Les glucocorticoïdes, un signal de survie dans le PN

Pour revue, (Saffar et al., 2011).

Effets généraux des glucocorticoïdes sur le système immunitaire

Les glucocorticoïdes (GCs) sont des hormones stéroïdiennes naturelles produites par les glandes surrénales. Les GCs synthétiques ont été administrés pour la première fois en 1940 en tant que molécules anti-inflammatoires dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (Zen et al., 2011). Les GCs vont influencer la majorité des acteurs de la réponse immunitaire (Busillo and Cidlowski, 2013; Zen et al., 2011) (figure 26). L’administration de GCs induit une diminution du nombre de lymphocytes circulants en lien avec une nouvelle répartition entre les différents compartiments (la rate, les ganglions..), leur margination et une induction de leur apoptose. Elle est aussi accompagnée d’une augmentation des granulocytes et en particulier des PN, notamment à cause d’une diminution des chimiokines induisant le recrutement sur le site inflammatoire et par l’augmentation de leur survie (Busillo and Cidlowski, 2013; Zen et al., 2011). Les effets des GCs s’appuient sur leur fixation à leur récepteur cytosolique, le GR, GCs récepteur. Le complexe GCs/GR transloque dans le noyau et se fixe aux promoteurs de gènes cibles contenant des éléments de réponse aux GCs, appelés GRE, comme GILZ (glucocorticoid-induced leucine zipper) ou l’annexine-A1 (Barnes, 2011). Il s’agit de la transactivation. Le complexe GC/GR peut aussi exercer des effets indirects sur la transcription de gènes en interagissant avec des facteurs de transcription (par exemple NF-кB et AP-1 (activator protein 1)). Il s’agit de la transrépression.

Figure 26 : Les glucocorticoïdes (GCs) favorisent la résolution de l’inflammation et restaurent l’homéostasie (Busillo and Cidlowski, 2013). Au cours de l’inflammation, les GCs induisent la résolution en réprimant l’expression de molécules

d’adhésion, et en empêchant le roulement et l’extravasion des PN. Ils induisent également l’expression et la sécrétion de l’annexine-A1, qui va à son tour induire l’apoptose des PN sur le site inflammatoire. Une exposition prolongée de GCs entrainent un changement phénotypique des macrophages résidents vers un profil anti-inflammatoire (M2). Ils produisent alors des cytokines anti-inflammatoires (IL-10), ont des capacités de phagocytose accrues et favorisent la réparation tissulaire. Les GCs agissent aussi sur les lymphocytes T naïfs et différenciés, qui ont été recrutés sur le site inflammatoire, en bloquant la différenciation T helper 1 et T helper 2, ainsi qu’en induisant l’apoptose.

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La survie des PN induite par les glucocorticoïdes

Les PN répondent autant que les autres leucocytes aux effets génomiques des GCs (Hirsch et al., 2012). Les effets médiocres des GCs dans les maladies inflammatoires neutrophiliques ne sont donc pas liés à une insensibilité des PN aux GCs.

Les GCs inhibent l’apoptose des PN in vitro. Cet effet est aboli par des inhibiteurs de la transcription (Kato et al., 1995). Contrairement à d’autres signaux de survie, les GCs n’induisent pas l’activation du PN, comme le montre l’absence de production d’IL-8 et de FRO (Cox, 1995).

Les GCs induisent la survie des PN par différentes voies (figure 27) :

- L’induction transcriptionnelle de Mcl-1 (Saffar et al., 2008) et de A1 (Madsen-Bouterse et al., 2006), deux protéines anti-apoptotiques, ainsi que la diminution de l’expression de Bak (Madsen-Bouterse et al., 2006). Cependant la diminution de Bak a particulièrement été décrite dans les PN murins et peu retrouvée dans les PN humains (Saffar et al., 2008). L’induction de Mcl-1 semble être essentielle aux effets des GCs car l’utilisation de SiRNA dirigés contre mcl-1, abolit les effets des GCs (Sivertson et al., 2007).

- L’expression du récepteur du leucotriène B4, BTL1 (Stankova et al., 2002). Cela rend le PN plus sensible aux signaux de survie issus du leucotriène B4 qui active la PI3K, comme nous l’avons vu. - La stabilisation des XIAPs par un mécanisme peu clair, ce qui participe à la diminution de l’activité de la caspase-3 (Saffar et al., 2008). Il est décrit qu’en présence de GCs, la quantité d’XIAPs ne diminue pas au sein des PN. On ne sait pas vraiment si des mécanismes d’induction ou de stabilisation sont impliqués.

- La suppression des composants de la voie extrinsèque de l’apoptose : une diminution de l’expression de Fas a été observée dans les PN bovins traités par la DEX (Chang et al, 2004). Cependant cela n’a pas été clairement confirmé pour les PN humains (Saffar et al., 2008)

- Les kinases p38 MAPK et PI3K sont essentielles pour la survie induite par les GCs et sont impliquées dans la stabilisation de Mcl-1 (Saffar et al., 2008). Cependant les mécanismes et les cibles de ces kinases demeurent inconnus.

Les GCs induisent également la diminution du CD11b/CD18 (Mac1) ce qui limiterait le recrutement du PN, et ainsi l’inflammation (Hashimoto et al., 2007).

Récemment, les effets des GCs sur la survie des PN ont été décrits comme dépendants du niveau d’oxygène. En effet in vitro, les GCs induisent une diminution de la survie des PN dans des conditions hypoxiques et s’opposent à la survie induite par des facteurs de croissance comme le GM- CSF. Cela laisse entrevoir que les GCs pourraient jouer d’autres rôles au site inflammatoire (Marwick et al., 2013). En effet les GCs induiraient la survie des PN dans la circulation pour des niveaux d’oxygène de l’ordre de 20%, et induiraient l’apoptose des PN sur le site inflammatoire où l’on retrouve un environnement hypoxique (Eltzschig and Carmeliet, 2011).

Figure 27 : Modèle de l’effet des glucocorticoïdes (GC) dans la survie des polynucléaires neutrophiles. Après un

traitement avec un GC (triangle bleu) le récepteur au GC (GR) se dimérise et transloque au noyau où il induit ses gènes cibles. En quelques heures, les expressions de Mcl-1 et des IAPs (Inhibitor of apoptosis) sont induites, ce qui corrèle avec le maintien de l’intégrité mitochondriale. Les kinases PI3K et MAPK régulent les l’expression de Mcl-1 (Saffar et al., 2011) Implication en physiopathologie

Dans de nombreuses pathologies où les GCs sont prescrits, des mécanismes de résistance se mettent en place. La résistance aux GCs a été associée à l’inflammation neutrophilique.

Dans le cas de l’asthme, un traitement aux GCs induit une diminution des éosinophiles, des lymphocytes T et des macrophages mais s’accompagne d’une augmentation du nombre de PN (Hauber et al., 2003). L’utilisation des GCs est donc ici un traitement adapté, cette pathologie impliquant les éosinophiles. Cette différence entre les PN et les PE s’appuie sans doute sur une modulation des flux calciques. En effet, les GCs induisent une élévation du calcium intracellulaire, pro-apoptotique dans les thymocytes et les éosinophiles et anti-apoptotiques dans les PN (Zen et al., 2011).

Dans le cas de la BPCO (broncho-pneumopathie chronique obstructive), la résistance aux GCs est associée à une inflammation neutrophilique caractérisée par une forte libération par les PN de MMP9 (matrice métalloprotéase 9) et d’élastase qui sont à l’origine de dommages tissulaires (Vlahos et al., 2012). Les protéases du PN représentent ainsi des cibles thérapeutiques potentielles.

Les GCs ont été décrits récemment comme diminuant la dermatose bulleuse auto-immune. Ils préviennent l’activation des PN par les auto-anticorps en inhibant les kinases Akt, ERK et p38 MAPK (Hellberg et al., 2013).

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Tableau IV : Les modulateurs de l’apoptose du PN endogènes et exogènes. IAP = inhibitor of apoptosis; XIAP = X-linked inhibitor of apoptosis; GCs= Glucocorticoïdes; FRO= Formes réactives de l’oxygène

Modulateurs intracellulaires Mécanismes Références

FRO Dommage à l’ADN

Génération de céramides

Activation de MAPK /ERK=> survie (Zhang et al., 2003) Caspases Activation des caspases (Elbim and Estaquier, 2010) Protéines Bcl-2 Régulation de la perméabilité de la membrane mitochondriale (Elbim and Estaquier, 2010) Calpaïnes Clivage des XIAP, de Bax (Elbim and Estaquier, 2010) XIAP, IAP, PCNA Protection des procaspase et de la mitochondrie (Salvesen and Duckett, 2002) Voies de signalisation PKB/Akt P38 MAPK PKC Inhibiteur Rottlerin JNK

Phosphorylation et activation de Bax, FOXO, NfkB Phosphorylation et inhibition des caspases-3 et -8 Induction de p53 et activation de la caspase-3 Inconnu

Inhibe l’apoptose

Induction de p53 et activation de la caspase-3

(Alvarado-Kristensson et al., 2004) (Lagranha et al., 2007) (Pongracz et al., 1999) (Lagranha et al., 2007) Modulateurs Extracellulaires Anti-apoptotique Mécanismes Références

INF Induction des IAP

LPS Phosphorylation de Akt, augmentation de A1 et Mcl-1

G-CSF et GM-CSF Activation des voies Akt/PI3K (Elbim and Estaquier, 2010) Adhésion cellulaire

(Cellules endothéliales)

Activation de voies de survie

TNF (faible dose) Activation de PI3K, PKC et ERK, induction de A1 et BclXL

GCs Induction de Mcl-1 (Saffar et al., 2011)

Agonistes AMPc Induction de Mcl-1 (Kato et al., 2006)

Leptines (hormone) Activation de ERK et NfkB (Sun et al., 2013) Thiotaurine Inhibition de la caspase-3 (Capuozzo et al., 2013)

Modulateurs Extracellulaires Pro-apoptotiques endogènes

Mécanismes Références

FasL et TRAIL Perméabilisation de la membrane mitochondriale, activation des caspases

Phagocytose Production de FRO, activation des caspases

TNF (forte dose) Production de FRO, activation de JNK et des calpaïnes

Modulateurs Extracellulaires Pro-apoptotiques exogènes

Mécanismes Références

Nicotinamide Augmentation de l’activité de la caspase-3, peut-être impliquant l’inhibition de SIRT-1

(Fernandes et al., 2011) Inhibiteur de CDK

Flavopiridol (inhibiteur de CDK9) R-roscovitine

Déstabilisation de Mcl-1 (Wang et al., 2012a)

Polyphénols naturels

Resvératrol Piceatannol Curcumin

Activation de la caspase-3 (?) Inhibition Akt et PI3K, survivine, XIAP Apoptose

Activation de p38 MAPK et activation de la caspase-3

(Jancinova et al., 2012) (Harikumar and Aggarwal, 2008) (Jancinova et al., 2013) (Hu et al., 2005a) Garcinol Libération du cytochrome c et activation des caspase (HL-60 non diff) (Pan et al., 2001) Brefeldine A (BFA) (dérivé

fongique)

Diminution de Mcl-1

Perturbation du transport de vésicule

(Lee et al., 2003a) Inhibiteur HDAC: TSA (Trichostatin

A)

Activation de la caspase 3 de manière indépendante de PI3K, NfkB et de la caspase-8

(Kankaanranta et al., 2010) CHE : crude hydroalcolique extract Apoptose caspase dépendant mais p38 indépendante (de Liz et al., 2012) Iron sucrose Stress oxydatif lié au fer (Ichii et al., 2012)

15-epi-LXA4 Apoptose (El Kebir et al., 2009)

VAA-1 (Viscum album agglutinin- I): une lectine

Production de FRO (Lavastre et al., 2002)

Arsenic Trioxide (ATO) Apoptose induite par un stress du RE (Binet et al., 2010) Agent perturbant la mitochondrie

Oxidative phenoxazine

2 L’inflammation