tentant d’expliquer cette pathologie qu’est l’addiction ont été émises. Ces théories ont évolués avec l’avancée des neurosciences dans ce domaine de l’addiction, par l’apport de modèles comportementaux ainsi que par la connaissance des mécanismes neurobiologiques impliqués dans les effets des drogues d’abus. Par exemple, le modèle d’auto-administration de drogues et le concept de renforcement ont joué un rôle primordial dans l’évolution des théories de l’addiction. Le renforcement est le fait de réitérer une action qui procure des effets positifs. D’un point de vue neurobiologique, la découverte du rôle de la DA et du circuit mésolimbique dans le renforcement a été fondamentale et a énormément influencé le domaine de l’addiction.

Néanmoins, au fur et à mesure de l’avancement des connaissances de la recherche de base et, en partie, des échecs dans la translations des découvertes précliniques à l’homme, il est devenu évident que des phénomènes autres que le renforcement, des neurotransmetteurs autres que la DA et des circuits cérébraux autres que le système mésolimbique interviennent et jouent un rôle primordial dans l’addiction.

Dans les paragraphes qui suivent, je présenterai quelques unes des théories explicatives de l’addiction.

I.6.a. Théorie hédonique de la dopamine

Selon cette théorie, la prise de drogues et la dépendance résulteraient des propriétés hédoniques de la DA. En 1978, Wise et collaborateurs (Wise 1978) postulaient que la motivation à consommer une drogue d’abus résulte principalement des effets subjectifs euphorisants qu’elle procure, également appelé « renforcement positif ». Dans ce modèle initial, la DA est l’élément majeur et véhicule les éléments intéroceptifs positifs des drogues d’abus. Ainsi, l’addiction résulterait du pouvoir récompensant des drogues, conduisant l’individu à consommer la drogue de manière répétée (Wise 1980). Ainsi, si le renforcement positif est nécessaire au développement d’un comportement addictif, il n’explique pas le caractère compulsif

de la prise de drogues. Dès lors que l’addiction s’installe, d’autres processus sont mis en jeu, sous-tendant la prise compulsive de drogues.

I.6.b. La théorie de l’«incentive sensitization » (sensibilisation incitative)

Les comportements compulsifs de recherche et de prise de drogues qui caractérisent l’addiction n’étant pas toujours motivés par la recherche du plaisir, Robinson et Berridge ont proposé en 1993 une théorie afin d’expliquer certains phénomènes plus complexes de l’addiction, nommée « incentive sensitization » (Robinson and Berridge 1993). Cette théorie est basée sur l’observation que l’exposition intermittente à une variété de drogues d’abus conduit à une hypersensibilité des effets activateurs psychomoteurs (Robinson and Becker 1986). Malgré cette augmentation de certains effets des drogues, Robinson et Berridge notaient que le plaisir induit par la drogue ne semblait pas augmenter au fil de la dépendance et, dans certains cas, il diminuait (tolérance). Ils postulèrent que les circuits neuronaux sensibilisés par les drogues ne sous-tendent pas les effets renforçants positifs des drogues, le liking, mais qu’ils génèrent plutôt un état psychologique particulier responsable de la recherche compulsive de drogues, que l’on nomme « wanting ». Ce phénomène de sensibilisation, corrélé à une potentialisation de la libération de DA dans le Nacc serait responsable de la perte de contrôle sur la prise de drogues (Berridge and Robinson 1998)

Le wanting implique l’attribution d’une saillance attractive particulière aux stimuli. Ce processus transforme la représentation neuronale et psychologique d’un stimulus pour le rendre saillant et capable de diriger le comportement vers un but. Berridge et Robinson ont proposé que le rôle de la DA serait d’attribuer une valeur incitative (incentive salience) aux stimuli associés à la drogue, telle que ces stimuli déclenchent par la suite un état de wanting, distinct du liking (Berridge and Robinson 1998)(Figure 4). Selon cette théorie, le « wanting » est sensibilisé alors que le « liking » ne serait pas affecté. Ainsi la motivation pour la drogue devient de plus en plus importante alors que les effets de la drogue restent inchangés

De plus cette sensibilisation des effets des drogues persistent des mois voire des années après l’arrêt de la prise de drogues (Robinson and Becker 1986), contribuant à la vulnérabilité à la rechute.

Figure 4. Illustration du principe de l’incentive salience, d'après (Berridge and Robinson 1998). Phase 1 : La présentation d’une récompense, ou stimulus inconditionné (US), active de façon

inconditionnée le système hédonique. Il en résulte un certain plaisir (liking) qui se manifeste par des réactions affectives et chez l’homme, par le témoignage d’un plaisir subjectif. Cependant, le liking par lui-même n'est pas suffisant pour motiver un comportement dirigé par des stimuli environnementaux.

Phase 2 : Lorsque la récompense (US) et un stimulus conditionnel (CS) sont présentés de façon

contiguë et contingente, il s’établit une relation associative entre ces deux stimuli. Au cours de cet apprentissage associatif, le CS acquiert une valeur incitative.

Phase 3 : Après conditionnement, la seule présentation du stimulus conditionné (CS) est à l’origine de

plusieurs réactions conditionnées. Le CS ayant acquis une valeur incitative, celui-ci suscite un désir (wanting) qui se manifeste par l’attraction qu’exerce ce CS et, chez l’homme, par le témoignage explicite d’un désir subjectif. De manière séparée, le CS peut également activer le système hédonique et induire des réponses affectives conditionnées (liking). Cependant, seul le désir (wanting) est capable de diriger et de contrôler le comportement.

Voici un résumé des principaux postulats de cette théorie :

1) les drogues potentiellement addictives partagent la capacité à produire des modifications à long terme de l’organisation du cerveau ;

2) ces systèmes neuronaux altérés incluent ceux qui sont normalement impliqués dans les processus motivationnel et de récompense ;

3) les neuroadaptations critiques pour l’addiction conduisent ces systèmes de récompense à un état d’hypersensibilité aux drogues et aux stimuli qui leur sont associés ;

4) les systèmes neuronaux sensibilisés ne sous-tendent pas les effets euphorisants des drogues (regroupés sous le terme « liking »), mais une composante de la récompense appelée « incentive salience » ou « wanting » qui serait responsable de la recherche compulsive de drogues.

I.6.c. Théorie de l’allostasie

Koob et Bloom postule que l’individu prend la drogue pour éviter les effets aversifs du syndrome de sevrage « renforcement négatif » (Koob and Bloom 1988). Suite à la prise de drogues, induisant une libération accrue de DA dans la fente synaptique, une déplétion DAergique se produit, entrainant ainsi un état affectif négatif qui pousse l’individu à prendre la drogue pour restaurer les niveaux de DA. Partant de ce principe, Koob et le Moal (Koob and Le Moal 1997), ont suggéré qu’une exposition continue aux drogues d’abus conduit à une dérégulation de l’homéostasie hédonique. Cette théorie neuroadaptative basée sur le modèle des processus opposants postule qu’un état affectif positif ou négatif est automatiquement contré par des processus au sein du système nerveux central, dont le but est de réduire l’intensité de cet état affectif afin de maintenir l’état émotionnel de l’individu dans des conditions normales (figure 5). Dans le cadre des drogues d’abus, les effets subjectifs des drogues seraient sous-tendus par des processus hédoniques positifs supposés stables dans le temps, et qui seraient opposés par des mécanismes mettant en jeu des processus hédoniques négatifs. Les processus opposants se développeraient progressivement et seraient susceptibles de se renforcer au fur et à mesure des contacts répétés avec la drogue, engendrant une modification de l’équilibre hédonique du sujet : ainsi le sujet deviendrait de plus en plus anhédonique pendant les périodes de sevrage, et la drogue, prise dans les mêmes quantités, ne lui permettrait plus d’atteindre un niveau optimal de renforcement (figure 5). Dans cet état, à cause de l’hypofonctionalité DAergique, les personnes ne seraient pas capables d’éprouver du plaisir induit par les récompenses naturelles mais seulement avec les drogues qui stimulent de façon pharmacologique le système DAergique

mésolimbique. Lorsque l’individu est en période de sevrage, l’état émotionnel négatif associé au sevrage conduit inévitablement l’individu à une recherche et une consommation compulsives de la drogue. Ainsi, selon l’hypothèse de Koob et le Moal, l’addiction résulterait d’une dérégulation du seuil hédonique (allostasie hédonique), responsable du caractère compulsif du comportement de recherche de drogues, spécifique de l’addiction.

Figure 5. Représentation schématique du développement de l’allostasie hédonique selon le modèle des processus opposants.

Lors de la réponse à la première exposition à la drogue, le processus-a est associé aux effets hédoniques positifs de la drogue alors que le processus-b est associé à l’état affectif négatif résultant du processus opposant. L’état affectif résultant de la prise de drogues correspondrait à la somme de ces deux processus. Une exposition aigue à la drogue active le système de récompense et le processus-a mais n’entraîne pas de modification profonde de l’équilibre entre les processus a et b. Cependant, une exposition répétée et fréquente à la drogue renforcerait l’amplitude et la durée du processus-b et conduirait à un déséquilibre du niveau de renforcement optimal de l’individu (seuil hédonique) résultant en un état d’allostasie hédonique (Koob and Le Moal 2001).

I.6.d. Théorie de l’apprentissage pathologique

En parallèle de ces théories, et du développement de l’idée que le Nacc est un centre complexe à l’interface limbico-striatal, sont nées les théories de l’apprentissage associatif. En effet, il a été postulé que des phénomènes de conditionnements pavloviens et instrumentaux sont nécessaires pour un apprentissage associatif, à la fois pour des récompenses naturelles ou pour les

comme l’apprentissage stimulus/réponse, était particulièrement impliqué dans les processus d’addiction (White 1996).

Schultz, comme déjà présenté dans la section précédente, a suggéré que les neurones du système DAergique mésolimbique montrent une réponse complexe qui change avec l’apprentissage (Schultz 1997) . Ainsi, la DA acquière la fonction d’un signal d’apprentissage et de prédiction de l’occurrence de la récompense. Ainsi, la DA serait uniquement libérée lors de la présentation du stimulus associé à la récompense, permettant d’associer les propriétés motivationnelles des drogues aux stimuli environnementaux. La DA devient alors un signal prédictif (Schultz et al. 1997). D’autre part, la théorie proposée par Di Chiara, (1998) se base sur une comparaison entre l’action des drogues et celle des récompenses naturelles sur la transmission DAergique (Di Chiara 1998). Selon lui, l’activation de la transmission DAergique dans la partie shell du Nacc par les récompenses naturelles est sujette à un phénomène d’habituation. A la différence des récompenses naturelles, l’activation de la transmission DAergique par les drogues d’abus dans la partie shell du Nacc n’engendre pas d’habituation ou d’adaptation à la réponse. Ainsi, chaque dose administrée stimule la libération de DA. Cette libération répétitive non adaptative de la DA dans le shell du Nacc par les drogues pourrait engendrer un apprentissage motivationnel anormalement excessif entre les effets des drogues et les stimuli qui leur sont associés. Cet apprentissage est considéré primordial pour la transition d’une prise récréationnelle contrôlée à une prise compulsive des drogues. Dans le cadre de l’implication de la DA dans un phénomène d’apprentissage pathologique, Robbins et Everitt, (1999) ont proposé la théorie de «stimulus response habit learning» ou l’apprentissage des habitudes de type signal-réponse (Robbins and Everitt 1999). Ils ont postulé que le comportement de recherche de drogues initialement dirigé par un processus de type réponse – outcome (R-O) caractérisé par la conscience et les expectations cognitives, devient dirigé par un processus de type stimulus- réponse (S-R) caractérisé par sa propriété automatique. Le développement des habitudes du type stimulus-réponse (S-R) et la consolidation de l’apprentissage de ces habitudes « aberrantes » (Everitt et al. 2001) amèneront l’individu à un comportement compulsif suite à l’association entre des éléments de l’environnement (stimulus) à une réponse automatique incontrôlée (réponse) de recherche ou de prise de drogues (Everitt and Wolf 2002).

L’implication d’un apprentissage « pathologique » dans l’addiction est une théorie soutenue par l’observation d’un nombre important de similitudes entre les modifications cellulaires associées à l’apprentissage et celles consécutives à l’exposition répétée aux drogues d’abus au niveau du système de récompense (Everitt and Wolf 2002; Nestler 2002; Wise 2004; Wolf 2002).

Les théories de l’addiction, bien que fondées sur des approches différentes, doivent être considérées de façon complémentaire et non exclusive pour approcher au mieux un modèle psychobiologique solide de l’addiction.

I.7. Les facteurs de vulnérabilité

Alors que nombreuses sont les personnes ayant expérimenté au moins une fois la drogue, seulement un faible pourcentage de ces usagers (15 à 20 %) développent un comportement compulsif pathologique, caractéristique de l’addiction (Kreek et al. 2005; Piazza and Le Moal 1996). Cette vulnérabilité différentielle face à l’addiction résulterait d’une interaction complexe entre des facteurs génétiques, l’exposition à la drogue et l’environnement (Kreek et al. 2002; Piazza and Le Moal 1996) (figure 6).

Figure 6. Contribution des facteurs génétiques, environnementaux et associés à la drogue dans le développement de l’addiction, d’après (Kreek et al. 2002).