FACTEURS MOLECULAIRES (Fig 22) :

Au cours des deux dernières décennies, la dissection moléculaire de cancer a augmenté notre compréhension des voies moléculaires qui sont modifiées dans les cellules néoplasiques. Bien que certains biomarqueurs se sont avérés être associés à d'autres facteurs cliniques et / ou histologiques bien établiés de CCR (tableau 10), les autres démontrent un effet significatif sur la survie sans progression, la survie globale, la mortalité spécifique par cancer, le pronostic,et même la valeur ajoutée lorsqu'elles sont incorporées dans des modèles pronostiques (tableau 11).

De nombreux marqueurs moléculaires ont été utilisés notamment: l'anhydrase carbonique IX (Caix), le facteur de croissance vasculaire endothélial(VEGF), facteur inductible par l'hypoxie (HIF), le facteur de prolifération Ki67,le p53,le PTEN , la cadhérine E, et le facteur d’adhésion cellulaire CD44(61,62) (niveau de preuve 3).

À ce jour, aucun de ces marqueurs n’a montré une amélioration de l'exactitude prédictive des systèmes pronostiques actuels et leur utilisation n'est donc pas recommandée en pratique courante. Enfin, même si le profil d'expression génique semble une méthode prometteuse, il n'a pas permis jusqu'à présent d'identifier de nouveaux facteurs pronostiques pertinents (63).

 L’anhydrase carbonique IX(CAIX):

L'anhydrase carbonique IX (CAIX) est une protéine transmembranaire qui régule l’activité de l’HIF-1α,elle est associée à la croissance néoplasique,un phénotype tumoral agressif, et un pronostic pauvre dans un large spectre de tumeurs humaines [64-67]. CAIX sert à réguler les niveaux de pH intra et extracellulaire en réponse à l'hypoxie tumorale et après le métabolisme anaérobie.dans le CCR, en particulier le CRCC, CAIX peut établir le diagnostic car il est exprimée dans> 80% des échantillons

pronostic chez les patients avec un CCR localisé et métastatique [68,69]. Par exemple,des niveaux élevés de CAIX ont été montré pour être inversement proportionnelle à la dissémination métastatique (p = 0,036), et une haute Expression CAIX prédit une meilleure survie, même après correction des effets de stade T, le grade de Fuhrman, le statut ganglionnaire, et le score de performance(tous les p≤ 0,005) [69].un niveau bas de CAIX (≤ 85%) prédit un mauvais pronostic chez les patients avec un CCR métastatique(un hazard ratio [HR]: 3,10; p <0,001) [69] et même après ajustement pour les effets de la clinique et les caractéristiques pathologiques (HR: 4,76; p <0,001) [68]. Des resultats similaires ont été rapportés chez les patients qui ont reçu l'interleukine-2 (p = 0,04) [70]. Cependant, une faible expression de CAIX n'a pas été associée au décés par le CCR après ajustement de l'effet du grade tumoral (p = 0,3) ou nécrose tumorale de coagulation (p = 0,1) [71]. Il est à espérer que les données des essais en cours fourniront une meilleure compréhension pour ce marqueur hautement prometteur [63,64].En plus de valeur pronostique, la prévalence spécifique de CAIX dans le CCR et le caractère spécifique pourrait servire comme cible idéale pour l'imagerie et la thérapie à l'aide des anticorps monoclonaux tels que le G250.

 Le VEGF (vascular endothelial growth factor):

L’Augmentation de la production de VEGF se produit chez les patients avec CCR ayant des altérations de gène VHL (p <0,001) et un stade avancé (p <0,001) [72]. Une éxpression élevée de VEGF a été rapportée chez 29% des patients avec des CRCC et chez 67% des patients atteints de CCR papillaire(P = 0,02) [73], mais n'ont pas pu être confirmés par d'autres études.En CRCC, l'éxpression du VEGF est corrélée avec la taille de la tumeur (p = 0,05) [73], le grade de Fuhrman (p = 0,002),la nécrose tumorale (p = 0,001), le stade tumoral (p = 0,006) [72],l’invasion de microvaisseaux (p = 0,01) [74], le taux de progression de CCR(P = 0,01) [73],et la survie

spécifique[73,75].des études de confirmation sont nécessaires pour évaluer la voie du VEGF avec des molécules en aval, le pERK ki peuvent servir de biomarqueurs à la réponse thérapeutique. En dépit de ses caractéristiques prometteuses,le VEGF attend la confirmation de sa valeur ajoutée et de la validité externe.

 Le Facteur HIF(hypoxia inducible factor):

L'éxpression accrue de HIF-α a été enregistrée dans 75%(24 sur 32) des CCR à cellules claires et seulement 38% (3sur8) des cas de carninome rénal non-à cellules claires [76]. Lidgren et al. ont montré que le CRCC a une expression de HIF-1α significativement plus élevée par rapport au CCR papillaire ou chromophobe [77].La signification pronostique de niveau de HIF-α a été enregistrée seulement pour les patients atteints de CRCC (p = 0,02),mais pas chez les patients avec un CCR papillaire(p = 0,2) [77].Les mêmes auteurs ne rapportent aucune différence de survie entre les patients avec une expression HIF-α haute ou basse dans les deux types de carcinome à cellules claires et papillaires(tous p ≥0,1) [78].A l'inverse, Klatte et al. ont montré une survie pauvre(13,5 vs 24,4mois, p = 0,005) avec l’élévation des niveaux de HIF-1α dans les tissus tumoraux.Les différences méthodologiques et analytiques peuvent expliquer les différents résultats [79]. Pour les patients exposés au sunitinib,des niveaux élevés de HIF-1α(P = 0,003) ou de HIF-2α(p = 0,001) confèrent une réponse favorable au traitement (défini comme réponse complète ou partielle)[80].De toute évidence, une méthodologie standardisée et d'autres études sont nécessaires pour mieux comprendre le pronostic et le rôle prédictif de HIF-α. Une Valeur ajoutée et des données externes de validité sont attendus.

 Le Ki-67 :

Le Ki-67 est un marqueur de prolifération cellulaire associée à un phénotype agressif dans le CRCC [81,82].une suréxpression de Ki-67 prévoit des taux de récidive plus élevés (HR:1,05; p = 0,02) [83] et une survie médiocre(HR: 1,95, p <0,001)[84].plus récemment, la combinaison de Ki-67 et CAIX (HR: 1,76, p <0,001) a dépassé la capacité pronostique de grade nucléaire dans les analyses de mortalité spécifiques du cancer [82].

 La Protéine P53 :

La protéine p53 est une molécule de liaison à l’ADN impliquée dans la régulation de la transcription [85].la p53 joue un rôle important dans la régulation de la croissance et la prolifération cellulaire par l'arrêt du cycle cellulaire et l'induction de l’apoptose celullaire quand les dommages de l'ADN se produisent [86].les mutations du gène p53 sont détectées par coloration immunohistochimique en raison de leur demi-vie prolongée [87].la suréxpression de p53 dans le CCR papillaire,chromophobe, et le CCR à cellules claires a été enregistrée dans 70%, 27%, et 12% des tumeurs respectivement [87]. La suréxpression de p53 était un facteur prédictif indépendant dans la survie sans métastases chez les patients atteints d’un CRCC(p = 0,01)[88]. Le rôle pronostique de p53 dans le CCR reste cependant controversé avec des études ne montrant pas de valeur pronostique indépendante pour la survie (HR: 1,75, p = 0,07) [89]. Dans d'autres études,sa signification pronostique a été limitée aux patients avec une maladie localisée uniquement (p = 0,002) [90].

 Le PTEN (phosphatase and tensin homolog) :

PTEN est une protéine suppresseur de tumeur codée par le gène suppresseur de tumeur PTEN (Fig 22). En amont de mTOR, la phosphatase PTEN régule la voie mTOR par phosphorylation d'Akt par l'inhibition de PI3K [91]. Bien que la mutation de PTEN peut être un événement rare, la perte de PTEN se produit au cours de la cancérogenèse et est associée à un pronostic défavorable dans le CCR (91).

L’Expression de PTEN est plus élevée dans les tumeurs de stade T inférieure, le CCR à cellules non claires, et un stade localisé.la Haute éxpression de PTEN améliore la survie (HR: 0,74, p = 0,3) [92]. Ainsi les inhibiteurs de mTOR peuvent être plus bénéfiques chez les patients atteints d'expression de PTEN bas. Toutefois, récemment, aucune corrélation entre le taux initial PTEN et l'efficacité du temsirolimus n’a été observée chez les patients à risque élevé ayant un CCR métastatique[93].