Une phase d’initiation, une phase vasculaire

L’inflammation se développe en réponse aux PAMPs, d’origine exogène (issus du pathogène) et aux DAMPs, d’origine endogène et libérés par les cellules dans le cas d’une blessure comme une brulûre, l’hypoxie ou une agression chimique. Les PAMPs regroupent le LPS, les CpG (motifs non méthylés cytosine phosphate guanosine), et d’autres dérivés bactériens. Les DAMPs dérivent de l’hôte, comme l’ATP, la HMG1 ou des molécules dégradées comme des fragments de collagène et d’acide hyaluronique.

Les PN vont reconnaître les DAMPs et les PAMPs par les mêmes PRRs. Les signaux de danger induisent donc la même réponse pro-inflammatoire quelque soit l’origine du signal. On peut se demander si le PN est capable de faire la distinction entre une infection et une réaction inflammatoire non infectieuse, et si la réponse mise en place est différente.

La formation de l’œdème

Suite à la reconnaissance des signaux de dangers, on observe un gonflement et la formation d’un œdème lié à l’exsudation du plasma sanguin au niveau de la rupture de la barrière (Serhan C., 2010). Il s’agit d’une réaction locale immédiate qui a notamment pour but l’homéostasie. Cette phase s’appuie sur les effecteurs primaires, c’est-à-dire initialement présents sur le site inflammatoire. Ils ont pour rôle de donner l’alerte. On distingue des effecteurs cellulaires (les plaquettes, les cellules endothéliales, les mastocytes et les macrophages résidents) et des systèmes impliquant des protéases plasmatiques (système du complément, système de coagulation et les kinines) (Serhan C., 2010).

Un phénomène de congestion se met ainsi en place. Le système de coagulation est impliqué. Un phénomène de vasoconstriction a lieu en parallèle, ce qui permet de limiter les pertes de sang dans le cas d’une hémorragie. Les premiers signes physiologiques de l’inflammation sont la rougeur, la chaleur (toutes deux liées à l’augmentation du flot sanguin) et la douleur (liée aux médiateurs chimiques comme les kinines et à la compression des terminaisons nerveuses) qui arrivent en quelques minutes. L’œdème se met en place ensuite (Serhan C., 2010).

L’œdème inflammatoire ainsi formé résulte du passage dans le tissu conjonctif interstitiel d'un liquide appelé exsudat composé d'eau et de protéines plasmatiques. L'œdème inflammatoire résulte d’une vasodilatation et d’une augmentation de la perméabilité de la paroi des petits vaisseaux (liée à un écartement des jonctions serrées des cellules endothéliales) sous l’effet de médiateurs chimiques, dont l’histamine. Il permet entre autre la dilution des toxines accumulées dans la lésion, la limitation de la diffusion des agents extérieurs par une barrière de fibrine (à partir du fibrinogène plasmatique), l’apport local de médiateurs chimiques et de moyens de défense (immunoglobulines, facteurs de la coagulation, facteurs du complément) et la diminution du débit sanguin. Localement, il en résulte une augmentation de l'apport sanguin et un ralentissement du courant circulatoire par hémoconcentration, ce qui favorise le phénomène suivant, la diapédèse leucocytaire (Serhan C., 2010).

Il est intéressant de remarquer qu’une réaction inflammatoire complète ne peut se mettre en place que dans un tissu vascularisé (Serhan C., 2010).

68

Les médiateurs cellulaires et moléculaires contrôlant la phase vasculo-exudative

Les cellules inflammatoires résidentes sont sensibles aux PAMPs et aux DAMPs et donnent le signal d’alerte. Les mastocytes et macrophages dégranulent et libèrent l’histamine. Les plaquettes en présence des signaux de dangers adhèrent, s’agrègent et dégranulent, libérant de la sérotonine et de l’histamine. Ces deux molécules vaso-actives, et chimioattractante pour l’histamine, forment les amines vasoactives.

Les amines vasoactives sont formées avant l’inflammation et stockées sous la forme de granules cytoplasmiques. Elles sont parmi les premiers médiateurs libérés lors du déclenchement de l’inflammation dans la phase initiale vasculo-exsudative. Il s’agit de la sérotonine sécrétée par les plaquettes lors de leur agrégation et surtout de l'histamine largement présente dans les tissus, au sein des mastocytes du tissu conjonctif, des polynucléaires basophiles et des plaquettes. La dégranulation de l’histamine mastocytaire est déclenchée par des facteurs multiples tels que le choc thermique, les complexes antigène-anticorps (Ag-Ac) (par exemple dans le cas d’hypersensibilité de type I médiée par les IgE), les fractions du complément (anaphylotoxines), les enzymes lysosomiales des polynucléaires, les cytokines IL-1β et IL-8, et les lysophophatydilsérines présentes à la surface des plaquettes (Frasch and Bratton, 2012). L’action de l’histamine est rapide et fugace. Elle induit l’augmentation précoce de la perméabilité vasculaire lors de la phase aiguë exsudative (vasodilatation artériolaire et contraction des cellules endothéliales des veinules), la contraction des fibres musculaires lisses (bronchoconstriction), l’augmentation des molécules d’adhésion de l’endothélium, l’écartement des jonctions serrées et l’attraction des polynucléaires (Frasch and Bratton, 2012). La sérotonine a principalement des effets vasoactifs.

Trois systèmes plasmatiques interdépendants interviennent dans l’inflammation: le système du complément, les kinines et le système de la coagulation (figure 30).

Le système du complément produit des anaphylatoxines. L’ensemble de 9 protéines plasmatiques (C1 à C9) s'active selon une réaction en cascade déclenchée soit par la fixation d'un complexe Ag-Ac sur la fraction C1, soit par des substances variées (endotoxines, enzymes lysosomiales libérées par les polynucléaires). Les anaphylatoxines forment un complexe d’attaque membranaire capable de lyser les agents microbiens. Certaines fractions du complément (essentiellement C3 et C5) jouent un rôle dans la perméabilité vasculaire, le chimiotactisme et l’opsonisation, favorisant ainsi la phagocytose en se fixant à la paroi des bactéries. Les C3a et C5a stimulent la libération d'histamine des mastocytes. Le C5a stimule aussi l'adhésion des polynucléaires neutrophiles à l'endothélium (Ricklin et al., 2010).

Un système dit de contact induit la dégradation des kininogènes plasmatiques et la formation des kinines comme les bradykinines. Les facteurs déclenchant leur formation sont multiples : le facteur XII de la coagulation, les protéases libérées par les polynucléaires ou les tissus nécrosés, l’histamine… Leur action est puissante mais brève car leur durée de vie est très courte, limitée à la phase initiale vasculo-exsudative. Les bradykinines induisent la vasodilatation, l’hyperperméabilité capillaire, l'adhérence des polynucléaires aux cellules endothéliales, la douleur, et la contraction des muscles lisses. Le système de contact exerce aussi des effets antimicrobiens. En effet les peptides issus de la dégradation de certaines kinines par des protéases bactériennes sont bactéricides (Nickel and Renne, 2012).

Enfin le système de coagulation génère un caillot de fibrine par la fibrinolyse. La présence de dépôts de fibrine intra et extra vasculaires est quasi constante dans l'inflammation. La mise en jeu du système de la coagulation aboutit à la formation de thrombine qui déclenche la production de fibrine à partir du fibrinogène plasmatique (Nickel and Renne, 2012). L'activation du système de la fibrinolyse conduit à la génération de plasmine (à partir de son précurseur plasmatique : le plasminogène), détruisant la fibrine par protéolyse, ce qui participe à la résorption du caillot. La fibrinoformation/fibrinolyse contribue à amplifier l'inflammation (Wolberg, 2010). Une augmentation d’un inhibiteur de la fibrinolyse, PAI-1 (Plasminogen activator inhibitor-1), a été décrite dans certaines pathologies inflammatoires. En plus d’augmenter la quantité de fibrine, cela entraîne un signal anti-apoptotique en induisant la survie du PN. En effet le PAI-1 inhibe la mort induite par TRAIL (Zmijewski et al., 2011) et constitue un « don’t eat me » signal. Les PN de souris n’exprimant pas PAI- 1 sont ainsi plus phagocytés par les macrophages (Park et al., 2008).

Figure 30 : Les acteurs de la phase vasculo-exsudative : mise en place des symptômes inflammatoires et préparation à la réponse cellulaire. PN= Polynucléaire Neutrophiles. Les anaphylatoxines induisent la dégranulation des plaquettes et des

mastocytes et ainsi la libération des amines vasoactives figurées en vert. L’histamine à son tour va activer la kinine et former la bradykinine.

Les symptômes inflammatoires peuvent se mettre en place au cours de la phase d’initiation: rougeur, chaleur, œdème, et douleur (figure 30) (Baum and Arpey, 2005). Tous ces phénomènes permettent le recrutement et l’activation des cellules inflammatoires circulantes.

2.1.2.2 Une phase d’amplification, une phase cellulaire