CHAPITRE 2 : Vpr augmente l’expression d’ULBP2 également au niveau des
6. Vpr : cible ou stratégie thérapeutique ? 156
L’utilisation de modèles in vivo permettra d’établir la contribution réelle de cette régulation positive d’ULBP2 induite par Vpr dans la pathogenèse du VIH-1. Dans le cas d’une contribution importante, cette interaction entre le virus et le système immunitaire pourrait représenter une cible thérapeutique potentielle. Plus spécifiquement, l’interaction entre Vpr et le complexe d’ubiquitine E3 ligase DDB1-CUL4AVprBP via VprBP représenterait une cible idéale pour le développement de molécule inhibitrice. L’inhibition de cette interaction permettrait non seulement d’inhiber la régulation positive d’ULBP2 induite par Vpr, mais également plusieurs autres activités de Vpr. Cependant, dans le cas d’une contribution mineure de cette activité de Vpr dans la pathogenèse virale, celle-ci pourrait alternativement être exploitée comme une stratégie thérapeutique afin de contrôler l’infection. Plus précisément, une diminution de l’activité protectrice des autres protéines accessoires pourrait alors augmenter la susceptibilité des cellules infectées à une lyse par les cellules effectrices induite par Vpr et ainsi permettre une meilleure reconnaissance des cellules infectées par les cellules effectrices et par conséquant, un contrôle plus efficace de la réplication virale. À cet effet, il serait intéressant de déterminer si cette activité de Vpr ainsi que les activités protectrices des
autres protéines accessoires (Vpu, Nef et Vif) sont conservées au niveau des différents lentivirus infectant les primates. Plus précisément, il serait intéressant d’établir quels sont les niveaux d’expression des ligands de NKG2D induits par ces différents virus et déterminer s’il existe une corrélation entre le niveau d’expression des ligands NKG2D induits par ces virus et leur pathogénicité.
Cette nouvelle activité biologique fait de Vpr un candidat intéressant pour le développement de nouvelle thérapie génique anticancéreuse. En effet, l’acheminement ou l’expression de Vpr au niveau de cellules cancéreuses à le potentiel d’augmenter leur susceptibilité à une réponse du système immunitaire, incluant les cellules NK. À cet égard, l’utilisation de vecteur lentiviraux exprimant Vpr a déjà démontré une activité anticancéreuse
in vivo au niveau de modèle murin [592]. Fait intéressant, l’activité anticancéreuse de ces
vecteurs lentiviraux s’est avérée plutôt inefficace au niveau de souris immunodéficiences, suggérant l’implication d’une réponse immunitaire dans l’activité anticancéreuse de Vpr [592] .
CONCLUSION
Nos travaux ont permis identifié Vpr comme le facteur viral clé impliqué dans la régulation positive des ligands du récepteur activateur NKG2D induite par le VIH-1. Nous démontrons que Vpr augmente spécifiquement ULBP2 et active l’activité cytolytique des cellules NK via un mécanisme qui nécessite le recrutement du complexe d’ubiquitine E3 ligase DDB1-CUL4AVprBP et l’activation de la voie de dommage à l’ADN contrôlée par la kinase ATR. Plus important encore nous démontrons que Vpr augmente également l’expression d’ULBP2 au niveau des cellules non infectées, ce qui suggère que Vpr pourrait également favoriser la destruction des cellules non infectées via l’activation des fonctions effectrices des cellules NK. À cet effet, nous démontrons que le Vpr associé à des particules virales défectives a le potentiel d’augmenter l’expression d’ULBP2 au niveau de cellules non infectées, en plus augmenter leur susceptibilité à la lyse par des cellules NK autologues. De plus, nous décrivons pour la première fois que Vpr, sous forme soluble, a la capacité d’induire
des dommages à l’ADN et de réguler positivement ULBP2 suite à la transduction de différents types cellulaires, incluant des cellules T. Nous proposons donc que cette régulation positive d’UBP2 induites par Vpr pourrait contribuer à la destruction des lymphocytes T CD4+ infectés et non infectés induite par le VIH-1 via l’activation des fonctions cytolytiques des cellules NK.
Cependant beaucoup de travail reste à faire afin d’établir la contribution de cette nouvelle activité biologique de Vpr dans la pathogenèse du VIH-1. Notamment, il serait important d’établir si cette activité biologique de Vpr a le potentiel de réguler les fonctions d’autres cellules effectrices, notamment les cellules NKT et les lymphocytes T CD8+. De plus, l’utilisation de modèles in vivo pourrait permettre d’établir la contribution réelle de cette activité de Vpr dans la destruction de lymphocytes T CD4+, l’activation chronique du système immunitaire et la perte des fonctions effectrices des cellules NK et des lymphocytes T CD8+ induite par le VIH-1. En parallèle, la caractérisation de la voie de signalisation précise permettant cette régulation positive d’ULBP2 induite par Vpr permettra de distinguer le rôle de cette activité de Vpr dans la pathogenèse du VIH-1, des autres activités de Vpr nécessitant l’activation de la voie ATR. Finalement, une meilleure compréhension de la contribution de cette activité de Vpr dans la pathogenèse du VIH a le potentiel de permettre le développement de nouvelles cibles ou stratégies thérapeutiques contre l’infection par le VIH-1.
Contributions majeures de la thèse
1. Première évidence que Vpr est le facteur viral clé impliqué dans la régulation positive des ligands NKG2D, notamment ULBP2, induite par le VIH-1.
2. Première évidence que l’expression de Vpr, seule ou dans le contexte de l’infection par le VIH-1, est suffisantes afin d’augmenter la susceptibilité des lymphocytes T CD4+ à l’activité cytolytique de cellules NK autologues.
3. Démonstration que la régulation positive d’ULBP2 induite par Vpr nécessite le recrutement du complexe d’ubiquitine E3 ligase DDB1-CUL4AVprBP et l’activation de la voie de dommage à l’ADN contrôlée par la kinase ATR.
4. Première évidence que Vpr augmente également l’expression d’ULBP2 au niveau des cellules non infectées lors de l’infection de lymphocytes T CD4+ primaires. 5. Démonstration que le Vpr associé à des particules virales défectives a le potentiel
d’induire la destruction de lymphocytes T non infectée par les cellules NK via une régulation positive d’ULBP2.
6. Première évidence que Vpr, sous forme soluble, a la capacité d’induire des dommages à l’ADN et une régulation positive d’ULBP2.
7. Proposition d’un modèle par lequel Vpr pourrait contribuer à la destruction des lymphocytes T CD4+ infectés et non infectés induite par le VIH-1 via l’induction des fonctions cytolytiques des cellules NK.
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