Traitements

Actuellement, il n’existe aucun traitement thérapeutique curatif et/ou étiologique pour la MA, seuls sont disponibles des traitements symptomatiques (et, en dernier lieu, palliatifs), qui ont pour but de retarder le développement de la maladie et d’améliorer les conditions de vie des malades.

II.3.a.Traitements actuels

Différents traitements sont actuellement utilisés pour améliorer les conditions de vie des patients atteints de la MA, mais aucun d’entre eux n’est curatifs.

Concernant les troubles cognitifs, les inhibiteurs de cholinestérase (donepezil (Shintani and Uchida 1997; Rogers et al. 1998; Rogers et al. 1998; Burns et al. 1999), tacrine (Davis et al. 1992; Knapp et al. 1994; Samuels and Davis 1997; Gracon et al. 1998), galantamine (Bickel et al. 1991; Bores et al. 1996), rivastigmine (Sramek et al. 1996; Rosler et al. 1999)) sont les plus couramment utilisés, aux différents stades de la maladie. Ils inhibent les enzymes responsables de l’hydrolyse de l’acétylcholine, compensant ainsi la déficience de ce neurotransmetteur.

A un stade avancé de la MA, la mémantine, un antagoniste non compétitif des récepteurs glutamatergiques NMDA (N-methyl-D-aspartate), permettrait de contrebalancer le taux excessif de glutamate en partie responsable de l’augmentation des troubles mnésiques

(Fleischhacker et al. 1986; Robinson and Keating 2006; Cosman et al. 2007; Schmitt et al. 2007).

D’autres traitements thérapeutiques sont évoqués dans la littérature, mais leur efficacité reste encore à confirmer, les résultats des précédentes études réalisées étant parfois contradictoires. Les traitements à base d’œstrogène pour les femmes en fin de ménopause semblent retarder de quelques années l’apparition de la maladie, mais aucun résultat positif n’a été vérifié avec les personnes plus âgées atteintes de la MA (Henderson et al. 1994; Paganini-Hill and Henderson 1996; Schmidt et al. 1996; Asthana et al. 1999).

Des études rétrospectives ont montré que les anti-inflammatoires non stéroïdiens pouvaient ralentir la progression de la maladie (via l’inhibition des cyclooxygénases, enzymes de la biosynthèse des dérivés de type prostaglandine intervenant dans les processus inflammatoires) (Breitner et al. 1994; Stewart et al. 1997), mais ces résultats n’ont malheureusement pas pu être reproduits dans des études plus récentes (Aisen et al. 2000; Reines et al. 2004). Certains d’entre eux, cependant, agiraient selon un mécanisme différent et prometteur, ils seront évoqués dans la section suivante.

La prise d’anti-oxydant (vitamine E, sélégiline qui stimule la production de superoxyde dismutase) devrait permettre de compenser la baisse d’enzyme anti-oxydante associée à l’augmentation d’espèces radicalaires, mais là encore les différences observées entre le placebo et la molécule active ne sont pas significatives (Pratico and Delanty 2000; Ames and Ritchie 2007).

Quant aux troubles comportementaux (dépression, psychose), ils sont généralement traités à l’aide d’anti-dépresseur et d’anti-psychotique jugés compatibles avec la maladie (Schachter et al. 2000).

En dehors des pharmacopées, l’environnement psychosocial joue un rôle primordial. Une alimentation saine, des exercices physiques et intellectuels réguliers et variés, une bonne hygiène permettent de retarder significativement l’avancé de la maladie. Un environnement social apaisant (soutien familial, maintien au domicile quand c’est possible) est également nécessaire pour ces personnes fragilisées, plus enclins aux insomnies, syndromes d’anxiété et dépressions (Mittelman et al. 1996; Stern et al. 1997).

II.3.b.Voies de recherche

l’agrégation d’Aβ est apparue comme un axe de recherche logique pour combattre cette maladie. Dans cette optique, deux groupes de molécules thérapeutiques potentielles ont été élaborées : les peptides et les « petites » molécules organiques. Dans les deux cas, l’idée est de concevoir une entité capable de se lier au peptide de façon à empêcher la formation ou l’accolement de feuillets bêta. Concernant les peptides, de nombreux candidats ont été avancés : fractions de peptide Aβ sans (Sciarretta et al. 2006) ou avec modifications (Findeis et al. 1999; Gordon and Meredith 2003), peptides à base d’acides aminés dextrogyres (Chalifour et al. 2003), ou contenant des résidus prolines (Yamashita et al. 2003) comme la colostrinine (dérivé du colostrum de mouton) (Gladkevich et al. 2007), certaines protéines comme la neuroserpine (un inhibiteurs de. protéases à sérine, responsable, dans sa forme mutée, d’encéphalopathie avec corps d'inclusion de neuroserpine) (Kinghorn et al. 2006). Même si certains résultats sont encourageants, ce type de molécules a peu de chance de devenir, en l’état, un médicament efficace, du fait de leur fort potentiel immunogénique (protéolyse probable avant d’atteindre la cible) et leur faible capacité à passer la barrière hémato-méningée (Sciarretta et al. 2006). Néanmoins, l’un de ces composés est actuellement en phase II de tests cliniques : AL-108, développé par Allon, est un petit fragment d’une sous- unité d’une protéine neuroprotectrice à activité-dépendante (Melnikova 2007).

Une immense panoplie de molécules organiques (non peptidiques) a donc également été testée, certaines d’entre-elles se sont révélées efficaces dans l’inhibition de l’agrégation d’Aβ : la DAPH (4,5-dianilinophthalimide) qui désagrège également les fibres préformées (Blanchard et al. 2004), des dérivés de la triazine (Kim et al. 2006), le scyllo- cyclohexanehexol (AZD-103, développé par Elan) actuellement en phase II (Melnikova 2007), la Tramiprosate (considéré comme un glycosaminoglycane-mimétique, développé par Neurochem) qui est le composé le plus avancé dans les tests cliniques (fin de phase III, cf. www.neurochem.com/PR209FR.htm) (Melnikova 2007).

Les résultats des tests cliniques devraient permettre d’y voir plus clair quant à l’efficacité de ce type de traitement. En effet, la réduction des plaques amyloïdes (mesurée in vitro) ne doit pas impliquer l’augmentation de petits oligomères toxiques (plus difficiles à mesurer). De plus, comme il a été vu en début de chapitre, il existe dans les mélanocytes (et peut-être ailleurs) des processus amyloïdiques naturels et contrôlés, nécessaire au bon fonctionnement de l’organisme. Le manque de spécificité de la plupart de ces composés pourrait donc être source d’effets secondaires nuisibles (Cohen and Kelly 2003).

Une autre possibilité pour réduire la quantité des plaques séniles serait de stimuler la dégradation du peptide Aβ et/ou de ses agrégats. On peut envisager d’activer des protéines chaperons (Hsp20, Hsp27 , Hsp70, Hsp90, Hsp40, αB-cristalline) (Evans et al. 2006; Wilhelmus et al. 2006), toutefois leur effet est limité par leur localisation intracellulaire. Il existe également des enzymes connues pour dégrader le peptide Aβ qui sont : la néprilysine (NEP), glycoprotéine membranaire impliquée dans de nombreux processus physiologiques en différents endroits de l’organisme (Kenny and Stephenson 1988; Letarte et al. 1988; Kumar et al. 1990; Turner and Tanzawa 1997; Broccolini et al. 2006) ; son homologue l’endothéline- convertase ECE-1 (Eckman et al. 2001; Eckman et al. 2003) ; l’insulinase (ou IDE pour insulin-degrading enzyme, elle dégrade de multiple substrats dont l’amyline) dont l’altération génétique pourrait être un facteur de risque (Vekrellis et al. 2000; Vepsalainen et al. 2007) ; l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA, exopeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, un puissant vasoconstricteur) dont l’action est controversée (Hu et al. 2001; Eckman et al. 2006) ; la plasmine (ou fibrinolysine, hydrolyse la fibrine et d’autres facteurs de coagulation) (Van Nostrand and Porter 1999; Tucker et al. 2000) ; les MMP (matrix metalloprotease, enzymes de dégradation de la matrice extracellulaire) (Sung et al. 2005; Yan et al. 2006). On peut remarquer qu’AICD, le fragment d’APP cytosolique libéré lors du clivage de la γ-sécrétase, semble réguler l’expression de NEP (Hass and Yankner 2005; Pardossi-Piquard et al. 2005; Hebert et al. 2006; Pardossi-Piquard et al. 2006). Cette stratégie thérapeutique est relativement nouvelle, mais les premiers résultats obtenus en laboratoire, que ce soit via une thérapie génique ou une approche pharmacologique, semblent prometteurs (Levites et al. 2003; Marr et al. 2003; Iwata et al. 2004; Turner et al. 2004; Saito et al. 2005). Enfin il est également possible de stimuler le système immunitaire contre le peptide via l’immunisation active ou passive. Cette dernière alternative est sujette à controverse, en effet les premiers résultats obtenus en laboratoire étaient très encourageants (réduction des plaques, amélioration de l’état cognitif chez les animaux) (Schenk et al. 1999; Schenk et al. 2004), malheureusement les tests cliniques (consistant en l’injection d’anticorps monoclonaux anti Aβ) durent être arrêtés précipitamment en phase II, du fait de la survenue de cas de méningo- encéphalite (4 sur 360) (Orgogozo et al. 2003). Les bénéfices de l’immunothérapie semblaient pourtant (mis à part ces 4 cas) réels (Hock et al. 2003), mais d’autres rapports ont depuis revu ces bénéfices à la baisse (Fox et al. 2005; Gandy and Heppner 2005; Gilman et al. 2005). Il faut également considérer le risque que le système immunitaire ainsi activé cible l’APP, protéine très probablement nécessaire au bon fonctionnement des neurones (cf. section II.2.b).

Néanmoins une nouvelle génération de vaccins (ACC-001, Elan) ne requerrant pas l’activation du système immunitaire du patient, est actuellement en phase I de test (cf. www.elan.com/research_development/Alzheimers) (Melnikova 2007). D’autres anticorps sont aussi en cours de développement : bapineuzumab (Elan/Wyeth) et LY2062430 (Eli Lilly) en phase II, RN1219 (Pfizer) en phase I (Melnikova 2007).

Le second grand axe de recherche thérapeutique basé sur l’hypothèse amyloïde est la régulation de la production d’Aβ à partir de l’APP : soit en inhibant la β- et/ou la γ- sécrétase, soit en activant l’α-sécrétase (voie non-amyloïdogénique).

Malgré la complexité de la γ-sécrétase, protéine composée de plusieurs sous-unités, et le manque d’information sur sa structure, de nombreux composés inhibant ou modulant son activité enzymatique ont vu le jour et certains sont déjà entrés en phase de tests cliniques. Le problème majeur posé par cette sécrétase est qu’elle agit également dans la voie de signalisation Notch (clivage en S3 du récepteur Notch (De Strooper et al. 1999)), vitale pour l’organisme et qui est impliquée dans divers processus de différentiation cellulaire durant l’embryogenèse et chez l’adulte (Artavanis-Tsakonas et al. 1995; Radtke et al. 2004). De plus, à l’heure actuelle, plus de 30 substrats de la γ-sécrétase ont été rapportés (Nyborg et al. 2006), ce qui montre clairement la toxicité potentielle que peut entraîner l’utilisation d’inhibiteur de cette enzyme. La réussite de tels composés repose donc sur la spécificité de la modulation. La plupart des inhibiteurs actuellement à l’essai reposent sur le motif sulfonamide/sulfone ou benzodiazepine/benzolactame (Harrison et al. 2004) : le LY-411575, bien que diminuant le taux de Aβ40 et 42, s’est révélé toxique pour le développement lymphocitaire et le système gastro-intestinal (attribuable à un disfonctionnement du signal Notch) (Wong et al. 2004) ; les composés BMS-2999897 et SCH 697466 semblent, d’après les premiers essais effectués sur des souris transgéniques, pouvoir atteindre un niveau thérapeutique convenable sans toxicité, cela reste à confirmer (Hyde et al. 2006) ; le LY-450139, même si apparemment non toxique, ne paraît pas capable, aux doses administrées, de diminuer significativement la production d’Aβ (tests cliniques en phase II) (Siemers et al. 2006); des premiers résultats positifs ont été obtenus avec le composé de Merck MK-0752 actuellement en phase II (résultats exposés à la « 10th international conference on Alzheimer’s disease and related disorders », 2006). Au vu des difficultés de spécificité rencontrées dans les tentatives d’inhibition, la modulation de l’activité de la γ-sécrétase pourrait être une bonne alternative. Une nouvelle classe de médicaments potentiels a récemment attiré l’attention en ce sens : en effet certains anti-

inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (ibuprofèn, indométhacine, sulindac sulphide) ont montré qu’ils pouvaient réduire la sécrétion d’Aβ42 sans perturber la voie de signalisation Notch, un effet indépendant de leur habilité à inhiber l’activité des cyclooxygénases (Weggen et al. 2001). Le Flurizan (myriad Genetics), l’énantiomère R de l’AINS flurbiprofène, a montré des résultats positifs en phase II et si la phase III l’est autant (résultats fin 2008), le médicament pourrait être commercialisé d’ici 2009/2010 (Lundkvist and Naslund 2007; Melnikova 2007). Le mécanisme d’action de ces AINS sur la γ-sécrétase est encore largement méconnu, cependant une étude a montré qu’il pourrait consister en une altération de la conformation de PS1 et de l’interaction entre PS1 et APP (Lleo et al. 2004). Une autre série de composés modulateurs de la γ-sécrétase, NGX 83232, structurellement différents des AINS, sont également à l’étude (SL Wagner, 7th International Conference AD/PD, 2005).

Dans le cadre d’études précliniques, un nouveau composé, EHT 1864, a permis une diminution significative de la quantité d’Aβ40 et 42 intra et extra cellulaire, sans inhiber la voie de signalisation Notch (Desire et al. 2005). La raison réside dans le mode d’action indirect de ce composé. Celui-ci en inhibant la protéine Rac1, une petite protéine G, déstabiliserait les radeaux lipidiques (siège probable des interaction APP / γ-sécrétase mais pas du clivage Notch), perturbant ainsi le clivage du site γ (Field et al. 2000; Rozelle et al. 2000; Gianni et al. 2003; Maillet et al. 2003; Zambrano et al. 2004; Desire et al. 2005; Vetrivel et al. 2005).

La deuxième sécrétase impliquée dans la production de Aβ, BACE1, est une cible attractive. En effet des souris transgéniques porteuses d’un gène inactif pour cette protéine ne révèlent aucune aberration phénotypique apparente (Luo et al. 2001; Roberds et al. 2001; Wolfe 2002; Hamaguchi et al. 2006). De plus la structure du domaine protéase de la BACE1 est connu, ce qui facilite la conception d’inhibiteur (Hong et al. 2000). Cependant d’autres études ont également montré que BACE1 modulerait la plasticité synaptique et la myélinisation (Laird et al. 2005; Hu et al. 2006; Willem et al. 2006), la prudence est donc de mise. Le nombre de candidats potentiels correspondant à cette stratégie thérapeutique est actuellement en pleine expansion, en voici quelques exemples. Une série de composés contenant le dipeptide Leu- Ala a donné de premiers bons résultats in vitro (Ghosh et al. 2006), d’autres composés peptidomimétiques et une série d’acylguanidines ont également montré une inhibition de BACE1 in vitro (Hanessian et al. 2005; Cole et al. 2006; Freskos et al. 2007). Afin de palier à la faible pénétration au travers de la barrière hémato-méningée de ces composés à caractère

peptidique, diverses stratégies consistant à attacher de façon covalente le composé actif à un « transporteur » ou diminuer la flexibilité conformationelle via une macrocyclisation, ont été élaborées (Chang et al. 2004; Stachel et al. 2006). Récemment, un inhibiteur non peptidique, GSK188909, développé par GlaxoSmithKline, s’est également montré satisfaisant in vivo (tests précliniques)(Hussain et al. 2007) et ATG-Z1, développé par CoMentis, devrait entrer en phase I de test clinique d’ici peu (annoncé sur www.athenagen.com) (Melnikova 2007). Une approche potentiellement plus tolérable pour l’organisme serait d’associer les deux types d’inhibiteur (γ et β), enfin de diminuer la toxicité relatives aux deux médicaments tout en additionnant leur effet étiologique. De plus, il pourrait être dangereux d’utiliser exclusivement un type d’inhibiteur, par exemple inhiber uniquement le clivage du site γ pourrait conduire à l’accumulation de fragments C-terminaux de l’APP, phénomène lié à un déficit mnésique (Saura et al. 2005). Il semble que les AINS aillent dans le sens de cette « bithérapie », une récente étude a montré que, en plus de leur capacité à inhiber la γ-sécrétase, ils diminueraient l’expression de BACE1 en agissant sur le récepteur au facteur activé de prolifération des peroxysomes γ (Peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ), un répresseur de la transcription du gène de BACE1 (Sastre et al. 2006). Les AINS seraient donc d’excellents candidats à la thérapie anti-amyloïde pour la MA.

D’autre recherche se sont orientées vers la stimulation de l’α-sécrétase en défaveur de la voie amyloïdogénique. De plus, certains fragments issus de la protéolyse non- amyloïdogenique de l’APP ont des propriétés neuroprotectives, rendant cette approche d’autant plus attractive (Bowes et al. 1994; Mattson 1994; Smith-Swintosky et al. 1994). Or il a été montré que la stimulation des récepteurs cholinergiques augmentait la production de sAPPα, diminuant d’autant la production d’Aβ (Rossner et al. 1998). Ainsi, des agonistes cholinergiques tels que l’acétylcholine, la nicotine ou le carbacol pourrait jouer ce rôle (Seo et al. 2001; Suh and Checler 2002). Plusieurs composés sont actuellement à l’étude, mais il est intéressant de remarquer que le donepezyl, un des médicaments actuellement sur le marché pour les patients atteint de la MA, pourrait avoir, en plus de son effet symptomatique, un effet étiologique via la stimulation de l’α-sécrétase (Borroni et al. 2001), ce n’est pas le cas de la tacrine qui aurait tendance à inhiber la voie non-amyloïdogénique (Lahiri et al. 1994; Chong and Suh 1996; Lahiri et al. 2000).

thérapeutiques s’attèlent à palier les conséquences (dans l’hypothèse amyloïde) des dépôts amyloïdes avec le développement : d’anti-inflammatoires (dont, indirectement, des thérapies induisant une réponse des cellules régulatrices T) (Butovsky et al. 2006; Sela 2006) ; d’anti- oxydants (Ono et al. 2003) comme, par exemple, les polyphénols du thé vert (Weinreb et al. 2004), le resveratrol (trans-3,4',5-trihydroxystilbene, présent dans le vin rouge) et qui, de plus, activerait la dégradation des plaques amyloïdes via le protéasome (Dore 2005; Marambaud et al. 2005; Anekonda 2006), la curcumine capable de réduire les plaques amyloïdes (Yang et al. 2005; Garcia-Alloza et al. 2007), la mélatonine (voir revue (Wang and Wang 2006)), l’acetyl- L-carnitine (stimule la production de glutathion) (Abdul et al. 2006) ; de composés neuroprotecteurs (la mémantine, antagoniste des récepteurs NMDA (N-methyl-D-aspartic acid), agit sur l’excitotoxicité) (Lipton 2007), thérapies stimulant la production de nicotinamide adénine dinucléotide (agit sur l’axonopathie, dégénérescence de l’axone) (Belenky et al. 2007; Khan et al. 2007), prévention de l’induction du cycle cellulaire chez les neurones post-mitotiques (Chong et al. 2005), modulation des récepteurs glutamates métabotropiques (Riederer and Hoyer 2006; Bernareggi et al. 2007), actions sur les cytokines et facteurs trophiques (Chong et al. 2005), traitement au lithium(II) (Chuang and Manji 2007). Cependant, considérant que, en l’état actuel des recherches, il ne semble pas y avoir de voie unique ou privilégiée conduisant à la mort cellulaire dans la MA, les avis sont mitigés quant à l’efficacité de ces différentes approches thérapeutiques (Shen et al. 2006).

Les pistes de recherche thérapeutiques sont donc très nombreuses et l’on espère qu’au moins une d’entres elles aboutisse. Il existe cependant une dernière piste : la thérapie par chélation des métaux (cf. section II.4.f.). Elle repose sur l’hypothèse d’une influence néfaste des métaux (cuivre, zinc et fer, en particulier) qui seraient à l’origine de l’agrégation et de la toxicité du peptide Aβ.