HAL Id: dumas-02009081
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Mary-Michèle Stépien
To cite this version:
Mary-Michèle Stépien. Approche chrono-pharmacologique de la maladie dépressive. Sciences phar-maceutiques. 1987. �dumas-02009081�
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ANNEE 1987
U.F.R. DE PHARMACIE
Domaine de la Merci -LA TRONCHE . \
TITRE DE LA THESE
APPROCHE
N"
D'ORDRE~"
CHRONO_PHARMACOLOG
IQUE
DE
LA
MALAD
IE
DEPRESS
IVE
T H E S E
Présentéeà L'UNIVERSITE SCIENTIFIQUE TECHNOLOGIQUE, et MEDICALE DE GRENOBLE, pour obtenir le grade de : DOCTEUR EN PHARMACIE
par
Mle Mary-Michèle STEPIEN
Cette thèse sera soutenue publiquement1e 14 DECEMBRE 1987
devant M. 1e Professeur P.DEME N GE, Prés ident du Jury et
Mme 1. MEY L A N ,Phar rn ac i e n M. A.NOUSSAN,
[Données à caractère personnel]
U.F.R. DE PHARMACIE
Domaine de la Merci -LA TRONCHE
ANNEE 1987 W D'ORDRE
TITRE DE LA THESE
APPROCHE
CHRONO_PHARMACOLOG
IQUE
DE
LA
MALAD
IE
DEPRESS
IVE
T H E S E
Présentée
a
L'UNIVERSITE SCIENTIFIQUE TECHNOLOGIQUE, et MEDICALE DE GRENOBLE, pour obtenir le grade de : DOCTEUR EN PHARMACIEpar
Mle Mary-Michèle STEPIEN
Cette thèse sera soutenue pub 1iquement1e 14 DECEMBRE 1987
devant M. 1e Professeur P. DEME N GE, Prés ident du Jury
et
Mme 1. M EY LAN ,Phar macie n
M. A. NOUSSAN,
[Données à caractère personnel]
Il nous a fait l'honneur d'accepter la présidence de cette thèse. Nous lui exprimons notre profonde gratitude.
A Madame I. MEYLAN Pharmacien,
Elle nous a fait 1 'honneur de participer à ce jury. Nous lui adressons nos respectueux sentiments.
A Monsieur A. NOUSSAN Pharmacien à VOIRON,
Il nous a accueillis dans son officine
et nous a fait partager son savoir avec une grande amabilité. Qu'il trouve ici l'expression de notre sincère reconnaissance.
A Abe 1 ,
A ma famille,
Monsieur R. JEAN
Page Première partie Pharmacologie des dépressions 4
I - Rappels sur la synapse et son
fonctionnement. 4
II - Les antidépresseurs, outils
pharmacologiques. 6
III - Les essais cliniques actuels. 34 Deuxième partie Approche chronobiologique de la dépression 38
Table des matières
I - Rappels sur les rythmes biologiques. 38
II - Arguments en faveur d•une relation entre dépression et perturbation
des rythmes circadiens. 47 III - Altérations des rythmes biologiques
de certains paramètres physiologi-ques/Rythme circadien de la mélatonine
au cours de la dépression. 50 IV - Modèles chronobiologiques de la dépression. V - Chronobiologie et thérapeutique antidépressive. 65 72
I N T R 0 D U C T I 0 N
+++++++++++++++++++++++
L1étiologie de la maladie dépressive demeure, de nos jours,
encore inconnue. ~
Toutes ces dernières années, les recherches se sont focali-sées sur l1étude du mécanisme d•action des antidépresseurs, dans 1
•es-poir d•individualiser la (ou les) anomalie(s) à 1•origine de la dépres-sion. Les résultats ont mis en évidence différentes modalités d•action des antidépresseurs. Cependant, actuellement, aucun argument absolu n•existe permettant de penser que les observations réalisées au niveau biochimique cérébral sont en relation directe avec 1•action thérapeuti-que. c•est pourquoi il est préférable de parler de l•action biochimique des antidépresseurs, plutôt que de leur mode d•action.
Tant que les mécanismes biologiques à la base des états dépres-sifs ne seront pas parfaitement connus, 1 •attribution des effets théra-peutiques des antidépresseurs à certaines de leurs propriétés biochimi-ques ne pourra qu•être hypothétique.
Par ailleurs, si certaines modifications biologiques ont été décrites au cours des états dépressifs, aucune de ces pertubations n•a une sensibilité et une spécificité caractéristiques. Les désordres obser-vés ne sont peut-être que le reflet d•autres dérèglements sous-jacents.
Plus récemment, une nouvelle approche étiologique de la dépres-sion a été envisagée dans un domaine particulier, à savoir le domaine
de la chronobiologie. Une hypothèse a été évoquée selon laquelle le syndrome dépressif pourrait résulter de la désorganisation de certains rythmes circadiens. En effet, les rythmes circadiens neuroendocriniens et électrophysiologiques sont perturbés au cours de la dépression. Par contre, ils tendent à se réorganiser au cours de la guérison.
Là encore, il est impossible d1affirmer que les modifications
de l1organisation temporelle interne, qui ont été rapportées,
corres-pondent à une cause ou à une conséquence de la symptomatologie dépres-sive. Il existe des interactions multiples et complexes entre les va-riations temporelles de 1 1environnement, les différents axes
neuro-endocriniens et les neurotransmetteurs.
Au cours du présent travail, nous allons dans un premier temps aborder les hypothèses pharmacologiques actuelles du mode d1action des
antidépresseurs. Aucune d1elles ne S1exclut et il est parfaitement
pos-sible de les envisager de façon simultanée.
Nous insisterons plus particulièrement sur 1 1action
desanti-dépresseurs au niveau des récepteurs adrénergiques, noradrénergiques et sérotoninergiques, tout en gardant à 1 1esprit qu1une telle action a été
également mise en évidence au niveau des récepteurs histaminergiques, muscariniques-cholinergiques et dopaminergiques.
Dans un deuxième temps, nous envisagerons dans le détail les hypothèses chronobiologiques de la dépression.
+++++++++++++++++++++++++++++
1
-RAPPELS SUR LA SYNAPSE ET SON FONCTIONNEMENT
La synapse est une région de contact entre deux neu -rones : l'information est transmise d'un neuroneàl'autre par l'inter -médiaire d'un neurotransmetteur.
Les neurotransmetteurs qui ont été particulièrement explorés. dans les troubles de l'humeur sont les monoamines cérébrales : la ~
drénaline (NA), la sérotonine (5HT), la dopamine (DA).
Dans la mesure où les diverses étapes du fonctionnement synap -tique peuvent constituer un point d'impact des antidépresseurs, un bref rappel de ces étapes est destinéàresituer l'action des antidépresseurs.
Les principes généraux du fonctionnement synaptique sont rap-portés dans le schéma ci-dessous. Le système monoaminergique choisi est le système noradrénergique.
Préc.vrn.ur MHPG COMT
..
1 1 .,...Iionc.tivll.tt"" - 1 -..- l Dlf •lia" 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ~ NA ~ 1 1 1 1r:::-::----., LA SYNAPSE NORADRENERGIQUE ATP c<l.Les antidépresseurs peuvent intervenir à différentes étapes de ce fonctionnement, et ceci de façon non exclusive (P. CALVET, 1982)
- apport 11d1intermédiaires de synthèse11
: 5HTP, L DOPA,
car dans la plupart des cas il existe une étape limitante à la synthèse d'un neuromédiateur.
- inhibition de la dégradation enzymatique !MAO. - inhibition de la recapture tricycliques.
- action sur les récepteurs présynaptiques récepteurs Alpha 2 la Miansérine.
- action sur les récepteurs postsynaptiques agonistes Bêta adrénergiques.
A l1heure actuelle, aucun lien n•a encore pu être établi entre
les propriétés des antidépresseurs au niveau de ces étapes et leur effet thérapeutique. Les conséquences fonctionnelles de 1•action des antidé-presseurs restent incertaines. Notamment, nous le reverrons, la question de la latence d•apparition de 1 'effet thérapeutique subsiste : en effet, il n'apparaît qu'après une administration chronique du traitement anti-dépresseur ; 1•action 11en aigu11 des antidépresseurs ne rend pas compte
de leur efficacité thérapeutique.
Cependant, 11étude de l'action biochimique des antidépresseurs
demeure d•un grand intérêt dans l'approche physioétiopathologique de la dépression.
II -LES ANTIDEPRESSEURS, OUTILS PHARMACOLOGIQUES
La plupart de nos connaissances en matière de dépres-sion reposent sur la con1préhension de la pharmacologie des molécules à action antidépressive et aussi sur les modèles que représentent les cellules sanguines (sujet que nous aborderons plus tard).
La recherche du mécanisme d•action des antidépresseurs est, en effet, en grande partie responsable des hypothèses étiologiques ac-tuelles de la maladie dépressive. Une hypothèse semble valable lorsque les mêmes modifications biochimiques sont observées avec les ant idépres-seurs, mais aussi avec d•autres thérapeutiques : la méthode de privation de sommeil et les électrochocs.
La découverte de 1•action biochimique des antidépresseurs a conduitàla recherche des ~ biochimiques associésâla
dépres-sion. Nombre d•hypothèses ont été formulées. Nous allons suivre 1•évo -lution des plus importantes par le biais du mécanisme d•action des ant i-dépresseurs.
des mono ami nes :
-
-
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-
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-
-
-11Hypothèse monoami nergi que des dépressi ons••
L1intérêt porté sur le rôle possible des monoam
i-nes au cours de la dépression a été suscité par la Réserpine. Cette substance induit une déplétion en monoamines et entraîne un état pro-che du syndrome dépressif. Une telle observation a donné jourà1•hypo
-thèse que la dépression pourrait être liéeàune déficience en monoa-mines cérébrales.
Cette hypothèse est apparue d1autant plus attrayante que
11action biochimique des antidépresseurs cliniquement actifs : les
tricycliques et les IMAO, S1est révélée consister en une augmentation
de la concentration intrasynaptique en monoamines : les tricycliques agissant en inhibant la recapture des monoamines, les IMAO en inhibant leur dégradation.
Formulée par SCHILDKRAUT (1965) il y a plus de vingt ans, cette hypothèse monoaminergique des dépressions postule que11Certaines
sinon toutes les dépressions sont associéesàun déficit absolu ou re-latifen catécholamines, plus particulièrement la noradrénaline, au n i-veau des récepteurs adrénergiques centraux11
• Les antidépresseurs ag
i-raient en corrigeant ce déficit en monoamines.
Afin d1étayer cette hypothèse, nombre d1indices périphériques
témoins indirects du fonctionnement adrénergique mais aussi séroton iner-gique central ont été explorés chez le patient déprimé ; en particulier le dosage des métabolites de la noradrénaline (MHPG : 3 méthoxy -4 hydroxyphénylglycol) et de la sérotonine (5HIAA: acide 5 hydroxy indol acétique) a été réalisé dans les urines, le ~ et/ou le liqu
i-de céphalo-rachidien.
-un taux urinaire abaissé de MHPG pourrait signaler un déf i-cit noradrénergique central.
-un taux abaissé de 5HIAA dans le liquide céphalo-rachidien indiquerait un déficit sérotoninergique.
pression sur le plan biologique ont été réalisés (LOO et coll., 1986, STAHL et PALAZIDOU, 1986). Les résultats ne sont pas hautement signifi-catifs et 1 •intérêt de cette technique reste controversé.
Mais 1 •hypothèse monoaminergique des dépressions n•est pas irréprochable. Elie est mise en défaut par un certain nombre d1
obser-vations concernant les antidépresseurs (SULSER, 1982)
- un délai de deux à trois semaines est nécessaire à
1 •obtention de 11effet thérapeutique, or l1inhibition de la
dégrada-tion ou de la recapture est un phénomène qui apparaît quelques minutes après 1 •administration de 1 •antidépresseur. Il y a donc discordance entre l1effet biochimique et 1 •effet thérapeutique.
- 11les antidépresseurs atypiques .. : la Miansérine,
1 •rprindole sont cliniquement actifs sans présenter d•action sur la recapture ou la dégradation des monoamines.
la cocaïne qui est un bloqueur de la recapture, n•a aucune activité antidépressive.
L•inhibition de la recapture et de la dégradation des monoa-mines représente un effet 11en aigu .. des antidépresseurs tricycliques et
des IMAO. Le phénomène d•augmentation de la concentration intrasynapti-que en monoamines, en lui-même, n•est donc pas en corrélation avec 1 •effet thérapeutique des antidépresseurs.
Les recherches actuelles sont en faveur de 1 •action des anti-dépresseurs sur les récepteurs des neurotransmetteurs. (La constante de temps des modifications à ce niveau est plus grande).
Depuis quelques années, les efforts se sont concentrés sur 1 'étude des récepteurs des neuromédiateurs dans le sys-tème nerveux central. Le triage pharmacologique d'une part et l'analyse des mécanismes de régulation de ces récepteurs d'autre part, ont apporté des éléments nouveaux dans la connaissance des mécanismes d'action des antidépresseurs au niveau moléculaire. Bien plus que les effets présynap-tiques (inhibition de la recapture et de la dégradation) il semble que les effets postsynaptiques des antidépresseurs, c'est-à-dire ceux qui s'exercent au niveau des récepteurs des neuromédiateurs, soient vraiment en corrélation avec les effets cliniques de ces drogues (HAMON, 1981).
Le sous-type de récepteur Bêta impliqué dans la transmission noradrénergique neuronale du cerveau est le récep-teur Bêta 1.
Ce récepteur est en réalité un complexe supramoléculaire for-mé de trois composants distincts :
-le récepteur lui-même, avec son site de reconnaissance pour le neurotransmetteur,
-une protéine membranaire appelée protéine G5 et compo-sée de deux sous-unités. (CX et ~ ).
s
-une enzyme membranaire l'unité catalytique, à savoir l'adénylate cyclase.
téine G5, puis de cette dernière à l'adénylate cyclase: elle conduit à la synthèse d'AMP cyclique à partir de 1 'ATP (SULSER, 1982) : (voir schéma ci-dessous).
Parallèlement, existe un système inhibiteur, relayé par une protéine Gi (ayant sensiblement la même composition : C(i et B-()).
ATP cAMP + PPi
RECEPTEUR BETA ADRENERGIQUE (LEVITZKI, 1987)
OUT
IN
C'est en 1975, à la suite des travaux de VETULANI et SULSER, que l'intérêt s'est porté sur les récepteurs Bêta adrénergiques post-synaptiques. Ces deux chercheurs ont en effet démontré que non seule-ment l'administration chronique de différents antidépresseurs actifs en clinique, mais également le traitement par électrochocs diminuent la sensibilité des récepteurs Bêta noradrénergiques dans le cerveau de rat. Ils ont également décrit, accompagnant cette hyposensibilité, une diminution du nombre de ces mêmes récepteurs. (phénomène de "downregula-tian").
Mais le point fort de leur recherche réside dans 1 •observation que les changements décrits précédemment interviennent dans les mêmes conditions de temps que 1 •effet chez 1 •homme : à savoir un délai ct•envi-ron deux semaines pour les antidépresseurs.
Il est intéressant de noter que l •effet thérapeutique de
l1électrochoc apparaît dans un délai plus rapide: dans ce cas, il a
été montré que l•hyposensibilité Bêta adrénergique et la 11downregula-tion11 des récepteurs Bêta sont également avancées dans le temps.
Ces observations ont donné lieu à penser que les évènements biochimiques : hyposensibilité et diminution des récepteurs Bêta étaient en relation avec 1 •efficacité thérapeutique. De ce fait, 1 •action anti-dépressive se traduirait par une diminution de la transmission noradré-nergique, et non pas comme le prétendait .. ,.hypothèse catécholaminergi-que11 par une augmentation de cette même transmission.
Dans cette optique, une hypothèse s•est développée selon la-quelle la dépression pourrait être associée à une hypersensibilité des récepteurs noradrénergiques, hypersensibilité qui serait réduite par les antidépresseurs.
L•action de différents antidépresseurs a été étudiée au niveau des récepteurs Bêta noradrénergiques :
traitement antidépresseur est généralement appréciée en mesurant l 'accu-mulation d'AMP cyclique induite par la noradrénaline ou par différents agonistes adrénergiques. Certains auteurs (MOYER et ~ 1986) ont
préféré mesurer l'activitédes protéines kinases dépendantes de 1 'AMP cyclique.
- 1'estimation du nombre de récepteurs Bêta est réaliséeàl'aide d'un ligand radioactif, comme le 3H dihydroalprénolol qui possède une haute affinité pour le récepteur Bêta et qui s'y fixe de façon spécifique: c'est la technique du "Binding". E ~ 1981).
Avant de présenter les ~ il est important d'insister
sur le fait que changement de la sensibilité des récepteurs et change -ment du nombre de récepteurs ne sont pas synonymes ER~ 1982) :
Hypo ou hypersensibilité sont des termes qui traduisent l'étatfonct ion-nel des récepteurs. Si le changement du nombre de récepteurs peut être un facteur contribuant au changement de la sensibilité, il ne peut en être 1'unique cause : la modification peut avoir lieu en un autre point que le site de reconnaissance du neurotransmetteur.
Rappelons que
-une moindre libération chronique de médiateur tendàentraîner une hypersensibilité des récepteurs de la cellule postsynaptique et inversement : c'est un processus d'autorégulation.
cette modification de la réponse peut avoir lieuàtrois niveaux au moins :
-modification du nombre de récepteurs. modification du couplage entre les sites de reconnaissance et la protéine G5. -·modification du système d'amplification
en aval du signal biologique.
Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant
~ R~ du nombre 4 1•UA ~ ~ ~ récepteurs Bêta 1' 1 ~ ~ 1 ~ ~ qui bloqutnt Là ~ llç~ !IIIT et/r.u cie h llA : CHLOR\1'11 PRAKIIIE .. t t .... lH!PAAHIUE t t t t t AHITIUPnUiif ttt t t IIHt:LIDlliE .. t t 0
Alltidépruseun q1.1i bloquent \.1 recapture oe 14 HA pre-hrcnthlleaènt :
DES!PIWIIIU: ttt t t
Ill SOlEllliE t ..t 0
OXAPRDT 1LlHE tt t tt
AlltidépreHeurs qui bloquent
~ lirecapt11re de h~ : fLUCXETlliE 0 0 AI.APRCCLATE 0 li D ~ ~~ qu1 ne bio• qutnt 1• rcc•pture ni~~~ la HA, nilld1• 511T : ~ E t tt 0 lPRlHOOL.E t t • t t TR.AZOOOH( N 0 t t iiUPROPIOHE H 0 tt llllllbiteun lie 1• ~ ~~~ PAAilYLlliE tt t t t kiAI.MlOE t tt tt TRMYL.CYPROI111li: t t • t • ~ ttt tt ~ ~ ~ ~ ~ por<ldunl li0 tt
NA : Noradrénaline 5HT :Sérotonine 110 : non déterml né
ANTIDEPRESSEURS QUI RD~O E UNE DESENSIBILISATION
OU RECEPTEUR DETA ADREHERGIQUE COUPLE A L'ADCiiYLATE CYCLASE (SULSCR ET HISHRA, 1982)
Comme nous
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"DOWNREGULATION". DES RECEPTEURS BETA ADRENERGIQUES PAR TRAITEMENT
CHRONIQUE PAR LES ANTIDEPRESSEURS TRICYCLIQUES {TCA
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.
(STAHL
etPALAZIOOU, 1986
)
Cependant avec certains antidépresseurs comme la Mianséri-ne, la NisoxétiMianséri-ne, la ZimélidiMianséri-ne, le phénomène de désensibilisation n'est pas toujours accompagné d'une diminution du nombre des récepteurs Bêta. Dans ce cas on préfère parler de découplage plutôt que de désensi-bilisation (SULSER, 1982) : l'occupation du récepteur par son ligand n'entraîne plus 1 'activation de l'adénylate cyclase. Ce découplage serait dû à une modification de la protéine membranaire G5, qui, comme nous 1 'avons vu, participe à la transmission de l'information neuronale. La nature de 1 'intervention au niveau de cette protéine : modification directe ou action indirecte reste à préciser (COSTA et coll., 1986).
Ce découplage a aussi été montré expérimentalement lié à une phosphorylation du site de reconnaissance qui deviendrait ainsi incapa-ble de stimuler la protéine G5 et qui possèderait une moindre affinité pour l'agoniste.
Nous allons le voir
La Désipramine a également son originalité : des études ont récemment montré que l'hyposensibilisation entraînée par la Désipramine précède la diminution du nombre desrécepteurs Bêta. La stimulation de l'activité de l'adénylate cyclase par 1 'Isoprotérénol en présence de Désipramine est diminuée plus rapidement et de façon plus intense que le nombre des récepteurs Bêta. (OKADA et coll., 1986). La Désipramine interviendrait en découplant le site de reconnaissance du récepteur et la protéine membranaire G5 mais dans ce cas cette dernière ne serait pas modifiée par le traitement, (ni d'ailleurs l'adénylate cyclase).
Deux facteurs demeurent essentiels dans 1•obtention de la désensibilisation (ou du découplage) :
- La noradrénaline elle-même : en effet une occu-pation constante des sites de reconnaissance des récepteurs par la noradrénaline est néces-saire pour obtenir la 11downregulation11
• De ce
fait, l•intégrité des neurones présynaptiques est primordiale si on les détruit par de la 6 hydroxy Dopa, la noradrénaline n•est pas li-bérée et la désensibilisation n•apparaît pas. -La sérotonine: l•injection intraventriculaire
de 5,7 hydroxytryptamine dans le cerveau de rat, entraîne une destruction des neurones sérotoni-nergiques. Des expériences ont montré que dès lors, le traitement chronique de Desméthylimipra-mine n•induit plus de désensibilisation Bêta-adré-nergique. (BRUNELLO et coll., 1982). Tout laisse à penser qu•il existe une boucle de régulation entre le système sérotoninergique et le système noradrénergique: l•information serait transmise par certains neurones sérotoninergiques aux récep-teurs noradrénergiques.
Les conséquences fonctionnelles du phénomène de
"downregulation" ne sont pas encore bien cernées. Quelques essais expérimentaux seulement mettent en évidence une corrélation possible entre les changements au niveau des récepteurs à la suite d'une admi-nistration chronique d'antidépresseurs et une réponse comportementale.
En 1986, l'équipe de KITADA a essayé d'établir un lien entre la "downregulation" des récepteurs Bêta et la diminution du temps d'immobilisation au cours du test de la nage forcée, après administration chronique de Désipramine.
Le test de la nage forcée chez le rat a été décrit par PORSOLT ; c'est un test de triage très utile pour les antidépres-seurs : toutes les thérapeutiques antidépressives fournissent un effet positif à ce test. Il consiste à placer des rats dans un étroit cylindre rempli d'eau. Pour éviter de couler, ils doivent apprendre
à flotter presque immobiles. Cette capacité d'adaptation est diminuée par 1 'administration des antidépresseurs.
KITADA et ses collaborateurs ont montré que le traitement chronique avec la Oésipramine entraine une activation indirecte des systèmes Alphal adrénergiques, ils interviendraient dans 1 •activation comportementale. Par le biais de la "downregulation" les récepteurs Bêta 1 seraient en partie inhibés et les systèmes Alpha 1 adrénergiques pourraient alors s'exprimer avec pour conséquence une diminution de la durée d'immobilisation dans l'eau.
Il faut encore préciser que 1 e phénomène de 11downregu 1 ati on11
n'est pas généralisé à tout le cerveau : il se localise sélectivement dans certaines régions : l'administration chronique de Désipramine en-tra,ne une diminution des sites de fixation à l13H dihydroalprénolol
qui peut être appréciée par autoradiographie : une réduction signifi-cative des récepteurs Bêta est observée dans le Néocortex et dans 1 'Hip-pocampe mais pas dans les autres zones du cerveau. Il existe une régio-nalisation importante que 1•on retrouve avec d'autres tricycliques et l'électroconvulsivothérapie. (STANFORD et coll., 1983, DOOLEY et coll., 1983 ; BIEGON, 1986).
Par contre, peu de recherches ont été effectuées en vue d'établir une relation entre les changements au niveau des récepteurs et la fonction de différentes régions du cerveau : à savoir les régions impliquées dans le processus émotionnel, la motivation, l'apprentissage, la mémoire. Toutes ces fonctions sont pourtant profondément affectées dans la dépression. (KOSTOWSKI, 1985).
L1hypothèse de la 11downregulation11 des récepteurs Bêta
adrénergiques par les antidépresseurs pose à son tour quelques problè-mes :
-Tout d'abord, elle est principalement basée sur des observations réalisées sur le cerveau de rat normal. En réalité, on sait très peu de choses sur les récepteurs du système nerveux central
chez les modèles animaux de dépression,qui sont loin d'être de bons modèles,et encore moins chez les patients déprimés.
- D'autre part, les techniques "in vivo" permet-tant d'accéder au niveau des récepteurs du sys-tème nerveux central sont très limitées du point de vue méthodologique.
- Enfin et surtout, il faut toujours garder à 1 'esprit que les changements observés au ni-veau des récepteurs peuvent être des épiphéno-mènes : les récepteurs étant normaux dans la dépression, le phénomène de "downregulation" pourrait résulter d'un mécanisme compensatoire à une ou plusieurs autres anomalies biochimi-ques.
2.2. - Action sur les récepteurs 5HT2
---Les récepteurs sérotoninergiques centraux sont de façon très schématique classés en deux sous-types :
- Le sous-type 5HT1 qui est lié à 1 'adénylate-cyclase et qui donc conduit à la formation d'AMP cyclique.
- Le sous-type 5HT2 qui serait lié à la phospho-lipase C (COSTA et coll. 1986) : la fixation de la sérotonine sur ce récepteur 5HT2 entraînerait l'apparition d'inositol triphosphate et
de diacyl glycérol qui, comme 1 'AMP cyclique, jouent le rôle de seconds messagers, (BERRIDGE et IRVINE, 1984).
Les récepteurs 5HT1 et 5HT2 seraient localisés en position postsynaptique.
L'étude chez 1 'animal du nombre des récepteurs sérotoniner-giques postsynaptiques après traitement antidépresseur chronique donne des résultats pouvant apparaître contradictoires.
Parallèlement aux récepteurs Bêta noradrénergiques, les ré-cepteurs 5HT2 subissent eux aussi le phénomène de "downregulation" (PEROUTKA et SNYDER, 1980). Cette diminution du nombre des récepteurs 5HT2 est obtenue dans le même délai de deux semaines que la survenue de 1 'amélioration de l'état dépressif.
Mais ce phénomène n'est pas généralisé à tous les antidé-presseurs : ainsi, la Maproptiline, un antidépresseur confirmé, ne dimi-nue pas le nombre des récepteurs 5HT2, de même que la Fluoxétine qui est pourtant un inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine. Au cours d'un traitement chronique antidépresseur, 1 'injection microion-thophorétique de sérotonine conduit à une hypersensibilité sérotoniner-gi que. ( CHARNEY et co 11., 1981).
L'électroconvulsivothérapie a également son originalité car elle augmente le nombre des récepteurs 5HT2.
Les récepteurs sérotoninergiques ne sont pas directement accessibles dans le cerveau humain. Leur étude nécessite l'emploi "d'intermédiaires'' : produits de nature hormonale ou éléments cellu-laires qui reflètent au niveau périphérique (c'est-à-dire à un niveau qui peut être facilement étudié) ce qui se passe au niveau des récepteurs centraux : dans notre cas, au niveau des récepteurs 5HT2, ce sont :
- la sécrétion de prolactine.
les récepteurs 5HT2 de la plaquette sanguine. Les plaquettes sanguines partagent certaines caractéristi-ques des neurones cérébraux ; leur membrane est riche en récepteurs et en particulier en récepteurs 5HT2. Au vu de considérations génétiques, on suppose que les anomalies des récepteurs centraux existant chez les
patients dépressifs se retrouvent au niveau des récepteurs périphériques. La plaquette sanguine constituerait donc un modèle périphérique pour l'é-tude des récepteurs 5HT2 centraux au cours de la dépression mais aussi après traitements antidépresseurs. (STAHL et PALAZIDOU, 1986). L'étude des récepteurs 5HT2 plaquettaires ne fait que commencer et sera sûrement prometteuse.
La mesure de la sécrétion de prolactine n'est également pas dénuée d'intérêt. Son utilisation est fondée sur la démonstration que la libération des hormones ante hypophysaires est en partie sous le contrôle des neurones monoaminergiques : ainsi, dans notre cas, le système sérotoni-nergique intervient dans le phénomène de sécrétion de la prolactine
(dans lequel intervient aussi, par exemple, la dopamine) :cela est résumé dans le schéma page suivante :
Raphe H1.11;leu.s
5-HT neurone
portal blood system
!
:
'
\
Hypothalamus\.• ) PRF "'"'"Yne,.,ne
x
c
:
AF~ Pltuttary
Prolactin secratory cell
5HT ET SECRETION DE PROLACTINE (COWEN, 1987)
Les neurones sérotoninergiques contrôlent la sécrétion du PRF (ProlactinReleasing Factor) par l'hypothalamus. Le PRF libéré dans le système porte va stimuler la sécrétion de prolactine par les lactotrophes ante hypophysaires (COWEN, 1987).
Il est possible de stimuler la sécrétion de prolactine par injection intra-veineuse du précurseur de la sérotonine,àsavoir le L tryptophane. Des études réalisées parallèlement chez des sujets dé -pressifs et chez des sujets en bonne santé montrent que la sécrétion stimulée de prolactine est diminuée chez les sujets dépressifs
(HENINGER et coll., 1984).
A l'heure actuelle, on pense que le L tryptophane n'in ter-vient qu'au niveau des neurônes sérotoninergiques, de ce fait on
peut donc supposer que la diminution de la sécrétion de prolactine après injection de L tryptophane est liée à un dysfonctionnement du système sérotoninergique.
Le même type d'étude a été réalisé chez des sujets sains soumis à un traitement antidépresseur afin d'étudier l'action réelle du traitement sur les récepteurs {les résultats sont plus difficiles à in-terpréter chez les dépressifs, car ces récepteurs ont déjà subi des modi-fications dues soit à la maladie elle-même, soit à des causes associées). Il apparaît que le traitement chronique avec les antidépresseurs tricycli-ques augmente la réponse à l'injection deL tryptophane. Le mécanisme d'action pré ou postsynaptique est encore incertain. Néanmoins, cela est en accord avec l'hypersensibilité sérotoninergique observée au cours des études électrophysiologiques réalisées en présence d'antidépresseurs et lors de l'électroconvulsivothérapie. {COWEN, 1987).
La discordance entre les résultats est peut-être liée aux différentes concentrations utilisées au cours de chacun des travaux. Cer-tains auteurs ont travaillé avec des concentrations très importantes d'an-tidépresseur et ont observé une désensibilisation des récepteurs 5HT2 chez 1 'animal. Il est plus logique, si on veut essayer de comprendre ce qui se passe chez l'homme, d'administrer des doses qui soient, chez 1 'animal, à peu près en rapport avec ce qu'elles sont chez l'homme.
La variabilité des résultats peut également être attribuée aux techniques utilisées au cours des expériences : problèmes méthodologi-ques, prise en compte de la température au cours des techniques de
2.3 -
~ ~~~~ ~~ ~ ~~ ~~ ~~ ~
~
~ ~ ~ ~~~01autres récepteurs que les récepteurs Bêta
adrénergiques et 5HT présentent des phénomènes d'adaptationàla suite de l'administration chronique d'antidépresseurs : les récepteurs Alpha adrénergiques subissent également des modifications.
On connaît deux types de récepteurs Alpha adrénergiques -les récepteurs Alpha 1 situés en position pos
tsynap-tique.
les récepteurs Alpha 2 initialement situés en pos i-tion présynaptique, mais dont on a montré 1 'existence au niveau postsynaptique également. (CLARK et coll. 1986).
L'intérêt s'est principalement porté sur les récepteurs Alpha 2. On sait que certains antidépresseurs agissent de façon d irec-te sur les récepteurs Alpha 2 présynaptiques, et cette propriété pour -rait en partie expliquer leur action antidépressive.
Les récepteurs Alpha 2 présynaptiques jouent un rôle dans la libération de la Noradrénaline dans la fente synaptique. Leur st imu-lation entraîne une inhibition de la libération de Noradrénaline.
La Miansérine agirait directement sur ces récepteurs : par ses propriétés Alpha 2 bloquantes, elle entraînerait la levée du mécanisme freinateur de la libération (rétro-contrôle négatif) et de ce fait 1 1hyperstimulation des récepteurs Bêta à long terme, le
résul-tat final étant le phénomène d1hyposensibilité (HAMON, 1981).
MÏANSERINE
A
MPc.Nit
•
(
f\TP
/
D1autres antidépresseurs aux propriétés Alpha 2 bloquantes
partageraient également cette action : 1 1Amitriptyline, la Trazodone, la
Nortriptyline, même si leur action antidépressive ne résulte pas seule-ment de ces propriétés.
A cet égard, il faut ajouter que tous les antagonistes Alpha 2 ne sont pas des antidépresseurs : la Yohimbine et la Phénoxyben-zamine n1ont pas d1action antidépressive. L1.action Alpha 2 bloquante ne
suffit pas à expliquer l 1effet antidépresseur. Cependant, comme nous le
verrons par la suite, e11e pourra être utilisée pour potentialiser ce même effet. (LOO et coll., 1986).
En réalité, cemécanisme d'inhibition du rétro-contrôle négatif s'intègre bien dans le cadre de l'hypothèse noradrénergique de la dépres-sion. Mais qu'en est-il des thérapeutiques antidépressives qui n'ont pas une action directe Alpha 2 bloquante ? Quel est, dans ce cas, le devenir des récepteurs Alpha 2 présynaptiques après traitement anti-dépresseur chronique ?
Les antidépresseurs tricycliques, les !MAO lorsqu'ils sont administrés à long terme, 1 'électroconvulsivothérapie et le traitement par le carbonate de lithium diminuent le nombre des récepteurs Alpha 2 dans le cerveau d'animaux, et de ce fait entraînent la désensibilisa-tion de ces récepteurs. Cependant, ce phénomène n'est pas généralisé ; déjà en 1981 CHARNEY signalait qu'avec certains antidépresseurs comme l'Iprindole et la Désipramine on obtenait au contraire une augmentation de ces mêmes récepteurs Alpha 2.
Il semble, en réalité, que cette désensibilisation Alpha 2 présynaptique soit le propre des antidépresseurs à action noradrénergi-que. Généralement un phénomène d'hyposensibilité lié à une diminution du nombre des récepteurs est la conséquence d'une hyperstimulation pro-longée de ces récepteurs : dans notre cas, il s'agit de 1 'hyperstimula-tion des récepteurs Alpha 2 adrénergiques présynaptiques par la noradré-naline présente dans la fente synaptique. On obtient, comme dans le cas des récepteurs Bêta noradrénergiques, une désensibilisation des récep-teurs Alpha 2 présynaptiques et donc une augmentation de la libération de la noradrénaline.
Ce phénomène de désensibilisation Alpha 2 présynaptique a d'ailleurs été évoqué pour expliquer le délai de quinze jours environ, né-cessaire à l'obtention de l'effet thérapeutique: une désensibilisation préalable des récepteurs Alpha 2 permettant la désensibilisation des ré-cepteurs Bêta.
Comme cela s'est passé pour les récepteurs Bêta et les ré-cepteurs &HT2, l'hypothèse de 1 •existence d'une hypersensibilité Alpha 2 adrénergique au cours de la dépression a été envisagée : une hypersensibi-lité présynaptique pourrait entraîner une déficience noradrénergique au niveau des récepteurs adrénergiques postsynaptiques.
La plaquette sanguine constitue encore une fois un bon modè-le pour l'étude des récepteurs Alpha 2 adrénergiques. Grâce aux techniques de 11Binding .. , on a pu apporter un élément de réponse à cette nouvelle
hypo-thèse étiologique de la dépression.
Les résultats des études dépendent en partie du ligand choi-si pour la technique de11Binding11
: une augmentation de densité des
récep-teurs sur la plaquette humaine de sujets déprimés est sngnificativement retrouvée lorsque le ligand utilisé est la 3H clonidine ou la 3H dihydro-ergocryptine. Aucune différence significative n'est par contre observée .
avec des antagonistes du type ?H yohimbine ou 3H rauwolscine. Il est pro-bable que les sites marqués par les divers ligands sont différents, 1 'aug-mentation du nombre des sites présynaptiques portant essentiellement sur les sites à haute affinité marqués par les agonistes du type clonidine. (SIEVER et coll., 1983 , GARCIA- SEVILLA et coll., 1986, KAFKA, 1986).
L'étude de la sensibilité des récepteurs Alpha 2 présynapti-ques fait appel â des techniques in vitro (·induction d'agrégation plaquettaire, inhibition par la noradrénaline de l'AMP cyclique p·rosta-glandine E1 dépendant).
L1utiiisation de la première méthode montre une
hypersensibi-lité qui est compatible avec les données issues du "Binding" plaquet-taire de 3H clonidine.
Une hyposensibilité ou un découplage récepteur-effet physiologique est par contre suggéré dans 1 'étude de la réponse d'inhibition de 1 'AMP cyclique PGE1 dépendante par la noradrénaline (KAFKA, 1986), (SIEVER et co 11 . , 1984) .
L'interprétation est pour le moins difficile ; elle est ren-due d'autant plus complexe qu'un phénomène d'hyposensibilité cette fois des récepteurs Alpha 2 postsynaptiques a été mis en évidence. La cloni-dine stimule la sécrétion de l'hormone de croissance et cet effet serait dû â la stimulation des récepteurs Alpha 2 postsynaptiques. Des études réalisées à la fois chez des sujets déprimés et des sujets contrôles ont montré que la réponse de la sécrétion de l'hormone de croissance â la clonidine était significativement diminuée chez les déprimés. (SIEVER et UDHE, 1984). ( CHECKLEY et coll., 1981).
A 1 'heure actuelle, on ne peut affirmer qu'une action sur les récepteurs Alpha 2 est â 1 'origine de 1 'effet antidépresseur, mais on peut néanmoins supposer qu'elle y participe.
Jusqu•à présent, aucun auteur n•a attribué 1•effet thérapeu-tique des antidépresseurs à leur action sur les récepteurs Alpha 1. MAJ et coll. (1985) ont étudié 1•effet de 11administration chronique
de différents antidépresseurs sur les récepteurs Alpha 1 : ils ont mis en évidence une augmentation de la densité de ces récepteurs.
Les études doivent être poursuivies avant d•envisager qu•un tel effet sur les récepteurs Alpha 1 puisse être associé à 1 •activité thérapeutique des antidépresseurs.
3 - Les sites de liaison de la 3H Imipramine et de la 3H Désipramine :
Après la découverte des récepteurs opiacés, des endor-phines, la mise en évidence des récepteurs spécifiques des benzodiazépi-nes, le groupe de RAISMAN et LANGER, en 1979, dans le même ordre d1idée,
a essayé de voir s•il y avait pour les antidépresseurs des sites de
fi-xation spécifiques. Ils ont réalisé des techniques de 11Binding11 avec de
1•rmipramine tritiée, et ils ont mis en évidence dans le cerveau de rat des sites de fixation à haute affinité, spécifiques et saturables, c•est-à-dire possédant les caractéristiques mêmes d1un récepteur (mais
on n•a pas le droit de parler de récepteur dans ce cas car aucun effet biochimique n•est lié à cette fixation), en 1•occurrence un récepteur pharmacologique pour les antidépresseurs tricycliques.
Aujourd'hui la présence de sites de liaison 8 haute affinité pour la 3H Imipramine (LANGER, 1984) mais aussi pour la 3H Désipramine est bien établie.
Le site de liaison de la 3H Imipramine est présent dans le cerveau et en périphérie dans les plaquettes sanguines (LANGER et coll., 1982 a/) celui de la 3H Désipramine est présent dans les tissus péri-phériques et centraux (RAISMAN et coll., 1982).
Le site de liaison à haute affinité pour la 3H Imipramine paraît extrêmement proche, voire couplé au site de capture de la séro-tonine. Des chercheurs, dont 1 'équipe de LANGER, ont essayé de voir si dans le domaine de la noradrénaline, une telle observation pouvait être réalisée avec la Désipramine : ils ont montré qu'en marquant la Désipramine par le Tritium on repérait un site de liaison qui parais-sait couplé au site de capture de la noradrénaline.
De nombreuses observations confirment le couplage des sites de fixation de la 3H Imipramine aux sites de recapture de la sérotonine
- la liaison spécifique de la 3H Imipramine est inhi-bée avec haute affinité par les antidépresseurs tricycliques et par des substances non tricycliques qui sont des inhibiteurs de la capture de la sérotonine.
En effet, il existe une corrélation positive significative entre la possibilité pour un antidépresseur d'inhiber la capture de la sérotonine et la possibilité pour ce même antidépresseur, d'inhiber la liaison de la 3H Imipramine (LANGER et coll., 1982 a/).
-d'autres études ont montré une corrélation entre l'im-portance de 1 • innervation sérotoni nergi que dans une régi on donnée du cerveau et le nombre de sites de fixation à la 3H Imipramine dans cette même
région. La destruction des neurones sérotoninergiques par la 5,7 dihy-droxytryptamine conduit à la diminution du nombre maximal des sites de fixation à la 3H Imipramine (diminution du B max) (LANGER, 1984).
Dans cette optique, il est probable que la liaison de la 3H Imipramine marque un site impliqué physiologiquement dans la modulation de la capture de la sérotonine plutôt qu'un simple site de reconnaissan-ce d'un antidépresseur tricyclique. Il a été réreconnaissan-cemment démontré que les inhibiteurs non tricycliques de la capture de la sérotonine comme la 3H Norzimélidine et la 3H Paroxétine marquent avec haute affinité le même site que la 3H Imipramine.
LANGER et ses collaborateurs ont donc suggéré que la 3H !mi-pramine se lie avec haute affinité à des sites associés au système de transport de la sérotonine, ces sites représentant une unité modulatrice pour la recapture. (voir schéma ci-après).
Lorsque les antidépresseurs tricycliques se fixent sur ce site de liaison à la 3H
~
le site de fixation pour la sérotonine lui-même serait inhibé et de ce fait le transport de la sérotonine cesserait ~ 1984).~
01autre ~ il est possible que la~ Imipramine se lie
avec haute affinité à un site présynaptique qui module la capture neu -ronale de la ~ comme les autorécepteurs présynaptiques
modu-lent la libération de leur neurotransmetteur. Cependant ces derniers sont sous la régulation du neurotransmetteur lui-même tandis que les
~ présynaptiques impliqués dans la modulation de la capture de la
sérotonine pourront être régulés par un co-transmetteur connu ou par une nouvelle substance ~ présente dans les terminaisons
ner-veuses sérotoninergiques ou dans la circulation.
Dans le même ordre
~
il est possible que la 3H Dési -pramine se lie à un site présynaptique impliqué dans la modulation de la capture de la noradrénaline (LANGER et ~ 1983 b/).Toutes ces interprétations restent du domaine ~
et elles sont déjà controversées. Ainsi LADURON (1984) remet en ques -tion les résultats obtenus et apporte des arguments pour affirmer qu1il
n1y a pas d1association entre les sites de recapture des neurotransme
t-teurs et les sites de liaison des antidépresseurs.
Comme nous 11avons
~
les sites de fixation de la 3H Immontré qu'ils présentaient une analogie caractéristique avec les sites de fixation de la 3H Imipramine dans le cerveau (étude des concentra-tions inhibant de 50% la liaison de l'Imipramine). (LANGER, 1984).
On a mesuré le nombre maximum de sites de fixation, le B max,
chez des patients déprimés non traités et chez des sujets contrôles. Les
résultats montrent pour la plupart une diminution du B max chez les su-jets déprimés, sans modification de l'affinité; toutefois aucune corré-lation n'a pu être établie entre la sévérité de la dépression (mesurée avec 1 'Echelle d'Hamilton) et la valeur du B max. Il faut remarquer qu'il existe néanmoins une importante distribution des valeurs du B max chez les sujets contrôles : certains sont en-dessous de la valeur moyen-ne des déprimés. D'autre part des études réalisées au long cours avec différents antidépresseurs : tricycliques, Maproptiline, électrochocs, révèlent que l'amélioration de 1 'état dépressif n'est pas accompagnée d'une augmentation du B max. Celui-ci reste bas.
Ces résultats suggèrent que la densité des sites de liaison de la 3H Imipramine dans les plaquettes pourrait être un marqueur bio-logique "indépendant" plutôt que "dépendant" de la dépression. Ainsi la faible densité de la liaison de la 3H Imipramine dans les plaquettes pourrait indiquer un facteur de vulnérabilité ou une susceptibilité génétique à la dépression. Cette dernière hypothèse peut être d'un in-térêt considérable car on admet généralement qu'il existe une prédispo-sition génétique chez certains patients dépressifs. En accord avec cette idée : PAUL et coll (1981) ont démontré que les valeurs du B max et du Kd de la liaison de la 3H Imipramine dans les plaquettes de paires de jumeaux monozygotiques étaient pratiquement identiques suggérant que la· liaison de la 3H Imipramine dans les plaquettes est un paramètre gé-nétiquement déterminé.
Un seul travail semble avoir étudié la valeur prédictive du B max pour la réponse thérapeutique (HRDINA et coll, 1985) : les résultats ne montrent pas de différence de B max entre les déprimés et les non-traités, cependant ils suggèrent que la densité de sites de liaison à la 3H Imipramine chez les sujets dépressifs non traités pourrait permet-tre de prévoir la réponse à la thérapeutique antidépressive. Les "non répondeurs" après deux semaines de traitement présenteraient un B max significativement inférieur à celui des "répondeurs".
III - LES ESSAIS CLINIQUES ACTUELS
L1étude des récepteurs des neurotransmetteurs au cours de la
dépression a suscité la recherche de nouvelles molécules antidépressi-ves : en effet, toutes les approches thérapeutiques actuelles sont ba-sées sur la pharmacologie moléculaire, à savoir sur les interactions médicament-récepteur. On recherche des molécules beaucoup plus rapide-ment actives et possédant moins d1effets secondaires que les
antidé-presseurs déjà utilisés.
Dans le but d1obtenir plus rapidement un effet thérapeutique,
différentes interventions ont été envisagées au niveau des récepteurs. Ainsi, afin d1accélérer le processus de "downregulation" des
récepteurs postsynaptiques (en supposant que ce phénomène soit lié à 1 1amélioration de la dépression) on peut utiliser des agonistes de ces
récepteurs. On sait que les agonists Bêta adrénergiques entraînent rapi-dement une "downregulation" dans les tissus périphériques comme le coeur et les poumons. Des études ont été réalisées chez les animaux et chez 11homme avec le Salbutamol et le Clenbutérol. Si certains résultats
montrent une accélération du phénomène {LERER et coll., 1981 , DOOLEY et coll., 1983), on ne peut conclure à une action antidépressive de ces deux produits. En effet, on a montré chez l'animal que les récepteurs Bêta soumis au phénomène de 11downregulation11 étaient du sous-type
Bêta 2 ; or on sait que les antidépresseurs affectent les récepteurs Bêta 1. Les études doivent donc être poursuivies pour déterminer si les agonistes Bêta adrénergiques peuvent être considérés comme de nou-veaux antidépresseurs. Dans le domaine des récepteurs 5HT2, on ne con-naît à l'heure actuelle aucun essai de ce type.
Une autre approche consiste à augmenter la libération du neu-romédiateur dans la fente synaptique grâce à l'emploi de substances Alpha 2 bloquantes. Si, cependant, comme nous l'avons déjà vu la Mian-sérine, antagoniste Alpha 2, est un véritable antidépresseur, ce n'est pas le cas d'antagoniste Alpha 2 comme la phénoxybenzamine et la yohim-bine (LOO et coll., 1986). Mais ces deux substances peuvent être utiles si on les combine à un antidépresseur tricyclique : des études chez l'animal ont montré que si 1 'on ajoute un antagoniste Alpha 2 à un trai-tement antidépresseur par les tricycliques, on augmente la 11
downregula-tion'' des récepteurs Bêta adrénergiques, mais on l'accélère également : ainsi l'association chez 1 'animal de phénoxybenzamine à la Désipramine permet effectivement d'obtenir une libération élevée de noradrénaline et une désensibilisation des récepteurs Bêta adrénergiques dès le deuxième jour de traitement.
Une désensibilisation rapide des récepteurs 5HT2 a été retrouvée après 1 'association Trazodone et phénoxybenzamine.
La combinaison des antagonistes Alpha 2 et des tricycliques pourrait donc réaliser une nouvelle thérapeutique antidépressive.
Récemment, on a montré que le lithium pouvait intervenir au niveau du second messager lié au système de récepteur 5HT2 : c'est-à-dire le phosphatidyl inositol. Le lithium empêche l'hydrolyse du myoinositol 1 phosphate dans le cerveau, diminuant de ce fait la pro-duction de phosphatidyl inositol dans les cellules nerveuses stimulées. Comme ces cellules n'ont pas d'autres sources e.ndogènes de phosphatidyl inositol, le lithium pourrait altérer la réponse des récepteurs 5HT2 à la sérotonine. A l'heure actuelle, on étudie des molécules agissant sur ce second messager et qui comme le lithium pourraient se révéler stabi-lisatrices de 1 'humeur.
Enfin, il a également été démontré que certaines hormones lorsqu'elles sont associées à un traitement antidépresseur influencent le nombre de récepteurs.
L'ACTH accélère la "downregulation" des récepteurs Bêta au cours du traitement.
Les stéroïdes ovariens, quant à eux, influencent celle des récepteurs 5HT.
Comme nous venons de le voir, l'étude des récepteurs des neu-rotransmetteurs a ouvert la voie à de nombreuses hypothèses thérapeuti-ques. Il reste maintenant à prouver leur efficacité réelle. Des études sont en cours : elles révèleront si tous ces nouveaux traitements ont une activité supérieure à celle des thérapeutiques antidépressives classiques.
Le résumé de ces quelques pages nous montre qu'actuellement aucune propriété des antidépresseurs n'apparaît comme spécifique d'une action antidépressive. Le mode d'action de ces médicaments, très diffé-rents les uns des autres, reste encore bien imparfaitement connu.
Tant que les mécanismes biologiques à la base des états dé-pressifs ne seront pas parfaitement connus, l'attribution des effets thérapeutiques des antidépresseurs à certaines de leurs propriétés biochimiques ne pourra être qu'hypothétique.
L'étude des propriétés biochimiques des antidépresseurs peut aider à éclairer la physiopathologie des désordres dépressifs. Les sys-tèmes monoaminergiques sont sGrement une des cibles privilégiées pour 1 'action des antidépresseurs, mais non la cible exclusive.
Les capacités d'adaptation du système nerveux central sont ab-solument fabuleuses et il faut toujours garder à 1 'esprit l'extrême com-plexité de la physiologie cérébrale et de la régulation de 1 'humeur.
2ème P A R TI E
A P P R 0 C H E C H R 0 N 0 BI 0 L 0 GI Q U E
APPROCHE CHRONOBIOLOGIQUE DE LA DEPRESSION +++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++ ...
L1approche chronobiologique est de caractère tout à fait
ré-cent dans le domaine psychiatrique. C1est seulement vers 1973 que les
premiers travaux de réflexion, visant à mettre en corrélation chrono-biologie et troubles de la personnalité ou du comportement, ont été menés. Auparavant certaines observations cliniques avaient pourtant été mentionnées : la récurrence des accès maniaques et dépressifs, la symp-tomatologie diurne de type psychasthénique, mais aucune explication scientifique n1avait été envisagée.
A l 1heure actuelle, la psychiatrie n1échappe pas au
développe-ment des recherches chronobiologiques. En matière de dépression, nous allons le voir, plusieurs faisceaux d1arguments sont à l1origine de
travaux et d1hypothèses récents.
I - RAPPELS SUR LES RYTHMES BIOLOGIQUES
La théorie de 1 1Homéostasie doit être aujourd1hui
reconsidé-rée, les phénomènes biologiques ne sont pas constants, ils varient dans le temps de façon périodique : les variations ont reçu le nom de 11rythmes
biologiques11 •
On emploie maintenant le terme 11Homéocinétique11 •
-Caractérisation d•un rythme
L1étude des rythmes biologiques n•a été réellement scientif
i-que qu•â partir du moment oG les résultats ont pu ~ quantifiés, ce
qui a permis l•utilisation de méthodes mathématiques et statistiques. Un modèle mathématique particulièrement employé est le ••cosinor". Il permet, â partir de mesures temporelles expérimentales obtenues pour une variable physiologique donnée (dans notre exemple la sécrétion du cortisol plasmatique) (voir schéma ci-après) de calculer par approximation la fonction sinusoïdale qui se rapproche le plus de la courbe obtenue expérimentalement (BRUGUEROLLE, 1984 a), 1984 b)).
cortisol
~
20 lO 5 22 2.. 02 ()'1 06 oa 10 12 14 16 1a 20 22~
(hl
Exempledu rythme circadien du cortisol chez l'homme. (BRU GUER 0LLE , l 98 4). Il est alors possible de définir les principaux paramètres ca-ractérisant la variation périodique â savoir :
-la période (durée d•un cycle complet).
-le niveau moyen encore appelé mésor (moyenne ajustée au rythme).
du creux). tion).
-1•amplitude (distance séparant le niveau moyen du pic ou -1•acrophase (situation temporelle du pic de la var
ia-.
.... +
~ ~ le ~ ~
... J
Principaux paramètres caractéristiques d'un rythme biologique (exemple d'un rythme circadien). (BRUGUEROLLE, 1984).
Un rythme peut donc grossièrement être assimiléàune fonc -tion sinusoïdale dont la périodicité peut permettre une classification. En effet la période d•un rythme varie de quelques secondesàdes années
selon la valeur de la période d•un rythme, on le qualifiera de : rythme ultradien si sa période est inférieureà20 heures.
rythme circadien si sa période est comprise entre 20 et 28 heures.
rythme infradien si sa période est supérieureà
Une même variable biologique peut fluctuer selon des périodi-cités différentes : ainsi la température corporelle chez la femme varie dans la journée, dans le mois, ou dans 1 •année.
L1étude du système nerveux central montre la présence de
rythmes circadiens à presque tous les niveaux de structure ou de fonc-tionnement : ainsi s•étend-elle aux domaines comportemental et psycho-physiologique puisque la rapidité de calcul, la mémorisation à court terme et d•autres tests de performance présentent eux aussi de nettes variations circadiennes qui persistent même en 1•absence de sommeil.
(SOUETRE et coll. 1985 a)).
L•existence d•une périodicité ultradienne en physiologie du système nerveux central a été confirmée, notamment lors d•études de 1 •électroencéphalogramme. L•existence d•une périodicité infradienne, de 1 •ordre du mois, du trimestre ou de 1 •année est acceptée par plu-sieurs auteurs qui ont étudié les variations de 1•humeur et la struc-ture du sommeil chez 1•homme (EAST WOOD, 1985) ou certains paramètres biochimiques (WIRZ-JUSTICE, 1979).
Néanmoins, la multiplicité de ces rythmes ne doit pas masquer leur remarquable organisation. En effet les évènements temporels pério-diques, à savoir les heures des maximum et minimum par exemple, répon-dent à un agencement harmonieux et stable d•un jour à 1 •autre (voir schéma page suivante).
Cette synchronisation interne (ou structure tenporelle ( BRUGUEROLLE 1984 a/)) c•est-à-dire 1•organisation stable et harmonieuse dans le temps des différents rythmes, les uns par rapport aux autres, est un
élément important en chronobiologie. Uredésynchronisation de ces
rythmes entre eux serait, ~ nous le verrons, au coeur de la chrono
-pathologie dépressive.
•
12 4 12 y 1 2 J 4 ~ IIP 38 37 ~ ("CJ JI; TSH 1& 10 c:ort!-ol & (,.GIIOOmll ~ ~ 3 2 potaulum1 (mE.ql!v) ' ~ Hgh Cngilnll IS 10 & ~ tpg/ml) 4 12 4 12 20 4 t>eures 12 20 4 ~ 'ORGANISATION INTERNE DE_DIFFERENTS RYTHMES CIRCADIENS (SOUETRE, 1986)
2 - Notion d1horloge biologique
Quelle est 1 10rigine des rythmes biologiques ? La question S1est posée de savoir si ces rythmes étaient liés aux influences
pério-diques extérieures ou S1ils étaient tout simplement le reflet de
fac-teurs comportementaux, tels 1 1activité, le repos, la veille ou le
som-meil. En réalité, aucun de ces paramètres n1intervient dans 1 1expression
des rythmes biologiques. La plupart des rythmes sont endogènes, et comme 1 1écrit A. REINBERG (1979) 11l 1activité rythmique est une
proprié-té fondamentale de la matière vivante11
; même S1ils ne se développent
que progressivement chez le nouveau né et l 1enfant, les rythmes
biologi-ques font partie du patrimoine génétique et sont donc pour la plupart héréditaires.
Ce sont les expériences 11d1isolation temporelle11 qui ont permis
la mise en évidence d 10scillations spontanées engendrées par l 1organisme.
Elles consistent à isoler un individu de toutes les informations temporel-les extérieures (horaire, cycle jour/nuit) et à le placer pendant de lon-gues périodes dans des conditions de température et d1éclairage aussi
constantes que possible avec une alimentation à volonté et une activité libre . (SOUETRE, 1986 ; MINORS et WATERHOUSE, 1986).
Les résultats de telles expérimentations sont assez complexes, mais on retrouve toujours la persistance de nombreux rythmes ; il y a donc une indépendance relative par rapport aux oscillations cosmiques.
Une observation non moins importante a également été réalisée 1 'apparition de. rythmes spontanés oscillant contre toute attente sur des périodes différentes de 24 heures. C'est ainsi que le cycle veille-sommeil, le plus facile à enregistrer, passe d'une période de 24 heures en conditions normales, à une période de 28 heures ou 30 heures en isolation temporelle. Cela indique donc qu'il existe dans 1 'organisme "une horloge" capable d'engendrer spontanément et de manière stable un rythme de période différente de 24 heures. C'est pour cette raison que ces rythmes sont qualifiés de CIRCAdiens car leur période est d'environ un jour.
Mais les expériences d'isolation temporelle ont également mis en évidence, que, livrés à eux-mêmes, tous les rythmes ne se déroulent pas selon la même période, premier indice de 1 'existence de plusieurs horloges internes, qui dissociées, entraîneraient leur rythme d'après leur période propre. C'est le phénomène de désynchronisation interne que nous avons déjà mentionné.
Ces données ont été confirmées récemment par les résultats des expériences de simulation de vols transméridiens qui produisent ce que l'on appelle le décalage horaire. Ce décalage horaire représente en fait une situation chronobiologique particulière au cours de laquelle une
horloge doit s'adapter à de nouveaux horaires (jour-nuit, veille-sommeil). Or, si cette adaptation est relativement rapide pour 1 'horloge contrôlant le cycle veille/sommeil, il n'en est pas de même pour celle de la tempé-rature, dont la remise à 1 'heure (c'est-à-dire la coïncidence entre minimum thermique et éveil) ne sera effective qu'au bout de quelques jours.
