La S1P est impliquée dans la régulation de divers processus biologiques comme la survie, la croissance, la migration et la différenciation via son interaction avec des récepteurs de la famille EDG (Endothelial Differenciation Gene), localisés au niveau de la membrane plasmique et couplés aux protéines G. Cinq récepteurs ont été identifiés et récemment renommés : S1P1 (EDG-1), S1P2 (EDG-5), S1P3 (EDG-3), S1P4 (EDG-6) et S1P5 (EDG-8).
L'expression relative de ces récepteurs et des protéines G qui leurs sont associées conduit à l'activation de voies de signalisations différentes et permet d'expliquer la variété des effets cellulaires induits par la S1P (figure 23).
- S1P1 (Edg-1)
Le récepteur S1P1 a été découvert en 1990 dans les cellules endothéliales humaines, son
ARNm étant exprimé pendant la différenciation de ces cellules induite in vitro [Hla., 1990]. Quelques années plus tard, Lee et al. ont mis en évidence que ce récepteur, jusque-là orphelin, pouvait lier la S1P avec une forte affinité (Kd = 8,1 nM) et spécificité [Lee MJ., 1998b]. Ce récepteur spécifique pour la S1P peut également lier la sphingosylphosphorylcholine (SPC) [Okamoto H., 1998] ainsi que l'acide lysophosphatidique
(LPA) mais avec une faible affinité (Kd = 2,3 µM) [Lee MJ., 1998a]. S1P1 est exprimé de
manière ubiquitaire chez l'homme [Goetzl EJ., 1998]. Chez la souris et le rat, le messager est préférentiellement exprimé dans le cerveau, le poumon, le foie, le cœur et la rate [Lado DC., 1994; Liu CH., 1997]. Il a été mis en évidence que S1P1 est uniquement couplé à la
protéine G de type Gi [Windh RT., 1999]. La liaison de la S1P sur ce récepteur conduit à (1) l'inhibition de l'adénylate cyclase (AC) associée à la diminution de la concentration intracellulaire en AMPc [Zondag GCM., 1998; Van Brocklyn JR., 1998]; (2) l'activation de ERK1/2 de manière dépendante de Ras [Lee MJ., 1996; Okamoto H., 1998]; (3) l'augmentation de la production d'inositol phosphates et de la concentration calcique via des pools intra- et extra-cellulaires [Okamoto H., 1998] et (4) l'activation de la voie PI3K/Akt suivie soit de la phosphorylation de eNOS (endothelial Nitric-Oxide Synthase) et libération de NO dans les cellules endothéliales [Morales-Ruiz M., 2001] soit de l'activation de Rac [Lee MJ., 1999]. La voie S1P/S1P1 est impliquée dans la prolifération [Young N., 2007], l'angiogenèse [Lee MJ., 1999] avec la formation de jonctions cellulaires de type "adherens" via les voies Rho et Rac [Lee MJ., 1998b; Lee MJ., 1999] ainsi que dans la migration PI3K- et Rac-dépendante avec modification du cytosquelette d'actine [Lee MJ., 1999; Okamoto H., 2000a; Hobson JP., 2001]. L'étude de souris KO pour S1P1 a permis de permettre en
évidence le rôle important de ce récepteur dans le développement vasculaire et neuronal. En effet, ces souris présentent un défaut de maturation du système vasculaire conduisant à une mort au stade embryonnaire entre E12.5 et E14.5 par hémorragies [Liu Y., 2000; Rosenfeldt HM., 2001] ainsi que de sévères défauts de la neurogenèse [Mizugishi K., 2005].
- S1P2 (Edg-5/AGR16/H218)
Le premier récepteur S1P2 a été cloné et caractérisé chez le rat sous le nom de H218 [MacLennan AJ., 1994]. Ce récepteur qui lie la S1P avec une grande affinité et spécificité peut également interagir avec la sphinganine 1-phosphate mais il ne fixe pas la SPC et le LPA [Van Brocklyn JR., 1999]. Chez le rat, le messager est préférentiellement exprimé dans le cerveau pendant l'embryogenèse [MacLennan AJ., 1994] et plus particulièrement au niveau des corps cellulaires et axones en cours de différenciation [MacLennan AJ., 1997]. Chez l'homme, S1P2 est retrouvé au niveau du système cardiovasculaire, du système
nerveux central, du tissu gonadal et du placenta [Goetzl EJ., 1998].
Le récepteur S1P2 peut s'associer avec les protéines G de type Gi, Gq [Ancellin N., 1999] et
G13 [Windh RT., 1999] et induire, après fixation de la S1P, la modulation des voies de signalisation suivantes : (1) activation de la voie des MAPK de manière Ras-dépendante [Gonda K., 1999]; (2) activation de la voie PI3K/Akt [Okamoto H., 2000a]; (3) activation de la voie Rho/ROCK (Rho-associated protein kinase) [Gonda K., 1999; Okamoto H., 2000a; Lepley D., 2005]; (4) activation de la PLC associée à la production d'inositol phosphates et à
l'augmentation de calcium par mobilisation des pools intra- et extra-cellulaires [An S., 1999; Gonda K., 1999]. La fixation de la S1P sur S1P2 conduit également à l'activation de l'AC [Gonda K., 1999]. L'activation du récepteur S1P2 par la S1P conduit à l'inhibition de la migration et de la prolifération cellulaire [Ikeda H., 2003] dues à la formation de fibres de stress via l'activation de la voie Rho/ROCK [Gonda K., 1999; Okamoto H., 2000a; Osada M., 2002; Lepley D., 2005]. A l'opposé, il a été montré que S1P/S1P2 joue un rôle positif dans la
prolifération et la survie [An, 2000]. Dans des cellules de gliome, S1P/S1P2 stimule l'invasion
tumorale via l'augmentation de l'adhésion cellulaire [Young N., 2007]. De plus, il a été mis en évidence que S1P/S1P2 participe à la régulation de la myogenèse [Donati C., 2007] et de la
neuritogenèse [MacLennan AJ., 1997; Van Brocklyn JR., 1999]. Enfin, la génération de souris KO pour S1P2 a permis de montrer l'implication de ce récepteur dans le
développement neuronal [MacLennan AJ., 2001].
- S1P3 (Edg-3)
Le récepteur S1P3 humain a été identifié et cloné en 1996 [Yamaguchi F., 1996]. Ce
récepteur lie la S1P et la SPC mais n'interagit pas avec le LPA [Van Brocklyn JR., 1998; Okamoto H., 1999]. L'ARNm de S1P3 est exprimé dans le cœur, le placenta, les reins, le foie
et le pancréas et la protéine est retrouvée principalement dans le cerveau, la rate, le cœur et les poumons [Yamaguchi F., 1996].
Comme S1P2, S1P3 peut interagir avec Gi, Gq [Ancellin N., 1999] et G13 [windh RT., 1999]
et induire les mêmes voies de signalisation à savoir l'activation de la PLC [Okamoto H., 1999; An S., 1999], de la voie des MAPK [Okamoto H., 1999], de la voie Rho [Lee MJ., 1999] et inhibition de l'AC [Okamoto H., 1999]. S1P/S1P3 est impliqué dans la migration
cellulaire [Van Brocklyn JR., 1998; Okamoto H., 2000a; Lee MJ., 1999], la morphogenèse des cellules endothéliales en réseaux de capillaires via l'assemblage Rho-dépendant de jonctions de type adherens [Lee MJ., 1999] ainsi que dans la prolifération et la survie cellulaire [An, 2000; Young N., 2007]. Les souris KO pour S1P3 sont viables, fertiles et se
développement normalement sans aucune anomalie phénotypique évidente ce qui indique le rôle non essentiel de ce récepteur dans le développement [Ishii I., 2001]. Nous pouvons penser que la perte de S1P3 est compensée par les autres récepteurs de la S1P.
- S1P4 (Edg-6)
S1P4 a été identifié et caractérisé dans des cellules dendritiques humaines et murines [Graler MH., 1998]. Ce récepteur de la S1P et de la SPC [Yamazaki Y., 2000; Van Brocklyn JR., 2000] est spécifiquement exprimé dans le tissu lymphoïde et hématopoïétique du fœtus et de l'homme adulte [Graler MH., 1998]. Il a été mis en évidence que S1P4 peut s'associer
avec Gi et G13 et activer les voies PLC, MAPK et Rho [Yamazaki Y., 2000; Van Brocklyn JR., 2000]. Matsuyuki a montré que ce récepteur est impliqué dans la migration des lymphocytes T de souris induite par la S1P [Matsuyuki H., 2006].
- S1P5 (Edg-8/Nrg-1)
S1P5 est le dernier récepteur à la S1P à avoir été identifié et caractérisé chez le rat [Glickman M., 1999; Im DS., 2000] puis chez l'homme [Im DS., 2001]. Le messager est essentiellement exprimé dans le cerveau de rat [Glickman M., 1999] et plus particulièrement dans les oligodendrocytes et les astrocytes [Im DS., 2000]. Chez l'homme, l'ARNm de S1P5
est fortement exprimé dans la rate, le cerveau, les leucocytes du sang périphérique, le placenta, les poumons, l'aorte et les tissus fœtaux [Im DS., 2001].
S1P5 couplé à Gi ou G12 [Malek RL., 2001] conduit à l'inhibition de l'AC [Im DS., 2000; Im
DS., 2001], l'activation de la voie PI3K/Akt [Jaillard C., 2005], de la PLC [Im DS., 2000] ainsi que de la voie Rho/ROCK [Jaillard C., 2005; Novgorodov AS., 2007]. Par ailleurs, il a été montré que la stimulation de S1P5 par la S1P conduit également à l'activation de la kinase c-
Jun et à l'inhibition de l'activation de ERK1/2 induite par le sérum [Malek RL., 2001]. S1P/S1P5 est impliqué dans l'inhibition de la prolifération [Malek RL., 2001; Young N., 2007]
et de la migration cellulaire. Il a été mis en évidence que S1P/S1P5 inhibe la migration des
pré-oligodendrocytes via la voie G12/Rho/ROCK [Jaillard C., 2005; Novgorodov AS., 2007] et que ce processus est restreint aux cellules immatures. En effet, la S1P induit la survie des oligodendrocytes matures via la voie PI3K/Akt. Ce changement fonctionnel de l'effet de l'activation de S1P5 pourrait être associé à un changement de couplage avec les
protéines G : S1P5/G12 dans les cellules immatures et S1P5/Gi dans les oligodendrocytes
matures.
3. La voie SphK1/S1P dans le cancer
L'expression du messager de la SphK1 est significativement plus élevée dans de nombreuses tumeurs solides que dans les tissus sains correspondants : sein, côlon, poumons, ovaire, estomac, utérus, rein, rectum et petit intestin [French KJ., 2003; Johnson KR., 2005]. Dans le cancer du sein, l'expression de l'ARNm de la SphK1 est 4 fois plus importante dans la tumeur que dans l'épithélium normal et cette augmentation est retrouvée dans 80% des individus analysés [French KJ., 2003]. Dans un modèle de carcinogenèse du côlon chez le rat, Kawamori a mis en évidence une augmentation de l'expression du messager et de la protéine SphK1 [Kawamori T., 2006]. Enfin, dans un modèle murin de leucémie, il a été montré que l'augmentation de la transcription de la SphK1 était associée à la progression de la maladie [Le Scolan E., 2005].
Par ailleurs, il a été mis en évidence que la surexpression de l'ARNm de la SphK1 corrèle avec un mauvais pronostic. Ainsi, chez des patients présentant un glioblastome multiforme, l'augmentation de la SphK1 corrèle avec une diminution de la survie des patients : 102 jours versus 357 pour les patients ayant des tumeurs possédant une faible expression de la SphK1 [Van Brocklyn JR., 2005]. De la même manière, une forte expression de l'enzyme a été associée à un mauvais pronostic dans le cancer du sein [Ruckhäberle E., 2007].