LES VOIES DE L’EGF ET DES MAPKINASES (36) :

Le récepteur à l'EGF (EGFR) apparait fréquemment suréxprime dans le cancer du rein(43). Un de ses ligands est le TGFα, dont l'éxpression est notamment sous la dépendance de la voie VHL/HIF. Les voies de signalisation sous la dependance de l'EGFR sont connues pour leur role dans la carcinogénèse de nombreux cancers, conduisant à la stimulation de la proliferation et à L’inhibition de l'apoptose des cellules tumorales(44). Il y a donc un mécanisme d'entrainement, l’activation de la voie VHL/HIF permettant la suréxpression de TGFα, qui stimule en retour la proliferation tumorale via l'EGFR.Deux voies de signalisation principales existent en aval des récépteurs à activite tyrosine kinase tels que l’EGFR: la voie PI3K/AkT/mTOR, déja présentée, et la voie des MAPKinases.Dans cette voie, plusieurs kinases (Ras, Raf, MEK, ERK) sont successivement activées (les unes activant les autres dans une « cascade » de signalisation) et sont finalement responsables de modification d’éxpression de multiples gènes. Il est souvent proposé, de manière un peu simplificatrice, que la voie des MAPKinases joue un role préponderant dans la proliferation,tandis que la voie PI3K/AkT/mTOR jouerait plus un role dans la survie et la croissance cellulaire. Il convient cependant de souligner l’interconnexion de ces differentes voies de signalisation, comme au niveau de mTOR(45).

Figure 11.les Étapes dans le développement de carcinome à cellules rénales.

Figure 12 : Mécanismes moléculaires du développement du carcinome à cellules rénales. A : Intéraction pathologique entre les cellules cancéreuses du CRCC et les vaisseaux sanguins impliquant le HIF-α ; B : Le rôle de la protéine VHL dans le CRCC et en contrôlant l'expression des

Figure 13 : Mecanisme moléculaire exlicant la Voie PI3K/AkT/mTOR dans le CCR : Après fixation du facteur de croissance (FC) sur son récepteur, celui-ci active la PI3Kinase, qui phosphoryle le diphosphate (PIP2) en phosphatidyl-inositol-triphosphate (PIP3). PTEN est une phosphatase qui induit la transformation du PIP3 en PIP2. Le PIP3 va activer PDK1, qui activera à son tour AkT. AkT va inhiber TSC (Tuberous Sclerosis Complex), qui inhibe à son tour mTOR. Finalement, mTOR joue sur la régulation de facteurs qui contrôlent eux-mêmes des protéines-clés dans la traduction : d’une part, mTOR inhibe les protéines 4E-BP qui lient en l’inhibant le facteur initiateur de la traduction eIF4E, et d’autre part, mTOR active la p70S6K qui active la protéine ribosomale p70S6. Au total, il en résulte une stimulation peu spécifique de la traduction, qui conduit notamment à une augmentation de protéines liés à la survie cellulaire, et par ailleurs à une augmentation de l’éxpression de HIFα. De plus, mTOR peut également être activée par la voie des MAPKinases.(37)

1.5 REFERENCES :

[1] Herbert T. Cohen and Francis J. McGovern. Renal cell carcinoma.N

Engl J Med 2005; 353:2477-90.

[2] Brugarolas J.Renal-Cell Carcinoma — Molecular Pathways and

Therapies. n engl j med;2007 356;2

[3] Latif F, Tory K, Gnarra J, et al. Identification of the von Hippel-Lindau

disease tumor suppressor gene. Science 1993;260:1317-20.

[4] Kim WY, Kaelin WG. Role of VHL gene mutation in human cancer. J

Clin Oncol 2004;22:4991-5004.

[5] Iliopoulos O, Kibel A, Gray S, Kaelin WG Jr. Tumour suppression by

the human von Hippel-Lindau gene product. Nat Med 1995;1:822-6.

[6] Chen F, Kishida T, Duh FM, et al. Suppression of growth of renal

carcinoma cells by the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene. Cancer Res 1995;55:4804-7.

[7] Iliopoulos O, Levy AP, Jiang C, Kaelin WG Jr, Goldberg MA. Negative

regulation of hypoxia-inducible genes by the von Hippel-Lindau protein. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93:10595-9.

[8] Pause A, Lee S, Worrell RA, et al. The von Hippel-Lindau

tumor-suppressor gene product forms a stable complex with human CUL-2, a member of the Cdc53 family of proteins. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94: 2156-61.

[9] Lonergan KM, Iliopoulos O, Ohh M, et al. Regulation of hypoxia-inducible mRNAs by the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein requires binding to complexes containing elongins B/C and Cul2. Mol Cell Biol 1998;18:732-41.

[10] Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, et al. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature 1999; 399:271-5.

[11] Cockman ME, Masson N, Mole DR, et al. Hypoxia inducible factor-alpha binding and ubiquitylation by the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein. J Biol Chem 2000;275:25733-41.

[12] 12. Ohh M, Park CW, Ivan M, et al. Ubiquitination of hypoxia-inducible factor requires direct binding to the beta-domain of the von Hippel-Lindau protein. Nat Cell Biol 2000;2:423-7.

[13] Tanimoto K, Makino Y, Pereira T, Poellinger L. Mechanism of regulation of the hypoxia-inducible factor-1 alpha by the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein.EMBO J 2000;19:4298-309.

[14] Ivan M, Kondo K, Yang H, et al. HIFalpha targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: implications for O2 sensing. Science 2001;292:464-8.

[15] Jaakkola P, Mole DR, Tian YM, et al. Targeting of HIF-alpha to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science 2001;292:468-72.

[17] Bruick RK, McKnight SL. A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF. Science 2001;294:1337-40.

[18] Lando D, Peet DJ, Whelan DA, Gorman JJ, Whitelaw ML. Asparagine hydroxylation of the HIF transactivation domain a hypoxic switch. Science 2002;295:858-61.

[19] Clifford SC, Cockman ME, Smallwood AC, et al. Contrasting effects on HIF-1alpha regulation by disease-causing pVHL mutations correlate with patterns of tumourigenesis in von Hippel-Lindau disease. Hum Mol Genet 2001;10:1029-38.

[20] Hoffman MA, Ohh M, Yang H, Klco JM, Ivan M, Kaelin WG Jr. von Hippel-Lindau protein mutants linked to type 2C VHL disease preserve the ability to downregulate HIF. Hum Mol Genet 2001;10:1019-27.

[21] Kondo K, Kim WY, Lechpammer M, Kaelin WG Jr. Inhibition of HIF2alpha issufficient to suppress pVHL-defective tumor growth. PLoS Biol 2003;1:E83.

[22] Zimmer M, Doucette D, Siddiqui N, Iliopoulos O. Inhibition of hypoxia-inducible factor is sufficient for growth suppression of VHL¡/¡ tumors. Mol Cancer Res 2004;2:89-95.

[23] Ohh M, Yauch RL, Lonergan KM, et al.The von Hippel-Lindau tumor suppressor protein is required for proper assembly of an extracellular fibronectin matrix. Mol Cell 1998;1:959-68.

[24] Feldman DE, Spiess C, Howard DE,Frydman J. Tumorigenic mutations in VHL disrupt folding in vivo by interfering with chaperonin binding. Mol Cell 2003;12: 1213-24.

[25] Hergovich A, Lisztwan J, Barry R,Ballschmieter P, Krek W. Regulation of microtubule stability by the von Hippel-Lindau tumour suppressor protein pVHL. Nat Cell Biol 2003;5:64-70.

[26] Zhou MI, Wang H, Ross JJ, Kuzmin I, Xu C, Cohen HT. The von Hippel-Lindau tumor suppressor stabilizes novel plant homeodomain protein Jade-1. J Biol Chem 2002;277:39887-98.

[27] Zhou MI, Wang H, Foy RL, Ross JJ, Cohen HT. Tumor suppressor von Hippel-Lindau (VHL) stabilization of Jade-1 protein occurs through plant homeodomains and is VHL mutation dependent. Cancer Res 2004;64: 1278-86

[28] Cohen AJ, Li FP, Berg S, et al. Hereditary renal-cell carcinoma associated with a chromosomal translocation. N Engl J Med 1979;301:592-5.

[29] Zbar B, Glenn G, Lubensky I, et al. Hereditary papillary renal cell carcinoma: clinical studies in 10 families. J Urol 1995;153:907-12.

[30] Lubensky IA, Schmidt L, Zhuang Z, et al.Hereditary and sporadic papillary renal carcinomas with c-met mutations share a distinct morphological phenotype. Am J Pathol 1999;155:517-26.

[31] Schmidt L, Duh FM, Chen F, et al. Germline and somatic mutations in the tyrosine kinase domain of the MET protooncogene in papillary renal carcinomas. Nat Genet 1997;16:68-73.

[32] Zhuang Z, Park WS, Pack S, et al. Trisomy 7-harbouring non-random duplication of the mutant MET allele in hereditary papillary renal carcinomas. Nat Genet 1998; 20:66-9.

[33] Fischer J, Palmedo G, von Knobloch R,et al. Duplication and overexpression of the mutant allele of the MET proto-oncogene in multiple hereditary papillary renal cell tumours.Oncogene 1998;17:733-9.

[34] Sidhar SK, Clark J, Gill S, et al. The t(X;1)(p11.2;q21.2) translocation in papillary renal cell carcinoma fuses a novel gene PRCC to the TFE3 transcription factor gene.Hum Mol Genet 1996;5:1333-8.

[35] Weterman MA, Wilbrink M, Geurts van Kessel A. Fusion of the transcription factor TFE3 gene to a novel gene, PRCC, in t(X;1)(p11;q21)-positive papillary renal cell carcinomas. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93:15294-8.

[36] Gbebou G,Flechon A,Bladé M,et al.The flying publisher guide to les tumeurs rénales.Flying publisher &Kramps ;edition 2012.

[37] Rosner M,Hanneder M,et al.The mTOR pathway and its role in human genetic diseases.M research/Reviews in M research 2008 ;659 :284-292 [38] D.A. Guertin, D.M. Sabatini, Defining the role of mTOR in cancer,

Cancer Cell 12(2007) 9–22

[39] Q. Yang, K.-L. Guan, Expanding mTOR signalling, Cell Res. 17 (2007) 666–681

[40] G.G. Chiang, R.T. Abraham, Targeting the mTOR signalling network in cancer, Trends Mol. Med. 13 (2007) 433–442

[41] Vivanco I and Sawyers CL. The phosphatidylinositol 3-Kinase AKT pathway in human cancer. Nat Rev Cancer 2002;2:489-501.

[42] Sabatini DM. mTOR and cancer: insights into a complex relationship. Nat Rev Cancer 2006;6:729-34.

[43] S.Y. Lin, K. Makino, W. Xia, A. Matin, Y. Wen, K.Y. Kwong, L. Bourguignon, M.C. Hung, Nuclear localization of EGF receptor and its potential new role as a transcription factor, Nat Cell Biol 3 (2001) 802–808. [44] Han W,LO h. Landscape of EGFR signaling network in human cancers: Biology and therapeutic response in relation to receptor subcellular locations.Cancer letters 2012 ; 318 :124–134

[45] Everitt JI, Walker CL, Goldsworthy TW, Wolf DC. Altered expression of transforming growth factor-alpha: an early event in renal cell carcinoma development. Mol Carcinog 1997;19:213-9.

2. EPIDEMIOLOGIE (1,2,3) :