Utilisation de base supportée

Dans un deuxième temps, nous nous sommes focalisés sur les bases supportées.

La synthèse sur résine ou réactif supporté s’est développée au cours de ces dernières années et permet souvent de s’affranchir des problèmes liés à la purification. 58 Elle est particulièrement intéressante lorsque l’on veut développer des synthèses en parallèle et produire rapidement une série d’analogues divers.

57

Il faut cependant prendre en compte le coût des réactifs supportés qui est souvent plus important que celui de son homologue non supporté. Il faut par ailleurs choisir une résine adaptée à la chimie qui va être appliquée à la molécule. Enfin, ils ne sont pas vraiment adaptés aux grosses quantités, car la charge standard de réactif est de l’ordre de la mmole par gramme de résine. Ceci implique donc une charge en réactif très importante, ce qui peut engendrer des problèmes d’agitation.

Merrifield fut le premier à répertorier l’utilisation de réactifs supportés pour la synthèse peptidique. 59 Il a d’ailleurs donné son nom à une résine à base de polystyrène. (Figure 56)

Figure 56. Résine de Merrifield avec un TBD greffé

Depuis, de nombreux groupes ont développé d’autres supports. Le principal inconvénient des résines et de la synthèse organique avec ces supports est la capacité des molécules à interagir avec le réactif greffé. Pour cela, les composés doivent pouvoir accéder au site où le réactif est fixé. Les résines ont la capacité de gonfler dans certain solvant, ce qui leur permet de rendre plus accessible le réactif. Les conditions opératoires et le support utilisé doivent donc être compatibles. Par exemple, les résines de Merrifield ont une affinité accrue avec le dichlorométhane ou l’acétonitrile, alors que les supports à base de silice ont plus d’affinité avec les solvants protiques polaires comme les alcools.

Dans une optique de chimie verte, nous avons remplacé nos bases par leur équivalent en réactif supporté dans la réaction d’hydroxyaminolyse. L’intérêt principal est de pouvoir éliminer facilement le réactif supporté en fin de réaction par une simple filtration et de recycler ce dernier dans d’autres réactions. Nous avons d’abord vérifié la compatibilité des supports de base à notre disposition, à savoir la silice (Figure 57), le JandaJel 60 (Figure 58), et le polystyrène, avec nos conditions. Puis nous avons étudié la possibilité de recycler ces réactifs supportés.

58

Figure 57. TBD greffé sur un support de silice

Figure 58. TBD greffé sur un support de JandaJel

Des flacons possédant un filtre sont utilisables sur l’iChemExplorer® et nous ont permis d’étudier la cinétique de l’hydroxyaminolyse des réactifs supportés. Ces flacons permettent un échange du solvant et des composés à travers le filtre mais ne laisse pas passer les particules solides. Par ailleurs, il est nécessaire au préalable d’ajuster l’aiguille de l’injecteur, pour éviter que lors de l’injection elle vienne buter sur le filtre.

Les réactions ont tout d’abord été réalisées avec la molécule outil 128, dans le méthanol à température ambiante en présence de 2 équivalents de TBD et 10 équivalents d’hydroxylamine. En règle générale, on observe que la cinétique avec le réactif supporté est plus lente. Au bout de 3 jours de réactions, seulement 12% de conversion est observée. (Figure 59)

59

Figure 59. Chromatogramme de la réaction d'hydroxylaminolyse du composé 128 au bout de 3 jours

Dans le but d’obtenir une conversion complète dans un temps plus raisonnable, deux nouvelles molécules ont été synthétisées avec un ester moins encombrés permettant d’avoir des cinétiques beaucoup plus rapide (Figure 60). Ces deux molécules ont aussi été choisies car elles possèdent un carbone asymétrique en α de l’ester. Elles seront utilisées ultérieurement pour vérifier si la pureté optique du centre asymétrique est conservée au cours de la réaction d’hydroxyaminolyse.

Figure 60. Synthèse de nouvelles molécules outils permettant d’avoir une cinétique plus courte

Les réactions ont donc été réalisées avec les molécules 149 et 150 dans les mêmes conditions que précédemment. De manière gratifiante, les différents supports ont tous permis d’obtenir l’acide hydroxamique. Pour les supports sur polystyrène et JandaJel, il a été

60

nécessaire d’ajouter une goutte de dichlorométhane pour faire gonfler le support. Même avec ces substrats moins encombrés, la cinétique de la réaction est beaucoup plus lente avec les réactifs supportés. Il faut 5 min avec une base non-supportée contre 16 heures avec son analogue supporté (Figure 61 et 62).

Figure 61. Chromatogramme réaction avec le réactif non supporté au bout de 5 minutes

Figure 62. Chromatogrammes après 16H de la réaction d'hydroxylaminolyse en présence des différentes bases supportées à notre disposition

L’intérêt principal de cette démarche était de démontrer la possibilité de réutiliser notre réactif supporté. Nous avons donc filtré notre réactif supporté et tenté d’effectuer une deuxième réaction sur le même produit de départ. Le premier essai avec le réactif supporté sur silice a été un échec. En effet, la filtration de ce dernier en présence de méthanol s’est avérée extrêmement complexe à cause de la solubilisation partielle de la silice dans le méthanol. En revanche, la base supportée par le polystyrène a pu être filtrée en présence de méthanol.

Acide

61

Les deux chromatogrammes ci-dessous, montrent que la conversion en utilisant la base recyclée reste incomplète au bout de 7 jours (Figure 63).

Figure 63. Chromatogramme de la réaction d'hydroxyaminolyse en présence de base supportée sans reactivation entre les deux réactions

Nous avons alors pensé qu’il fallait réactiver notre base et nous avons agité notre polymère dans une solution d’ammoniaque 7 N dans le méthanol pendant 5 h à température ambiante puis nous l’avons filtré. Cette opération a été renouvelée 3 fois entre chaque réaction. De manière gratifiante, nous avons pu obtenir des conversions totales sans perte de cinétique même après deux recyclages (Figure 64).

Figure 64.Chromatogramme de la réaction d'hydroxyaminolyse en présence de base supportée avec réactivation par une solution d'ammoniaque 7 N dans le méthanol entre les trois réactions

Acide hydroxamique Tr 0.90

Ester Tr 1.10 1er essai

62

Nous étudions en ce moment le Tentagel au laboratoire. Ce support devrait permettre d’augmenter la cinétique de la réaction dans nos conditions. En effet le Tentagel a une capacité plus importante à gonfler dans le méthanol. 61 Il n’existe à ce jour aucune résine TBD-Tentagel et sa synthèse est en cours. (Figure 65).

Figure 65. Structure de la résine du Tentagel

Ces études ont permis de démontrer la compatibilité de nos conditions réactionnelles avec des réactifs supportés. L’impact sur la cinétique limite un peu leur généralité. Cette approche a permis de montré la compatibilité de l’iChemExplorer® avec des réactions en milieu non homogène et avec des réactifs supportés.