Tumeurs du système nerveux central

Le système nerveux est présent et indispensable dans tout l’organisme nécessaire pour la réception, le traitement, l’intégration et l’émission des messages nerveux. On y distingue le système nerveux central (SNC) et périphérique (SNP). Le SNP a un rôle de messager de l’information de la périphérie vers le SNC et du SNC vers les organes effecteurs. Il est formé de ganglions et de nerfs.

Les tumeurs dites cérébrales sont les tumeurs qui touchent le SNC. Il est lui-même composé de deux parties, l’encéphale regroupant le cerveau, le tronc et le cervelet, et la moelle épinière comme le montre la figure I.6 a. Le SNC est composé de deux catégories cellulaires, les neurones qui sont spécialisés dans la neurotransmission et les cellules gliales qui jouent deux rôles principaux 1) assure le soutien, la protection immunitaire et le bon fonctionnement des neurones 2) rôle fonctionnel dans la transmission du signal intercellulaire gliale et gliale-neuronale (Blomstrand and others 2004; Meme and others 2009; Rouach and others 2008).

28 Les cellules gliales représentent environ 50 % des cellules du cerveau. On retrouve quatre principaux types de cellulesgliales (figure I.6 b):

 Les astrocytes assurent le support, la protection des neurones, régulent le niveau de neurotransmetteurs dans les synapses et participent au maintien de la barrière hémato-encéphalique (BHE).

 Les oligodendrocytes synthétisent la myéline qui entoure les axones dans le SN, assurant ainsi le bon fonctionnement neuronal.

 Les cellules épendymaires, localisées sur les parois des cavités ventriculaires et de la moelle épinière, permettent les échanges entre le liquide cérébro-spinal et le parenchyme cérébral.

 Les microgliales sont des monocytes qui se transforment en macrophages qui forment la principale défense immunitaire active du SNC.

Figure I.6: a) Schéma du système nerveux chez l'homme (d’après lecorpshumain.fr). b) Les principales cellules gliales dans le SNC (d’après (Lamour 2010)).

I.1.3.2.La barrière hémato-encéphalique

La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une barrière physiologique composée principalement de cellules endothéliales et par la lame basale qui sont à leur tour entourées par les péricites et les pieds des cellules astrocytaires (Serlin and others 2015). Les cellules endothéliales sont reliées entre elles par des jonctions serrées et étanches (figure I.7). Cette

29 architecture assure une barrière entre le SNC et la circulation sanguine, d’où le nom ‘BHE’. La BHE protége le cerveau contre les pathogènes, les toxines et les hormones pouvant nuire au parenchyme cérébral. Elle représente un filtre très sélectif (DeVries and others 1997), ne laissant passer que les nutriments essentiels à la fonction cérébrale, d’où un transport transcellulaire actif très sélectif.

Figure I.7: Représentation schématique des caractéristiques morphologiques entre un capillaire non-neuronal (gauche) et un capillaire neuronal (droite). Un capillaire neuronal est garni d’une couche de cellules endothéliales qui manquent de fenêtre de passage et sont scellées avec des

jonctions serrées. D’après (DeVries and others 1997).

L’intégrité ou l’altération de la BHE sont fortement impliquées dans les aspects pronostiques et diagnostiques des tumeurs, en particulier leur différenciation (figure I.8). Par contre, des altérations de la BHE peuvent limiter sévèrement les apports de l’imagerie quant à la quantification du volume sanguin cérébral (VSC), du débit sanguin cérébral (CBF) et d’autres paramètres vasculaires. Cet aspect sera abordé ultérieurement dans la partie IRM.

30 Figure I.8: Images pondérées T1 avec injection du Gd-DOTA (T1w-Gd-DOTA) chez des patients porteurs de tumeurs cérébrales/gliomes cérébraux. a) gliome de bas-grade sans prise de contraste, b,c) astrocytome anaplastique (grade III) et glioblastome (grade IV) respectivement,

avec une prise de contraste (Julio Arevalo Perez, Department of Radiology Memorial Sloan-Kettering Cancer Center New York)

I.1.3.3.Tumeurs du système nerveux central

Il existe environ 200 types de tumeurs cérébrales selon l’OMS, classifiées en fonction des cellules dont elles sont issues. Ici on s’intéresse aux gliomes qui proviennent de cellules dérivant de la mutation des cellules gliales. Elles constituent un ensemble hétérogène de tumeurs primitives du SNC. Cette grande hétérogénéité des gliomes, aussi bien au niveau clinique, pathologique, que pronostic, en fait un véritable défi pour la recherche biomédicale.

I.1.3.3.a. Classification des gliomes OMS 2016

En 1979, l’OMS a initié une classification internationale des tumeurs cérébrales (KJ 1979) afin d’unifier le plus possible la prise en charge des tumeurs. Ceci permet de mener des études épidémiologiques au niveau international et des essais cliniques multicentriques.

Depuis 1979, les modes de classement ont évolué, la dernière classification (Brouiland and Hottinger 2017) (OMS 2016) se base sur multiples critères pour définir le diagnostic et le classement des tumeurs. Cette classification est actuellement présentée comme la norme de classification des tumeurs cérébrales en oncologie clinique dans le monde entier.

31 Selon cette classification, le grade des tumeurs de gliomes n’est plus défini seulement selon « des critères morphologiques » (i.e densité cellulaire, atypies nucléaires, mitoses, prolifération microvasculaire et nécrose), « mais incorpore également des paramètres moléculaires aboutissant à un « diagnostic intégré » en plusieurs strates » (Brouiland and Hottinger 2017) (tableau I.1):

 grade I : tumeurs bénignes à croissance lente et généralement bien circonscrites.

 grade II : tumeurs pré-malignes, à croissance lente mais avec des limites imprécises.

 grade III : tumeurs malignes à croissance modérée.

 grade IV : tumeurs hautement malignes à croissance rapide et limite tumorale mal définie.

Tableau I.1: Classification selon l'OMS 2016 (Brouiland and Hottinger 2017)des principaux types de gliomes selon leur grade.

I.1.3.3.b. Le glioblastome multiforme

Le GBM multiforme (GBM) connu aussi sous le nom astrocytome de grade IV est l’un des cancers le plus agressif du SNC (Black 1991). Il représente entre 15 et 20% des tumeurs cérébrales et environ la moitié de tous les gliomes (Adamson and others 2009). La médiane

32 de survie après diagnostique est d’environ 15 mois. En outre, le taux de survie à cinq ans est de 5 % (Ostrom and others 2014).

Figure I.9: Incidence des GBMs selon l’âge et le sexe (Registre de la Gironde 2000-2004)

L’incidence des GBMs dans la population augmente à un rythme annuel de l’ordre de 1 % (ANOCEF 2012). Cette augmentation peut s’expliquer par le vieillissement et l’augmentation de la population et par l’augmentation des facteurs de risques. L’amélioration de l’accès à l’imagerie de diagnostic et le développement des biopsies stéréotaxiques peuvent expliquer aussi en partie l’augmentation des cas enregistrés.

Face à l’agressivité du GBM et à son pronostic très défavorable, des efforts particuliers ont été mis en œuvre pour mieux comprendre son fonctionnement. Il s’agissait d’établir ses caractéristiques invasives et prolifératives (cellulaires et vasculaires) afin de proposer les meilleurs modes de traitement et aussi de développer et de définir les moyens de suivi les plus pertinents et compatibles face à ces modes de traitement.

Dans ce manuscrit, nous nous concentrerons uniquement sur le GBM, spécifiquement sur ses caractéristiques angiogéniques et invasives. Les sections suivantes vont aborder la prise en charge thérapeutique des GBMs en présentant ses limites et ainsi évoquer le rôle des nouveaux médicaments anti-angiogéniques, leurs modes de fonctionnement, leur impact (points forts et points faibles). Les techniques d’imagerie dédiées au suivi du GBM seront aussi abordées.

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