Variation hormonale, agressivité et progression

Nos observations en lien entre l’expression d’UGT2B28, les variations hormonales et la progression dans le tissu tumoral, sont particulièrement soutenues par la littérature. En fait, des études ont montré que les hauts et les bas niveaux hormonaux circulants et leurs variations sont associés à la progression, de même que les faibles niveaux intraprostatiques sont associés à l’agressivité (Nishiyama, Ikarashi et al. 2006, Nishiyama, Ikarashi et al. 2007, Morgentaler and Traish 2009, Salonia, Abdollah et al. 2012). Néanmoins, le manque de corrélation entre les niveaux hormonaux circulants et les niveaux intraprostatiques (Heracek, Hampl et al. 2007) nécessiterait de mesurer les niveaux intraprostatiques, des patients déficient pour UGT2B28 comme de ceux des patients la surexprimant. Ceci permettrait de mieux comprendre les conséquences des variations de la stéroïdogenèse sur les cellules cancéreuses. À ce jour, aucune enzyme de la stéroïdogenèse n’a été décrite comme influençant de la sorte les niveaux hormonaux circulants et plausiblement les niveaux intraprostatiques dans le CaP.

La connaissance de l’expression d’UGT2B28 dans le tissu tumoral semble un atout crucial dans le pronostic du CaP. Nous avons montré que son expression était associée à un profil distinct. Notamment, la découverte de son association avec une taille réduite, un score de Gleason élevé, et un plus faible niveau d’APS soit <10ng/ml, soulève un intérêt

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particulier dans la compréhension de l’hétérogénéité des CaP et pourrait être utile dans la discrimination des différents phénotypes tumoraux en clinique. En effet, l’établissement de sous-catégorie de CaP permettra de mieux appréhender les traitements des patients en clinique. Également, l’association d’UGT2B28 à la progression est un atout important étant donné le manque de biomarqueurs pronostiques. De même, une meilleure connaissance de l’hétérogénéité des niveaux hormonaux permettrait une meilleure discrimination des patients. Bien évidemment, la validation par des cohortes indépendantes sera nécessaire pour une utilisation en clinique.

Le statut germinal de ce gène semble également important d’un point de vue clinique. Jusqu’à présent, une seule étude a associé cette délétion avec le risque de développer le CaP,(Setlur, Chen et al. 2010) et cela ne fut pas concluant. Cependant, d’autres études seraient nécessaires pour connaitre son impact sur la susceptibilité de développer des pathologies liées aux hormones ou de développer le CaP surtout en sachant que l’hypogonadisme est associé au risque de CaP (Morgentaler and Rhoden 2006). Nos travaux antérieurs ont montré l’augmentation du risque de récidive chez les patients porteurs d’une seule copie d’UGT2B28. La littérature soutient que les patients hypogonadiques sont également plus sujets aux récidives du CaP (Teloken, Da Ros et al. 2005, Yamamoto, Yonese et al. 2007). Enfin, en analysant les données cliniques des patients UGT2B28 (-/-_{) nous avons observé que ceux-ci récidivaient dans des délais plus} courts. En effet, dans la cohorte des patients délétés, pour laquelle le suivi n’est que de 39 mois, 30% ont déjà récidivé alors que dans la cohorte de patients possédant le gène UGT2B28 dont le suivi est 89 mois, seulement 25% ont eu une récidive. Bien que cela reste à déterminer, toutes ces études nous indiquent que la délétion du gène UGT2B28 pourrait être associée au risque de BCR en présumant que cela s’opère dans un environnement systémique faible en androgènes mais sous une forte exposition hormonale intraprostatique. Ainsi, tant la délétion germinale que la forte expression protéique au niveau tumoral sont associées à la progression du CaP et présentent un intérêt en clinique (Figure 17).

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Figure 17 Illustration schématique des résultats obtenus concernant l’association entre l’expression d’UGT2B28 avec le pronostic et les niveaux hormonaux.

Enfin, l’expression d’UGT2B28 qui a un rôle certain dans le CaP localisé en tant que biomarqueur pronostique mériterait d’être étudiée dans les stades plus avancés tels que les CRPC. En effet, du fait de ses fonctions régulatrices de la stéroïdogenèse et de son rôle avéré dans l’agressivité et particulièrement la progression, l’analyse d’UGT2B28 dans ces stades semble essentielle d’un point de vue clinique. L’objectif serait de mieux comprendre les mécanismes et les conséquences de son expression sur les réponses au traitement et la survie des patients. D’autre part, la forte expression d’UGT2B28 ainsi que celles d’UGT2B15 et UGT2B17 dans les métastases,(Montgomery, Mostaghel et al. 2008, Mitsiades, Sung et al. 2012, Kaushik, Vareed et al. 2013) soutient l’hypothèse d’un rôle des UGT dans la progression. La connaissance spécifique de la régulation de ces enzymes permettrait de comprendre si ces augmentations sont la conséquence d’une altération de AR ou sont dues à des régulations tumorales spécifiques. Il n’est pas exclu de penser que le rôle de ces enzymes dans la progression ne soit pas lier aux fonctions enzymatiques des UGT (Mostaghel, Zhang et al. 2015). En effet, sur la base de notre étude, on peut supposer qu’UGT2B28 soit régulée spécifiquement par la tumeur pour y exercer des fonctions particulières dans la progression. Par son expression nucléaire, elle pourrait notamment réguler des gènes impliqués dans la progression ou des gènes métastatiques du CaP tels que AR, MYC, MUC1, GATA2 ou encore NCOA2 pour les plus connus (Horm and Schroeder 2013, Chiang, Wang et al. 2014, Gundem, Van Loo et al. 2015). On peut également envisager que dans le compartiment cytoplasmique, UGT2B28

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intéragisse avec des protéines impliquées dans le processus migratoire ou de l’adhesion comme par exemple les adhésines ou les intégrines (Cooper, Chay et al. 2002, Goel, Alam et al. 2009). De façon intéressante, une étude effectuée au laboratoire a montré à partir d’un microarray qu’UGT2B17 faisait varier les niveaux en ARNm de certaines intégrines (Gruber, Bellemare et al. 2012).

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Conclusion

En conclusion, il apparaît évident que les hormones stéroïdiennes sont essentielles dans le processus du cancer de la prostate, du foyer tumoral initial jusqu’aux stades les plus avancés. La stéroïdogenèse ainsi que le métabolisme hormonal qui sont finement contrôlés dans le tissu sain sont dérégulés dans les tissus tumoraux. Dans le cadre du cancer de la prostate, l’existence des polymorphismes et des altérations au niveau tumoral de la stéroïdogenèse avaient été démontrées dans le pronostic.

Nos travaux semblent intéressants et prometteurs pour le pronostic de la maladie et pourraient donc avoir une portée clinique dans un avenir rapproché. En effet, cette enzyme, en plus de constituer un potentiel biomarqueur pronostique d’un profil tumoral agressif, affecte directement les niveaux hormonaux circulants en se positionnant comme potentiel régulateur de la stéroïdogenèse. Ceci n’avait jamais été observé pour des biomarqueurs somatiques (Figure 20).

Figure 18 Schéma récapitulatif des résultats de l’étude.

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mécanisme d’agressivité. Nos travaux ont de plus démontré un impact aussi bien de l’altération de la protéine au niveau tumoral, qu’un impact de la délétion germinale d’UGT2B28, soulignant l’importance de cette enzyme dans le CaP.

Ainsi nos découvertes pourraient permettre de mieux appréhender la dépendance hormonale des cellules tumorales prostatiques qui représente une caractéristique majeure de ce cancer. Nos données pourraient de ce fait s’émisser parmi les éléments nécéssaires au développement de la médecine personnalisée. En effet, UGT2B28 semble être un élément clé dans la progression de la maladie, en étant aussi bien associée à l’aggressivité de la maladie qu’aux variations des niveaux hormonaux circulants. De ce fait, à partir de nos résultats ainsi qu’avec l’information génétique héréditaire du patient, de son profil tumoral et de ses niveaux hormonaux circulants, une meilleure catégorisation du risque du patient pourra être mise en place. Ceci pourra ainsi permettre d’adopter les thérapies personnalisées. Ces résultats semblent donc importants pour le pronostic du CaP. Cependant, il est évident que de nombreuses caractérisations expérimentales doivent être effectuées afin de mieux comprendre les processus sous-jacents à nos observations cliniques. En effet, les mécanismes de la régulation de l’enzyme UGT2B28, de ses fonctions potentielles dans les différents compartiments subcellulaires, de ses effets sur le phénotype et la progression des cellules tumorales, ou encore dans la régulation des niveaux hormonaux, doivent être approfondis afin de mesurer pleinement les conséquences de son augmentation dans le tissu tumoral prostatique.

Une meilleure compréhension de l’hétérogénéité hormonale des patients ainsi que de l’agressivité des différentes tumeurs permettra de mieux déterminer les patients à plus haut risque en clinique, et d’opter pour la stratégie thérapeutique la plus adaptée.

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