L’impact de l’infection par le VIH-­‐1 sur les cellules NK 47

Bien que les cellules NK semblent plutôt actives durant les étapes précoces de l’infection, la phase chronique de l’infection est associée avec de grands changements phénotypiques et fonctionnels au niveau de la population de cellules NK. Ces changements semblent en grande partie attribuables à la diminution dramatique de la sous-population de cellule NK cytolytique CD56bas_{CD16+ préférentiellement retrouvée en phase aiguë [519-522]} et de l’émergence d’une sous-population de cellules NK très rarement retrouvée chez les individus sains, les cellules NK CD56-CD16+ [523-526]. Comparativement aux deux autres sous-populations, ces cellules NK CD56-CD16+ pathologiques, semblent être défectives pour la majorité des fonctions effectrices des cellules NK [523,525,526]. En effet, la progression de l’infection vers la phase chronique est notamment associée une diminution de l’activité cytolytique directe [523-526] ou indirecte (CCDA)[502,504,506,527,528] des cellules NK, à une réduction de la production de cytokines et de chimiokines [523,526,529,530], ainsi qu’à altération de leur habileté à interagir avec les DC [530,531]. Plusieurs études démontrent que le niveau de la plupart des récepteurs inhibiteurs des cellules NK semble être conservé ou même augmenté chez les patients infectés par le VIH-1 [525,526,532,533]. Ceci favorise alors une inhibition des fonctions cytolytiques des cellules NK [525,526]. Parallèlement, la diminution de l’activité cytolytique semble être associée avec une diminution de l’expression

de plusieurs des récepteurs naturels de cytotoxicités, tels NKp44, NKp46 et NKp30, au niveau d’individus virémiques comparativement à des individus non infectés [525,526,534]. La perte du récepteur NKp30, intimement impliqué dans l’élimination des DC immatures par les cellules NK, est alors associée avec une accumulation de DC immatures, ce qui affecte l’interaction bidirectionnelle entre ces deux types cellulaires [530,531]. D’autre part, de récentes études démontrent que la phase chronique de l’infection est également associée avec une réduction de l’activité NKG2D dépendante des cellules NK, due à une diminution de la transcription et de l’expression du récepteur NKG2D [535,536]. La diminution de l’expression de tous ces récepteurs activateurs pourrait alors favoriser une diminution de l’immunosurveillance des cellules NK contre les infections opportunistes et les cancers, qui sont caractéristiques des étapes tardives de la maladie. Fait intéressant, le contrôle de la virémie suite aux traitements ARV semble être associé avec une normalisation de l’expression de ces récepteurs (inhibiteurs et activateurs), ce qui suggère que la régulation de ces récepteurs serait dépendante de la réplication active du virus [525,535] Récemment, le récepteur siglec-7 fut identifié comme un marqueur sensible et précoce permettant d’identifier et de suivre ces changements phénotypiques et la perte de fonctions des cellules NK lors des différents stages de l’infection [537]. En effet, la perte précoce de siglec-7 semble se produire avant la perte de CD56 qui se produit à la phase chronique de l’infection. La combinaison de ces deux marqueurs permet alors d’identifier une population Siglec-7-CD56+ démontrant des pertes de fonction préférentiellement lors du stade précoce de l’infection, tandis que la population Siglec-7-CD56- est plutôt retrouvée dans la phase chronique de l’infection de patients virémiques. Toutefois, la perte de fonction semble être maximale au niveau de la population Siglec-7-CD56- [537]. Il est important de mentionner que plusieurs études démontrent que ces changements phénotypiques et fonctionnels des cellules NK ne sont pas observés chez les individus présentant une charge virale basse ou indétectable et/ou ne progressant pas vers la phase SIDA. Il est donc suggéré que ces changements phénotypiques et fonctionnels des cellules NK sont induits par une réplication active et chronique du virus [526,537-539].

Le ou les mécanismes exacts impliqués dans ces changements phénotypiques et fonctionnels des cellules NK lors de l’infection par le VIH-1 restent encore plutôt méconnus.

Bien que les cellules NK expriment CCR5 et CXCR4 [525,540], la plupart des cellules NK du sang périphérique d’individus sains ou infectés n’expriment pas CD4 et par conséquent ne contiennent pas d’ADN proviral [525]. A priori, les cellules NK ne sont pas susceptibles à l’infection et il est donc peu probable qu’une infection directe des cellules NK par le VIH-1 soit en cause, bien que ceci soit encore controversé [541-544]. Notamment, certaines études ont permis d’identifier une sous-population de cellules NK exprimant CD4 et qui semble être susceptible à l’infection in vitro [543,544]. Cette population représente seulement 7 % des cellules NK de la circulation sanguine, mais pourrait servir de réservoir pour le virus. En effet, ces cellules semblent rester infectées même au niveau de patient ayant une charge virale indétectable après des années de traitements ARV [544]. Toutefois, indépendamment d’une infection des cellules NK, il a été démontré que l’enveloppe virale (gp120) est capable de réprimer les fonctions effectrices ainsi que la prolifération des cellules NK via une interaction avec l’intégrine α4β7 [14,545]. Il est également possible que l’activation chronique du système immunitaire ainsi qu’une activation soutenue des cellules NK par des cellules cibles, puisse participer aux changements phénotypiques et fonctionnels des cellules NK. Chose certaine, une meilleure compréhension des mécanismes régulant cette perte de fonctions des cellules NK lors d’une infection chronique par le VIH-1 pourra sans aucun doute contribuer au développement de nouvelles stratégies prophylactiques ou thérapeutiques contre le VIH-1.