Voies de signalisation impliquées dans la réponse immunitaire innée

Les différents PRRs évoqués vont, après détection de l’infection et donc activation, induire des cascades de signalisation aboutissant à la mise en place d’une réponse antivirale de la cellule infectée et des cellules environnantes (Figure 10). Leur activation va permettre la phosphorylation spécifique de différents facteurs de transcription que sont IRF3, IRF7 et NFκB. La phosphorylation de ces protéines entraine leur translocation nucléaire qui permettra l’activation transcriptomique de nombreux gènes permettant de réguler notamment l’apoptose, la croissance ou la différenciation cellulaire. Ce qui va nous intéresser particulièrement pour la mise en place de la réponse immunitaire innée est l’induction de gènes aboutissant à la synthèse de cytokines pro-inflammatoires, dont les interférons de type I (IFN-I) et de types III (IFN-II(IFN-I).

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a. Voie de signalisation TLR

Les TLRs sont présents à la surface cellulaire ou au niveau de l’endosome. Une fois les PAMPs détectés par leur domaine extra-cellulaire ou intra-endosomal, une voie de signalisation va être activée. Le domaine TIR, présent sur tous les TLRs va jouer un rôle important et permettre l’interaction avec différentes protéines adaptatrices contenant elles aussi un domaine TIR. Tous les TLRs, à l’exception du TLR3, vont interagir soit directement, soit indirectement avec MyD88, protéine adaptatrice indispensable à cette voie de signalisation. MyD88 va alors former un complexe avec des kinases de la famille IRAK qui vont induire une cascade de phosphorylation et activer la protéine TRAF6 (Lin et al., 2010). TRAF6, à son tour, va former un complexe avec des ubiquitines ligases, qui permettront l’activation d’un complexe comprenant TAK1. Enfin, TAK1 va permettre l’activation de la voie NFκB via dégradation de l’inhibiteur IκB (Jiang et al., 2002 ; Kawasaki and Kawai, 2014) (Figure 10).

Pour le TLR3, l’activation de la voie de signalisation est légèrement différente. En effet, ce TLR va interagir avec la protéine TRIF et ne passera pas par l’activation de MyD88. TRIF va alors directement recruter TRAF6 ce qui mènera, finalement, à l’activation des mêmes voies de signalisation. Cependant, il est important de noter que via l’activation de TRAF3, l’activation du TLR3 va permettre la phosphorylation du facteur de transcription IRF3 et aboutir à la production d’IFN-I et IFN-III (Kawasaki and Kawai, 2014) (Figure 10).

b. Voie de signalisation RLR

Après détection du génome des Flavivirus par RIG-I et MDA5, une étape d’oligomérisation va être nécessaire. Celle-ci va avoir lieu grâce à l’ubiquitination des domaines CARD des extrémités N-terminales qui va permettre une tetramérisation du RLR activé (Jiang et al., 2012). La protéine MAVS, présente au niveau de la membrane de la mitochondrie, sera ainsi activée. Suite à cette activation, MAVS va recruter le complexe TBK1/IKKε par l’intermédiaire des protéines TRAFs (Fang et al., 2017). L’activation de ces kinases va permettre la phosphorylation du facteur IRF3 et IRF7 d’une part et l’activation de la voie NFκB, d’autre part. Cette cascade va alors aboutir à la production de cytokines pro-inflammatoires et particulièrement d’IFN-I et IFN-III (Figure 10).

c. Voie de signalisation cGAS

cGAS possède un domaine de liaison à l’ADN qui va lui permettre de détecter l’ADN cytosolique. Lors de son attachement à l’ADN, cGAS va subir un changement de conformation qui va lui permettre de former un homodimère, devenir active et induire la synthèse de cGAMP (Zhang et al., 2014). Ce

Introduction ǀ 25 messager nouvellement synthétisé va interagir avec la protéine STING présente au niveau du réticulum endoplasmique (Wu et al., 2013 ; Zhang et al., 2013). La protéine STING ainsi activée transite du RE vers l’appareil de Golgi. Ce faisant, elle recrute et active la kinase TBK1 qui, comme pour la signalisation via les TLR, induira la phosphorylation du facteur de transcription IRF3. Là encore, il y aura production d’IFN-I et IFN-III (Tanaka and Chen, 2012 ; Sun et al., 2013 ; Dansako et al., 2018). Il a aussi été observé une activation de la voie NFκB par STING (Ishikawa and Barber, 2008) (Figure 10).

Figure 10. Détection de génomes viraux par les PRRs et contrôle par ZIKV. Le génome viral est détecté par différents PRRs, ce qui permettra la mise en place de cascades de signalisation. Ces cascades aboutiront d’une part, à la phosphorylation de l’inhibiteur du facteur NFκB permettant ainsi la translocation du facteur de transcription dans le noyau. D’autre part, l’activation de certaines kinases va mener à l’activation par phosphorylation des facteurs IRF3 et IRF9 qui permettra également leur translocation dans le noyau. Cette réponse induit ainsi la production de cytokines pro-inflammatoires, dont les IFN-I et III. Les protéines de ZIKV vont interagir à différents niveaux pour contrecarrer cette réponse, elles sont indiquées en rouge sur la figure. Les flèches rouges représentent des interactions menant à la dégradation ou l’inhibition de phosphorylation de la protéine cible, les flèches vertes, des activations par phosphorylation. Les flèches bleues représentent les translocations dans le noyau des différents facteurs de transcription.

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d. Contrôle des voies de signalisation par le virus Zika

Le virus Zika a évolué pour favoriser des mécanismes de contrôle des différentes cascades de signalisation antivirales. Les facteurs impliqués dans ces cascades sont très nombreux et sont autant de cibles potentielles que le virus peut contrôler (Figure 10). La protéine NS1 de ZIKV se lie à la protéine TBK1 et ainsi réduit son activité de kinase dans des cellules HEK-293T. Une mutation dans le domaine de NS1 nécessaire à cette interaction montre, dans le modèle murin A129, une augmentation de la production d’IFNβ (Xia et al., 2018b). Cette interaction résulte d’une induction très altérée d’IFNβ et donc d’une réplication virale amplifiée. Par ailleurs, une autre étude a montré que la surexpression des protéines NS1 et NS4B réduisait également la phosphorylation de TBK1 dans des cellules HEK-293T (Wu et al., 2017). La polymérase virale NS5 contrôle elle aussi les voies de signalisation menant à la production de cytokines pro-inflammatoires. En effet, une surexpression de cette protéine mène, là encore, à une diminution de la phosphorylation de IRF3 par TBK1 (Lin et al., 2019). De plus, NS5 peut se lier, via son domaine méthyl-transférase, directement au facteur de transcription IRF3 suggérant un rôle inhibiteur (Xia et al., 2018b). Ainsi, différentes protéines non structurales de ZIKV peuvent inhiber les différentes voies de signalisation induites par la détection de l’infection, en ciblant généralement les facteurs cellulaires communs à ces voies, comme IRF3.