Le PN, première cellule recrutée lors de la mise en place de l’inflammation

Le PN, un danger pour son environnement

Comme nous l’avons vu, les PN constituent le premier type cellulaire recruté au cours de la phase d’amplification de l’inflammation. Ils sont à l’origine de nombreuses cytokines pro- inflammatoires et de chimiokines comme nous l’avons vu en détail dans le chapitre I.B.3.a). Ils sont ainsi responsables de l’amplification de la réponse cellulaire en favorisant notamment le recrutement des monocytes/macrophages. Mais le PN agit également par ses protéases granulaires (figure 36).

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Figure 36 : Les sérines protéases du neutrophile, des modulateurs de l’inflammation adapté de (Pham, 2006).

 Modification de chimiokines et de cytokines

Les sérines protéases du PN participent à l’inflammation. Elles produisent des médiateurs pro inflammatoires. La protéinase 3 clive le pro-IL-1β et l’IL-32. La protéinase 3 et l’élastase détruisent des signaux anti-inflammatoires comme les progranulines. Elles modulent également des chimiokines, comme CXCL-12 (SDF-1) clivée par l’élastase. L’IL-8 est inactivée par la cathepsine G et l’élastase, alors qu’elle est rendue plus active par la protéinase 3. La cathepsine G et l’élastase peuvent cliver l’IL-33 et l’activer (Lefrancais et al., 2012). La MMP9 issue du PN clive CXCL-1 et l’IL-8 et augmente leur activité, de même que la MMP8 issue du macrophage clive l’IL-5 et l’IL-8. Ces mécanismes permettent principalement d’amplifier l’extravasion des PN (Soehnlein and Lindbom, 2010). Les enzymes du PN peuvent activer directement les protéines du complément C3 et C5, produisant notamment ainsi du C5a, ce qui contribue à un auto entretien de la migration des polynucléaires neutrophiles.

 Activation de récepteurs et des protéines membranaires

Les protéines granulaires modulent également la production des cytokines et de chimiokines par d’autres cellules : la protéinase 3 induit la production de CCL-2 par les cellules endothéliales et l’azurocidine induit la production de CCL-3 par les monocytes et les macrophages (Soehnlein and Lindbom, 2010). Des patients présentant une déficience pour les granulations spécifiques ont un défaut de recrutement des monocytes, ce qui souligne l’importance des protéines granulaires dans ce phénomène (Soehnlein and Lindbom, 2010). L’azurocidine est impliquée dans la formation de l’œdème en modulant la perméabilité vasculaire (Soehnlein and Lindbom, 2010). Enfin l’élastase et la cathepsine G peuvent moduler des récepteurs de surface. L’élastase par exemple active le TLR-4 (Kessenbrock et al., 2011; Pham, 2006). L’élastase est ainsi capable d’induire la production au niveau pulmonaire, particulièrement par les macrophages, du TNF-α, de CXCL-2 et de l’IL-6, via un mécanisme dépendant du TLR-4 (Benabid et al., 2012).

Les protéines granulaires, comme l’azurocidine ou la cathélicidine LL-37, favorisent l’extravasion des monocytes en augmentant l’expression des molécules d’adhésion des cellules endothéliales (Soehnlein and Lindbom, 2010).

Limiter le recrutement du PN

La plupart des médiateurs anti-inflammatoires modulent le recrutement du PN. C’est le cas des médiateurs lipidiques (lipoxines, résolvines et protectines) comme nous l’avons vu (Serhan, 2007). En particulier la LXA4 inhibe le recrutement des PN dépendant du FPR1 (récepteur au fMLP)

en diminuant l’expression de CD11b/CD18, mais favorise le recrutement des monocytes et la phagocytose des PN apoptotiques par le macrophage. La LXA4 induit des modulations de la phosphorylation du cytosquelette du PN et module ainsi sa locomotion (Serhan et al., 2008). La prostaglandine D2 (PGD2) limite le recrutement des PN au cours du sepsis (Ishii et al., 2012). Ceci confirme le rôle double des prostaglandines, pro puis anti inflammatoires.

De plus en plus de molécules modulant le recrutement du PN sont découvertes (tableau VIII). La Nétrine-1 (neuronal guidance molecule) en est un exemple. Exprimée par les cellules endothéliales, elle limite l’infiltration du PN dans des modèles murins de colite (Aherne et al., 2012) et d’inflammation non infectieuse (Rosenberger et al., 2009). La Pentraxine 3, synthétisée notamment par le PN suite à des stimuli pro inflammatoires, limite le recrutement des PN en se liant aux P-sélectines (Deban et al., 2010; Savchenko et al., 2011). Le LTF (Iron-binding glycoprotein lactoferrin), libéré par les cellules apoptotiques, inhibe le recrutement des PN et appartient aux signaux “stay away” (Bournazou et al., 2009). Les SLPI (secretory leucocyte protease inhibitor), en inhibant le dégradation des progranulines, limitent la production d’IL-8 par les cellules endothéliales et ainsi le recrutement des PN (Nathan and Ding, 2010).

Récemment un nouveau rôle du récepteur C5a a été décrit dans le PN. Il n’est pas seulement impliqué dans la phagocytose et le recrutement des PN en liant le C5a. Il reconnaît aussi la protéine ribosomale S19 (RP S19), produite par les cellules apoptotiques. Cette fixation induirait une diminution du recrutement des PN et leur apoptose (Nishiura, 2013).

L’importance d’ADAM17 dans le recrutement des PN au cours de l’inflammation pulmonaire a été décrite récemment. Il s’agit d’une métalloprotéase transmembranaire qui clive des protéines de surface et désensibilise ainsi le PN. Le recrutement était nettement diminué suite à une inhalation de LPS chez des souris KO pour cette protéine. Cibler cette protéine pourrait donc représenter un axe thérapeutique afin de diminuer le recrutement de PN au cours de l’inflammation pulmonaire (Arndt et al., 2011).

La cytokine anti inflammatoire clef demeure l’IL-10. Le traitement par l‘IL-10 dans des modèles murins limite l’inflammation en diminuant notamment le recrutement des PN. Il y a ainsi un plus faible recrutement des PN au niveau des organes. Des souris KO pour l’IL-10 développent des inflammations plus massives avec notamment un afflux plus important des PN (Shanley et al., 2000). L’IL-10 s’oppose à l’induction du TNF-α et de l’IL-8 dans le PN, préalablement traité au LPS (Rossato et al., 2007). L’IL-10 empêche aussi la production de FRO induite par le GM-CSF en limitant la phosphorylation de la p47phox par ERK (Dang et al., 2006). Le LPS prépare le PN à être sensible à l’IL-10 (Cassatella et al., 2005) en induisant la synthèse de l’IL-10R1, initialement non exprimé par le PN. La signalisation sous l’IL-10, en particulier STAT-3, permet aussi la fixation de NF-κB activé par le LPS au promoteur du gène de l’il-1ra (Tamassia et al., 2010).

Tableau VIII : Les molécules modulant le recrutement du PN. LTF=Iron-binding glycoprotein lactoferrine, LXA4=lipoxine A4, SLPI= secretory leococyte protease inhibitor; RP S19= protein ribosomale S19.

Limiter le recrutement du PN

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