Rôle des cellules NK dans le contrôle de l’infection et la progression de la maladie 45

Comme dans le cas de la plupart des infections virales, les cellules NK semblent jouer un rôle critique dans l’établissement d’une réponse immunitaire contre l’infection par le VIH- 1. La production massive d’IFN-α et d’IL-15 qui caractérise la phase aiguë de l’infection par le VIH-1 [494], joue un rôle central dans l’activation et l’armement des cellules NK en réponse à l’infection. En effet, on dénote une activation et une expansion rapide des cellules NK durant la phase aiguë, spécialement avant la séroconversion, avec une expansion préférentielle de la sous-population cytolytique de cellules NK (CD56bas_{CD16+) [42,94] . Par} ailleurs, une activation similaire des cellules NK est observée chez les singes, suite à une infection par le VIS [495]. Les cellules NK représentent alors la population de cellules effectrices dominantes lors de cette phase de l’infection, puisque l’expansion des cellules NK précède l’établissement d’une réponse adaptative des lymphocytes T CD8+ [94]. Elles contribuent alors au contrôle de la réplication virale et favorise le déclenchement d’une réponse immunitaire adaptative médiée par les lymphocytes T CD8+ par la production de plusieurs chimiokines et cytokines, notamment de l’IFN-γ et TNF-α [42,112]. Les cellules NK peuvent contrôler l’infection en détruisant directement les cellules infectées via leur activité cytolytique naturelle ou indirectement via leur activité cytolytique dépendante des anticorps (CCDA). En effet, plusieurs études in vitro démontrent que les cellules NK naïves ou activées ont la capacité de tuer directement les cellules infectées autologues [220,496-498], bien que la destruction de celle-ci semble limitée comparativement aux cellules tumorales [220,499,500]. Cette protection partielle des cellules autologues est dépendante du travail de certaines des protéines accessoires, tel que discuté dans la section 4.4. De plus, plusieurs études démontrent que certains anticorps dirigés contre le VIH-1, notamment contre gp120 et gp41, ont la capacité d’induire l’activité CCDA des cellules NK [501-504]. Mentionnons que ces anticorps apparaissent durant la phase aiguë de l’infection [505], ce qui semble contribuer au déclin de la charge virale [501] et corrèle avec une progression plus lente de la maladie [506]. Ces

anticorps sont également enrichis au niveau des patients contrôlant l’infection par le VIH-1 et les cellules NK démontrent alors une activité CCDA plus agressive [507]. En plus de détruire les cellules infectées, les cellules NK produisent de grandes quantités de chimiokines-β (MIP- 1α/β et RANTES), qui représentent des ligands pour le corécepteur viral CCR5, ce qui réprime la réplication virale en inhibant l’entrée du virus [508-510].

Puisque les cellules NK peuvent détruire les cellules infectées avant même le déclenchement d’une réponse adaptative, celle-ci joue un rôle critique dans la protection contre l’infection et la progression de la maladie. En ce sens, des études démontrent que les cellules NK d’individus exposés au VIH-1, mais non infectés, démontrent une plus grande activité cytolytique ainsi qu’une meilleure production des chimiokines-β et des cytokines IFN- γ et TNF-α, que les cellules NK provenant d’individus non infectés ou infectés par le VIH [511,512]. Cette activité accrue de leurs cellules NK pourrait expliquer, en partie, leur résistance à l’infection par le VIH-1. Par ailleurs, plusieurs études épidémiologiques démontrant l’importance de combinaison récepteurs KIR/ ligands HLA dans la protection et la progression de la maladie, viennent confirmer le rôle critique des cellules NK dans le contrôle de l’infection. En effet, les individus qui co-expriment une copie du récepteur activateur KIR3DS1 et son prétendu ligand, l’allèle de la molécule HLA-Bw480I, progressent plus lentement vers la phase SIDA que les individus qui n’expriment aucun ou un seul de ces allèles [513]. Bien qu’aucune interaction physique n’aie été démontrée entre les deux protéines, les cellules NK KIR3DS1+ dégranulent plus promptement et répriment plus efficacement la réplication virale au niveau de lymphocytes T CD4+ HLA-Bw480I+ [514]. Par ailleurs, une augmentation des transcrits de KIR3DS1 est détectée chez les individus exposés mais non infectés par le VIH [511]. En plus, de KIR3DS1, le récepteur inhibiteur KIR3DL1 semble également conférer une protection contre l’infection par le VIH [515]. En effet, la présence d’allèles de KIR3DL1 qui codent pour un récepteur exprimé à des niveaux plus élevés est associée avec une progression plus lente de la maladie en présence de HLA-Bw480I [515]. Ceci suggère que les cellules NK exprimant KIR3DL1 pourraient posséder un plus grand potentiel cytolytique contre les cellules infectées, possiblement suite à la régulation négative de ses ligands par la protéine Nef ou bien il est possible que ce récepteur joue un rôle critique dans l’acquisition du potentiel cytolytique des cellules NK lors du

processus d’éducation [42,516]. Par ailleurs, une expansion préférentielle des cellules NK KIR3DS1+ et dans une moindre mesure, des cellules NK KIR3DL1+, est observée durant la phase aiguë de l’infection chez les patients HLA-Bw480I+ [517]. Finalement, une récente étude démontre que le virus échappe à la pression immunologie induite par les cellules NK par la sélection de virus polymorphes capables de moduler la reconnaissance des cellules infectées par les récepteurs KIR [518]. Ces virus possèdent des séquences polymorphes de régions ciblées par les récepteurs KIR, qui semblent augmenter la liaison entre les récepteurs inhibiteurs KIR et les lymphocytes T CD4+ infectés. Ceci confirme que les cellules NK contribuent au contrôle de la réplication et à l’évolution du virus in vivo. Bref, toutes ces données illustrent le rôle critique de ces cellules effectrices dans le contrôle de l’infection et dans la progression de la maladie.