Étape d’alkylation

Une fois cette courte optimisation réalisée, nous avons voulu voir si nous pouvions alkyler les produits obtenus. Pour ce faire les milieux réactionnels de chaque réaction décrite précédemment sont placés à 0°C et 2.2 équivalents d’iodométhane sont ajoutés. Puis les milieux réactionnels sont agités une nuit à température ambiante.

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Afin d’étudier cette alkylation, les différents produits pouvant être obtenus sont rappelés ci-dessous. Le Tableau 28 rassemble les conversions obtenues sur les différents substrats. Mis-à-part les dérivés 195, 196 et 204, les résultats sont particulièrement encourageants avec des conversions comprises entre 58 et 93%. L’exemple 202 illustre à nouveau les équilibres en jeu dans ces transformations avec une conversion quasi-complète alors que la conversion en composé mono protégé n’était que de 42% lors de la première étape.

Conversion N° Produit de départ 208 209 210 Produit de départ 207 206 188 a 80 0 17 0 2 0 0 b 2.2 0 0 92 1 0 4 c 6 0 17 77 0 0 0 d 61 0 0 0 39 0 0 e 83 0 0 0 0 0 0 f 68 0 0 31 0 0 0

86 g 66 0 12 15 0 0 0 h 93 7 0 0 0 0 0 i 90 0 3 0 0 0 0 j 58 0 0 0 41 0 0 k 0 0 0 63 13 0 25

Tableau 28. Résultats de la réaction d'alkylation

Bien qu’encourageants, ces résultats préliminaires illustrent que cette méthode n’est pas universelle. A noter qu’à ce niveau, nous ne parlons que de conversion et que nous obtiendrons une image plus nette une fois la déprotection finale effectuée et le produit purifié. Cette optimisation est en cours au laboratoire. Nous espérons aussi étudier cette réaction avec d’autres groupements alkyls et d’autres modes d’alkylation comme la réaction de Mitsunobu décrite sur ce genre de substrat par plusieurs groupes. 73

Même si les travaux présentés ne constituent pas encore une méthode universelle, nous avons démontré que le groupement protecteur pivaloyle était une alternative aux autres groupements développés. En effet ce dernier possède l’avantage d’être facilement clivable et d’obtenir de manière sélective le composé d’intérêt.

L’iChemExplorer® a permis d’évaluer et d’optimiser cette synthèse. On notera notamment l’apport du suivi cinétique en direct qui nous a permis d’identifier le meilleur moment pour effectuer l’alkylation de chaque composé. De plus, nous avons pu évaluer le refroidissement des milieux réactionnels à 0 °C.

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6

Arbre

de

décision :

Avantages

et

Inconvénients

de

l’iChemExplorer®

L’iChemExplorer® possède de nombreux avantages mais aussi certains inconvénients. Au cours de ce stage, nous avons pu les identifier, et apporter une solution à certains d’entre eux. Par ailleurs, l’iChemExplorer® ne permet pas d’effectuer tous types de réaction ou de projet, nous avons donc défini un arbre décisionnel pour orienter nos collègues vers son utilisation.

Nous allons dans un premier temps lister les avantages et les inconvénients de l’iChemExplorer® et les solutions que nous suggérons. Puis nous proposerons l’arbre décisionnel qui en découle.

Comme nous avons pu le voir tout au long du stage, le principal avantage de l’iChemExplorer® est de pouvoir effectuer le suivi des milieux réactionnels de manière automatisée et de retraiter facilement les données.

Cet appareil est idéal pour effectuer des optimisations de conditions opératoires, un suivi cinétique de milieu réactionnel ou de stabilité. Le suivi se fait par HPLC (chirale ou non) et par détection UV. On peut facilement envisager d’autres détecteurs (masse ou DEDL).

Il permet aussi d’effectuer une chimie combinatoire grâce à sa capacité de 48 flacons. La purification peut être facilitée par la mise en place d’une méthode de transfert de l’UHPLC vers l’HPLC préparative.

Il permet de refroidir et chauffer nos milieux réactionnels de manière homogènes de différentes façons (palier ou linéaire) grâce à une programmation préalable.

Les milieux hétérogènes peuvent être compatibles avec l’appareil comme lors de l’utilisation de réactifs supportés ou d’utilisation de catalyseurs et de ligands.

De plus il s’agit d’un appareil évolutif. En effet, on a pu voir au cours du stage que nous sommes passés d’une HPLC à une UHPLC. On peut aussi envisager d’ajouter d’autres détecteurs à notre système.

Cependant, toutes les réactions ne peuvent pas être effectuées via l’iChemExplorer®. Les réactions sous pression à reflux, nécessitant un traitement préalable à l’analyse (agent réducteurs par exemple) ou en présence d’un gaz (hydrogénation par exemple) sont actuellement impossibles.

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Un inconvénient majeur à l’utilisation du système attrait à la solubilité des composés. Si le produit à analyser ou le produit de départ sont faiblement solubles dans le milieu réactionnel, cela entraîne des difficultés pour injecter ce dernier en HPLC. De plus les suivis réactionnels ne correspondent pas réellement à la composition du milieu.

Par ailleurs, l’iChemExplorer® ne peut être utilisé que sur les systèmes Agilent® car un plateau fixe est nécessaire pour le module d’injection et que la communication des logiciels ne peut s’effectuer qu’entre ces deux systèmes.

On soulignera aussi le fait de ne pas pouvoir travailler sur des quantités supérieures à la centaine de milligrammes ni à des dilutions importantes car nous ne disposons pas de flacons supérieurs à 6 mL.

On remarquera encore que l’on est obligé de travailler à des températures identiques sur tous les milieux réactionnels en même temps. Ceci est très contraignant si l’on souhaite effectuer une optimisation de la température ou une étude de dégradation à différentes valeurs de cette dernières.

Par ailleurs, des évolutions de notre système actuel peuvent permettent de résoudre certains inconvénients. L’achat d’un nouveau détecteur de spectrométrie de masse et d’un DEDL nous permettrait de pouvoir analyser tous les types de composés, notamment ceux ne possédant pas de chromophores.

Une autre amélioration serait l’achat d’une boite à gant pour le module d’injection, afin de pouvoir effectuer des réactions sous atmosphère inerte et à des températures inférieures à 0 °C. En effet au jour d’aujourd’hui si l’on travaille à ces températures, la condensation d’eau peut entrainer des disfonctionnements sur l’appareil. Le travail en boite à gant permettrait d’éviter ce phénomène de condensation.

Enfin on notera la nécessité de préparer des solutions mères lorsque l’on veut travailler sur de faibles quantités.

Ce listing d’avantages et d’inconvénients, nous a permis de proposer l’arbre décisionnel suivant (Figure 86). On identifie sur ce dernier les actions surlignées en bleu qui vont être impacté par le choix d’utilisation ou non de l’iChemExplorer®.

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