Certains facteurs de croissance tels que IGF-1, KGF (Keratinocyte Growth Factor) et EGF peuvent activer le RA en l'absence d'androgènes [Culig Z., 1994]. En effet, dans les cellules LNCaP, IGF-1 multiplie par cinq la sécrétion du PSA. De plus, l'activation du RA induite par IGF-1, KGF et EGF est complètement bloquée par le casodex ce qui indique que le domaine de liaison du ligand est nécessaire pour cette activation.
- récepteur tyrosine-kinase HER-2/neu (ErbB-2)
Les travaux de Craft et al. ont montré que HER-2 est surexprimé dans une sous-lignée androgéno-indépendante du modèle LAPC-4 de cancer de la prostate. Ils ont par ailleurs mis en évidence que la surexpression de HER-2 dans les cellules LNCaP permet la croissance en absence d'androgènes ainsi que la formation plus rapide de tumeurs dans des souris SCID castrées [Craft N., 1999]. L'activation du RA par HER-2 suivie de la croissance cellulaire dans des conditions de privation androgénique implique l'induction des voies MAPK et PI3K. ERK-2 phosphoryle le RA au niveau de la sérine 514 [Yeh S., 1999] et Akt se lie spécifiquement au récepteur puis le phosphoryle sur les sérines 213 et 791 [Wen Y., 2000].
Il existe une corrélation entre l'agressivité tumorale et la présence de p105erbB2 (forme tronquée et extracellulaire d'ErbB-2) dans le sérum de patients atteints d'un cancer de la prostate. Les patients ayant des tumeurs peu différenciées (score de Gleason > 7) ou moyennement différenciées (score de Gleason = 5-7) présentent des taux de p105erbB2 dans le sérum qui sont plus importants que dans les patients ayant une tumeur bien différenciée (score de Gleason < 5) [Myers RB., 1996]. Par ailleurs, il a été mis en évidence qu'il existe une corrélation entre l'expression de HER-2 dans le tissu tumoral et la progression vers le stade andogéno-réfractaire [Signoretti S., 2000]. A l'inverse, Mofid et al. ont montré que la surexpression de HER-2 dans le tissu tumoral ne corrèle pas avec l'agressivité (score de Gleason) [Mofid B., 2007].
- cytokine IL-6
Le taux d'IL-6 (Interleukine-6) est fréquemment élevé dans le sérum de patients ayant des cancers de la prostate métastatiques.
Une étude menée par Wallner a permis de mettre en évidence que la cytokine IL-6 contribue au développement du cancer de la prostate androgéno-indépendant [Wallner L., 2006]. L'IL- 6 est capable de stimuler l'activité du RA de manière indépendante de la fixation du ligand [Hobisch A., 1998] et cette activation conduit à une augmentation de la croissance cellulaire [Lee SO., 2003]. Il a été démontré que la surexpression d'IL-6 protège de l'apoptose induite par la privation androgénique in vitro [Lee SO., 2004] et chez l'animal [Lee SO., 2003]. Stat3 joue un rôle dans l'effet protecteur de l'IL-6 car l'expression d'un mutant dominant négatif de Stat3 annule son effet protecteur et son expression constitutive bloque la mort cellulaire induite par la privation en androgènes [Lee SO., 2004].
L'effet positif de l'IL-6 sur le RA est bloqué par les inhibiteurs de PKA, PKC (Protéine Kinase C) et de la voie des MAPK suggérant que ces voies de signalisation sont impliquées dans l'activation du récepteur [Hobisch A., 1998]. De plus, Ueda et al. ont montré que la phosphorylation de la protéine co-activatrice SRC-1 par les MAPK est nécessaire pour une
activation optimale du RA par l'IL-6 de manière indépendante de la fixation d'un ligand [Ueda T., 2002].
- implication de la voie PI3K/Akt
La voie PI3K/Akt qui est une des principales voies de survie dans la cellule semble jouer un rôle important dans la progression du cancer de la prostate vers le statut hormono- réfractaire.
L'analyse de nombreux cas de cancer de la prostate a permis de mettre en évidence que l'augmentation de l'activation de la protéine Akt par phosphorylation est corrélée à la prolifération et l'agressivité des tumeurs [Malik SN., 2002; Ghosh PM., 2005]. Des résultats similaires ont été obtenus in vitro dans des cellules de cancer de la prostate androgéno- indépendantes. Graff et al. ont montré une augmentation de l'activation d'Akt ainsi que de son activité enzymatique dans les cellules LNAI issues d'une tumeur LNCaP [Graff JR., 2000]. Les cellules C4-2 qui sont des clones androgéno-indépendants de cellules LNCaP présentent également une plus forte activation d'Akt [Ghosh PM., 2005]. La surexpression d'un mutant d'Akt constitutivement activé dans les cellules LNCaP et C4-2 entraîne une augmentation de la prolifération cellulaire et induit une stimulation de la croissance tumorale (x6) in vivo [Graff JR., 2000; Ghosh PM., 2005]. A l'inverse, la surexpression d'un mutant dominant négatif diminue la prolifération cellulaire dans les deux lignées.
La PI3K est impliquée dans la survie et la prolifération des cellules en l'absence d'androgènes mais aussi dans la progression vers l'androgéno-indépendance tumorale [Murillo H., 2001]. La prolifération androgéno-indépendante des cellules LNCaP corrèle avec des activités PI3K et Akt élevées. De plus il a été démontré que l'inhibition pharmacologique de la PI3K ou l'expression de PTEN (Phosphatase and Tensin homolog deleted on chromosome Ten) bloquent la progression des cellules vers le stade hormono-réfractaire. PTEN est une protéine suppresseur de tumeur qui régule négativement la voie PI3K/Akt [Stambolic V., 1998]. Le gène codant pour cette protéine est fréquemment muté dans les cancers et conduit à une activation constitutive de la voie PI3K/Akt contribuant ainsi à la survie des cellules. Il a été mis en évidence que PTEN est mutée dans les lignées de cancer de la prostate LNCaP, DU145, PC-3 et NCI H660 [Li J., 1997]. La génération de souris présentant une protéine PTEN mutée a permis de mettre en évidence que l'altération de ce suppresseur de tumeur est responsable du développement de lésions androgéno- indépendantes [Gao H., 2006].
Ghosh a montré que l'inhibition pharmacologique de la PI3K (LY294002) entraîne un arrêt de la croissance des lignées LNCaP et C4-2 [Ghosh PM., 2005]. De plus, dans les cellules LNCaP, l'apoptose induite par l'inhibition pharmacologique de la PI3K (wortmannine et LY294002) est atténuée par addition de DHT [Lin J., 1999].
La voie PI3K/Akt peut stimuler l'activité du RA de manière androgéno-indépendante [Lu S., 2006] ce qui permet d'expliquer le rôle important de cette voie dans la progression du cancer de la prostate vers le statut hormono-réfractaire. De plus, les travaux de Xin ont mis en évidence qu'il existe une synergie directe entre les voies Akt et RA qui est suffisante pour initier et conduire la progression de l'adénocarcinome prostatique ainsi que de surmonter les effets de la privation androgénique [Xin L., 2006].