Traitements pharmacologiques

Le rôle des lipides dans les MCV, et plus particulièrement des lipoprotéines athérogènes qui contiennent de l’ApoB telles que les LDL, est désormais bien reconnu. Les nombreux essais cliniques menés avec différents hypolipémiants ont démontré une réelle efficacité pour la diminution du risque de MCV. Les hypolipémiants les plus connus et utilisés sont les statines, l’ezetimibe, les fibrates, la niacine et les inhibiteurs de PCSK9. La PCSK9 sera détaillée dans une prochaine section de l’introduction, mais les inhibiteurs de la PCSK9 ne seront pas abordés dans cette section.

1.4.2.1 Les statines

un précurseur du cholestérol, la HMG-CoA réductase est donc l’enzyme clé de la biosynthèse du cholestérol dans le foie. Les statines diminuent donc la synthèse du cholestérol hépatique et induisent également l’expression du récepteur aux LDL (LDLR) dans le foie. Conséquemment, la clairance des LDL et des VLDL sera accrue et la concentration de cholestérol des LDL, des résidus de VLDL et des lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) sera réduite. Les statines entrainent aussi une diminution des triglycérides et une augmentation des niveaux de cholestérol HDL (148, 149). En 2005, une méta-analyse comprenant 14 essais cliniques randomisés incluant 90 056 participants a démontré l’efficacité des statines (29). En effet, après un suivi moyen de 5 ans, une réduction proportionnelle de 12% de la mortalité toutes causes confondues par mmol/L de réduction du cholestérol LDL a été mise en évidence. Les statines peuvent réduire de façon sécuritaire l'incidence à 5 ans des évènements coronariens majeurs, de la revascularisation coronaire et de l'AVC d'environ un cinquième par mmol/L de réduction du cholestérol LDL, et cela indépendamment du profil lipidique ou des caractéristiques cliniques initiales. La réduction du risque d’évènements cardiovasculaires majeurs est donc proportionnelle et due à la réduction des niveaux de cholestérol LDL (150). Certains essais cliniques randomisés avec des statines ont rapporté des résultats contradictoires quant à la possibilité de développer un DT2 suite à la prise de statines (151-156). Une méta-analyse incluant 13 essais avec des statines a évalué le risque de développer un DT2 en réponse à la prise de statines (157). Les résultats de cette étude montrent que les patients ayant reçu des statines présentaient un risque de DT2 légèrement plus élevé (9%) que ceux recevant un placebo. De plus, les études génétiques ont démontré une association entre le DT2 et les gènes régulant le métabolisme du cholestérol LDL ou de la HMG-CoA réductase (158, 159). Dans la pratique clinique, les patients présentant un risque cardiovasculaire modéré ou élevé ou une MCV existante ne devraient pas changer leur traitement, d’autant plus que les statines sont efficaces et recommandées également chez les individus ayant déjà un DT2 (160-162). Les effets secondaires les plus importants dûs à la prise de statines sont les douleurs musculaires et les lésions hépatiques (163-166). Les douleurs musculaires sont donc la première cause de non-adhérence et de discontinuation du traitement avec des statines. Les statines sont recommandées pour les individus avec une dyslipidémie athérogène en prévention primaire et secondaire ou les personnes avec une hypercholestérolémie familiale (homo- ou hétérozygote) (130). La prévention primaire est mise en place lorsque le risque est considéré intermédiaire soit un score de risque de Framingham (SRF) entre 10 et 19%

et un cholestérol LDL élevé (³ 3,5 mmol/L) ou la combinaison d’autres facteurs de risque, ou un risque élevé avec un SRF > 20%.

1.4.2.2 L’ezetimibe

L’ezetimibe est un inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol alimentaire et biliaire, mais qui n’affecte pas l'absorption des vitamines liposolubles ou des triglycérides (167). Il cible le transporteur Niemann-Pack C1-Like 1 (NPC1L1) exprimé dans l’intestin et le foie et responsable de l’absorption du cholestérol et des phytostérols dans l’intestin (168). Son inhibition réduit l’apport de cholestérol de l’intestin vers le foie, le cholestérol hépatique est donc réduit et par conséquent la clairance du cholestérol sanguin est augmentée. Les avantages de l'ezetimibe ont été démontrés dans l'essai IMPROVE-IT (169). La combinaison de l'ezetimibe et de statines a occasionné une diminution de 24% des niveaux de cholestérol LDL, et une réduction supplémentaire des évènements cardiovasculaires de 6,4% (diminution de 2% du risque absolu) par rapport à la statine seule. L’ezetimibe était sécuritaire, aucune différence significative entre l’ezetimibe et le placebo concernant les effets secondaires n’ayant été constatée. L'ezetimibe est utile en combinaison avec la dose maximale de statine tolérable pour atteindre les niveaux cibles de cholestérol LDL, en particulier chez les personnes intolérantes aux statines et chez les personnes n’atteignant pas les cibles de cholestérol LDL.

1.4.2.3 Les fibrates

Les fibrates sont des agonistes des peroxysomes proliferator-activated receptors alpha (PPAR-alpha). Ils diminuent les niveaux de triglycérides par la réduction de la sécrétion hépatique de VLDL, et la stimulation de la lipoprotéine lipase qui conduit à une clairance accrue des lipoprotéines riches en triglycérides. Ils augmentent également les niveaux de HDL par stimulation directe de la synthèse des Apo A1 et A2 des HDL et augmentent le transport inverse du cholestérol (TIC) (170). La production des VLDL est diminuée, leur catabolisme est augmenté, le nombre de particules LDL est diminué et leur taille est augmentée (171). Les fibrates n'ont pas démontré d'effet significatif sur les MCV (172), sauf chez les patients ayant des niveaux de triglycérides élevés (> 2,3 mmol/L) ou un taux de cholestérol HDL faible (<1,0 mmol /L) et un syndrome métabolique (173). Les fibrates peuvent être utilisés en combinaison avec une statine chez les patients diabétiques avec des niveaux de triglycérides élevés et des niveaux de cholestérol HDL faibles (174).

1.4.2.4 L’acide nicotinique

L'acide nicotinique ou niacine agit en inhibant la production hépatique de VLDL et par conséquent en diminuant les niveaux de cholestérol LDL. Il diminue la libération d’acides gras libres par les adipocytes et le foie par son action sur la HSL. Parallèlement, il augmente également les niveaux de cholestérol HDL en réduisant le transfert de lipides des HDL vers les VLDL, retardant ainsi l'élimination des HDL, et il induit la sécrétion d’ApoA1 par le foie (175). De récentes études ont démontré que la niacine était inefficace pour réduire le risque d’évènements cardiovasculaires chez les patients avec maladie coronarienne qui n’atteignent pas les cibles recommandées pour le cholestérol LDL (36, 176). La niacine entraine de nombreux effets indésirables comme des bouffées de chaleur, elle est donc peu utilisée en clinique.

La plupart des études démontrent que les thérapies visant à diminuer les niveaux de cholestérol LDL sanguin sont efficaces pour réduire le risque cardiovasculaire, ce qui confirme le rôle des lipides et principalement du cholestérol LDL dans le risque de survenue des MCV (Figure 3).

Figure 3. Association entre les niveaux de cholestérol LDL atteints avec des interventions

pharmacologiques et non pharmacologiques et le risque d'évènements coronariens majeurs. Figure tirée de Silverman et al. (177).

Certaines études ont même démontré une régression du volume d’athérome grâce à la pharmacothérapie ciblant le cholestérol LDL. En effet, il semble même y avoir une

corrélation entre le changement du volume d’athérome et les niveaux de cholestérol LDL atteints (178). De plus, le développement des inhibiteurs de PCSK9 (qui seront abordés plus en détail dans la section 3) a mis en évidence que la réduction du cholestérol LDL en- dessous des cibles recommandées provoque un bénéfice supplémentaire sur le risque de MCV (179). Il est cependant important de prendre en considération que malgré la prise de statines il persiste toujours un risque résiduel évalué à 70% en moyenne (29).