Rôle dans l’activation chronique du système immunitaire et la perte des fonctions des

L’infection par le VIH-1 est caractérisée non seulement par une perte du nombre de lymphocytes T CD4+, mais également par l’établissement d’une activation chronique du système immunitaire, ce qui participe à la détérioration progressive du système immunitaire. En plus de contribuer à la perte progressive du nombre de lymphocytes T CD4+, la régulation positive d’ULBP2 induite par Vpr a aussi le potentiel de contribuer à l’établissement d’une activation chronique du système immunitaire via l’activation des cellules NK, mais également des cellules NKT et des lymphocytes T CD8+ qui expriment le récepteur NKG2D. Cette activation soutenue pourrait progressivement participer à l’épuisement et l’altération profonde des fonctions des cellules NK et lymphocytes T CD8+ qui est constatée lors de la phase chronique de l’infection. Plus précisément, de récentes études démontrent que cette phase de l’infection est associée avec une réduction de l’activité NKG2D dépendante des cellules NK, qui serait attribuable à une diminution de la transcription et de l’expression du récepteur NKG2D [535,536]. Ce phénomène semble dépendre d’une réplication active du virus puisque cette diminution de l’activité et de l’expression du récepteur NKG2D n’est pas observée au niveau de patients contrôleurs ou traités aux ARV [535,536]. Cette perte de fonction du récepteur NKG2D serait associée avec une augmentation des formes solubles des ligands de NKG2D, MICA et ULBP2, dans le sérum des patients infectés, probablement libérées par les cellules infectées [535,536]. En ce sens, l’infection in vitro de lymphocytes T CD4+ primaires par le VIH-1 induit une augmentation de la sécrétion de forme soluble de MICA et ULBP2 [536]. Rationnellement, il est possible que la régulation positive d’ULBP2

induite par Vpr puisse contribuer à l’augmentation de la sécrétion de formes solubles d’ULBP2 au niveau du sérum et conséquemment participer à la diminution de l’activité et de l’expression du récepteur au niveau des cellules NK in vivo. Ainsi, tout comme les tumeurs, le VIH-1 pourraient indirectement supprimer la reconnaissance des cellules infectées par les cellules NK, en augmentant la sécrétion de ligands solubles de NKG2D dans le sérum et ainsi entraîner une altération profonde des fonctions effectrices des cellules NK. Cependant, il ne faut pas exclure la possibilité qu’une stimulation soutenue des cellules NK avec des lymphocytes T CD4+ infectés et non infectés exprimant des niveaux élevés d’ULBP2 puisse également contribuer à réduire l’expression et l’activité du récepteur NKG2D. Rappelons-nous que plusieurs études in vitro et in vivo ont clairement démontré qu’une stimulation chronique du récepteur NKG2D avec des cellules exprimant les ligands de NKG2D semble gravement altérer les fonctions effectrices des cellules NK qui sont dépendantes du récepteur NKG2D [453,491,492]. Bien que ces études aient utilisées des modèles murins ou des cellules NK de souris, nos résultats présentés à la figure de l’annexe 3 suggèrent qu’une stimulation soutenue du récepteur NKG2D au niveau de cellules NK humaines primaires semble induire des effets biologiques similaires. En effet, des cellules NK humaines primaires, stimulées avec des cellules CEM.NKR exprimant des niveaux élévés des ligands de NKG2D suite à un traitement à l’aphidicoline (Chapitre 1, Figure 3B), démontrent une augmentation de l’expression du marqueur d’activation CD69 (Figure annexe 3A) et une réduction de l’expression du récepteur NKG2D (Figure annexe 3B). De plus, ces cellules démontrent également une réduction de leur habileté à dégranuler suite à une activation de NKG2D, tel qu’évalué par des expériences de dégranulations redirigées dans laquelle seul le récepteur NKG2D est activé en utilisant des anticorps agonistes à NKG2D et des cellules cibles exprimant le récepteur Fc. (Figure annexe 3C). Il est important de mentionner que bien que le virus puisse réduire la destruction des cellules infectées par les cellules NK, il ne prévient pas l’activation de celle-ci. En effet, il fut démontré que la régulation négative de NTBA par Vpu au niveau des cellules infectées, réduit la dégranulation NKG2D dépendante des cellules NK sans toutefois prévenir l’activation des cellules NK via le récepteur NKG2D [220]. Il est donc possible que le virus puisse utiliser une double stratégie afin d’interférer avec les fonctions des cellules NK [577]. Dans un premier temps, le virus pourrait réduire la dégranulation des cellules NK par l'action de Vpu, ce qui permettrait de protéger partiellement les cellules infectées de l’activité cytolytique des cellules

NK. Dans un deuxième temps, l'activation soutenue des cellules NK déclenchée par Vpr, via une régulation positive d’ULBP2 au niveau des cellules infectées et non infectées, pourrait alors mener à une perte progressive des fonctions des cellules NK qui sont dépendantes de NKG2D.

Parallèlement, cette activité de Vpr pourrait également induire des effets biologiques similaires au niveau des lymphocytes T CD8+. À cet effet, une diminution de l’expression du récepteur NKG2D au niveau des lymphocytes T CD8+ totaux et spécifiques au VIH-1 est également observée [536,578]. Le défaut de costimulation encouru pourrait alors contribuer à l’altération de la réponse immunitaire des lymphocytes T CD8+ spécifique au VIH-1. En revanche, l’expression du récepteur est maintenue au niveau des lymphocytes T CD8+ totaux et spécifique au VIH-1 chez les patients contrôleurs [578]. Une activation des lymphocytes T CD8+ pourrait être à l’origine de ce phénomène, puisque l’expression du récepteur semble inversement corréler avec la présence de marqueur d’activation tel CD38 [578]. Au même titre que les cellules NK, il est démontré qu’une stimulation soutenue des lymphocytes T CD8+ avec des ligands de NKG2D exprimés par des cellules [453,579] et/ou sous formes solubles [480,580], peut induire une réduction de l’expression de NKG2D et altérer la réponse des lymphocytes T CD8+. En définitive, l’augmentation de l’expression d’ULBP2 au niveau des lymphocytes T CD4+ infectés et non infectés induites par Vpr et la sécrétion possible de formes solubles d’ULBP2 pourrait alors contribuer à une perte progressive des fonctions effectrices des cellules NK et des lymphocytes T CD8+ qui sont dépendants de NKG2D. Encore une fois, ce phénomène pourrait être exacerbé par la production massive d’IL-15 par le système immunitaire en réponse à l’infection, en favorisant une activation NKG2D- dépendante de ces cellules effectrices.