Impact d'interventions non pharmacologiques sur les biomarqueurs émergents du risque cardiovasculaire : fonctionnalité des HDL et PCSK9

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Impact d'interventions non pharmacologiques sur les

biomarqueurs émergents du risque cardiovasculaire :

fonctionnalité des HDL et PCSK9

Thèse

Marjorie Boyer

Doctorat en médecine expérimentale

Philosophiæ doctor (Ph. D.)

(2)

Impact d’interventions non pharmacologiques sur

les biomarqueurs émergents du risque

cardiovasculaire : fonctionnalité des HDL et PCSK9

Thèse

Marjorie Boyer

Sous la direction de :

Benoit Arsenault, directeur de recherche

Eric Larose, codirecteur de recherche

(3)

Résumé

Les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent la première cause de mortalité au monde, malgré des progrès significatifs dans la prise en charge des facteurs de risque traditionnels. De nouveaux biomarqueurs émergent, par exemple la capacité d’efflux du cholestérol (CEC) des HDL qui serait associée aux MCV indépendamment des concentrations de cholestérol HDL. Un autre biomarqueur est la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9), qui augmente les niveaux de cholestérol LDL en dégradant le récepteur aux LDL. Les facteurs qui influencent la CEC des HDL et la quantité de PCSK9 sont peu connus. L’objectif général de cette thèse est de déterminer si des interventions non pharmacologiques telles que la modification des habitudes de vie et la chirurgie bariatrique peuvent influencer ces biomarqueurs. Afin de répondre à cet objectif, nous avons étudié trois populations à risque : (1) 86 patients avec maladie coronarienne, (2) 117 hommes avec obésité abdominale et dyslipidémie, et (3) 69 hommes et femmes atteints d’obésité sévère. Les deux premières cohortes ont suivi une intervention de modification des habitudes de vie pendant 1 an visant à instaurer un minimum de 150 minutes d’activité physique par semaine et à améliorer la qualité nutritionnelle de leur diète. La cohorte de patients avec obésité sévère a subi une chirurgie bariatrique de type dérivation biliopancréatique avec commutation duodénale. Les La CEC des HDL a été mesurée à l’aide d’essais cellulaires dans les deux premières cohortes, alors que le niveau de PCSK9 a été mesuré par ELISA dans les trois cohortes. Dans tous les cas, les mesures ont été effectuées au début et à la fin des interventions. Nous avons montré que chez les patients coronariens et les hommes avec obésité abdominale, l’intervention de modification des habitudes de vie a augmenté la CEC des HDL, mais a eu un effet mineur sur les niveaux de PCSK9. En revanche, chez les hommes avec obésité abdominale les niveaux de PCSK9 sont diminués par un repas riche en gras. Les améliorations de la CEC des HDL à la suite de l’intervention de modification des habitudes de vie étaient principalement expliquées par l’augmentation des concentrations de l’apolipoprotéine A1 et du cholestérol HDL. La chirurgie bariatrique a augmenté la concentration de PCSK9 en phase aiguë, mais l’a diminué à long terme. Ces résultats suggèrent que le niveau de PCSK9 seraient modifiés par des changements drastiques comme une importante perte de poids à la suite d’une chirurgie bariatrique. En conclusion, les interventions non pharmacologiques semblent moduler positivement la CEC des HDL et modestement la PCSK9 dans des populations à haut risque cardiovasculaire, ce qui pourrait en partie expliquer l’impact bénéfique de ces interventions sur le risque cardiovasculaire.

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Abstract

Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death in the world, despite significant progress in the management of traditional CVD risk factors. New biomarkers are emerging, such as the HDL cholesterol efflux capacities (HDL-CEC) that are associated with CVD, independently of HDL cholesterol levels. Another biomarker is proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), which increases low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels by degrading the LDL receptor. Little is known about the factors that influence HDL-CEC and PCSK9 physiological variation. The overall objective of this thesis is to determine whether improvements in lifestyle and bariatric surgery can influence these biomarkers. To achieve this objective, we have studied three populations at risk: 86 patients with coronary artery disease, 117 men with abdominal obesity and dyslipidemic and 69 men and women with severe obesity. The first two cohorts followed a 1-year lifestyle modification program aimed at achieving a minimum of 150 minutes of aerobic physical activity weekly and improving diet quality. We measured HDL-CEC using cell assays in both populations before and after the interventions. The cohort of patients with severe obesity underwent bariatric surgery of biliopancreatic diversion with duodenal switch. PCSK9 levels were measured by ELISA in all cohorts, at the beginning and at the end of the interventions. Our results showed that in coronary patients and men with abdominal obesity, the interventions led to minor changes in PCSK9 levels. In contrast, in men with abdominal obesity PCSK9 levels were acutely decreased by a high-fat meal. Bariatric surgery increased PCSK9 concentration in the acute phase, but decreased in the long term. These results suggest that PCSK9 levels could be modified following drastic interventions such as significant weight loss following bariatric surgery. Lifestyle modification program induced significant increases of HDL-CEC in coronary patients and men with abdominal obesity. In addition, improvements in HDL-CEC following lifestyle modification interventions were mainly explained by increases in apolipoprotein A1 and HDL cholesterol levels. In conclusion, non-pharmacological interventions appear to positively modulate HDL-CEC and modestly influence PCSK9 in populations at high cardiovascular risk, which could partly explain the beneficial impact of these interventions on cardiovascular risk.

(5)

Table des matières

Résumé ... iii

Abstract ... iv

Table des matières ... v

Liste des tableaux ... ix

Liste des figures ... xi

Liste des abréviations ... xiii

Remerciements ... xv

Avant-propos ... xvii

Introduction ... 1

1. Les maladies cardiovasculaires ... 1

1.1

Prévalence, définition et généralités ... 1

1.2

L’athérosclérose ... 2

1.3

Les facteurs de risque cardiovasculaires ... 3

1.3.1

Le cholestérol LDL et HDL ... 4

1.3.2

Obésité, obésité viscérale et complications cardiométaboliques associées ... 6

1.4

Gestion du risque cardiovasculaire ... 11

1.4.1

Les saines habitudes de vie ... 11

1.4.1.1

Impact de l’alimentation sur la santé cardiovasculaire ... 13

1.4.1.2

Impact de l’activité physique sur la santé cardiovasculaire ... 16

1.4.1.3

Modification des habitudes de vie ... 17

1.4.2

Traitements pharmacologiques ... 19

1.4.2.1

Les statines ... 19

1.4.2.2

L’ezetimibe ... 21

1.4.2.3

Les fibrates ... 21

1.4.2.4

L’acide nicotinique ... 22

1.4.3

La chirurgie bariatrique ... 23

1.4.3.1

Critères d’admissibilité ... 23

1.4.3.2

Différents types de chirurgies bariatriques ... 23

2. Les lipoprotéines plasmatiques ... 28

2.1

Métabolisme des lipoprotéines ... 28

2.1.1

La voie exogène ... 30

2.1.2

La voie endogène ... 30

2.1.3

Le transport inverse du cholestérol ... 31

2.1.4

Généralités sur les HDL ... 34

2.2

Rôle du cholestérol HDL dans les MCV ... 35

(6)

2.2.1

Augmenter le cholestérol HDL ... 36

2.2.1.1

Génétique ... 36

2.2.1.2

Médication ... 38

2.3

Le cholestérol HDL n’est pas le cholestérol ... 40

2.3.1 Propriétés anti-athérogènes des HDL ... 40

2.3.1

La capacité d’efflux du cholestérol ... 42

2.3.1.1

Les différentes voies d’efflux du cholestérol et leurs transporteurs ... 43

2.3.1.2

Différentes techniques de mesure de la CEC ... 45

2.3.1.3

Association entre la CEC des HDL et les MCV ... 48

2.4

Modulation de la capacité d’efflux ... 49

2.4.1

Les facteurs déterminants de la CEC ... 49

2.4.2

Alimentation ... 51

2.4.3

Activité physique ... 53

2.4.4

Saines habitudes de vie ... 54

2.4.5

Pharmacothérapie influençant les lipides sanguins ... 56

2.4.6

Facteurs de risque ... 58

2.4.7

La chirurgie bariatrique ... 60

3. PCSK9 : un biomarqueur du risque de MCV ... 63

3.1

Généralités ... 64

3.2

Régulation et métabolisme de PCSK9 ... 64

3.3

PCSK9 et LDLR ... 66

3.4

Hypercholestérolémie familiale et variants de PCSK9 ... 69

3.5

Inhibiteurs de PCSK9 ... 72

3.5.1

Études de phase III ... 73

3.5.2

Effets des inhibiteurs de PCSK9 sur les MCV ... 76

3.6

Associations entre les niveaux de PCSK9 et les MCV ... 77

3.7

Déterminants des concentrations plasmatiques de PCSK9 ... 78

3.7.1

Alimentation, activité physique et saines habitudes de vie ... 79

3.7.2

Sexe et régulation hormonale ... 83

3.7.3

Obésité et adiposité viscérale ... 84

3.7.4

Diabète de type 2 ... 85

3.7.5

Médication ... 86

4. Problématique de recherche ... 88

Objectifs et hypothèses ... 89

C

HAPITRE

1 : Changements longitudinaux dans la capacité d’efflux du cholestérol chez des

patients atteints de maladie coronarienne après un programme de modification des

habitudes de vie. ... 91

RÉSUMÉ ... 92

ABSTRACT ... 94

I ... 96

(7)

MATERIAL AND METHODS ... 97

RESULTS ... 101

DISCUSSION ... 102

REFERENCES ... 107

C

HAPITRE

2 : Impact d’un programme de modification des habitudes de vie d’un an sur la

capacité d’efflux du cholestérol chez des hommes avec obésité abdominale et

dyslipidémie ... 126

RÉSUMÉ ... 127

ABSTRACT ... 129

INTRODUCTION ... 130

RESULTS ... 134

C

HAPITRE

3 : Impact d’un programme de modification des habitudes de vie d’un an sur les

lipoprotéines plasmatiques et les concentrations de PCSK9 chez des patients avec

maladie coronarienne ... 153

RÉSUMÉ ... 154

RESULTS ... 161

C

HAPITRE

4 : Niveaux de PCSK9 circulants et lipémie postprandiale chez des hommes avec

obésité abdominale qui ont suivi un programme de modification des habitudes de vie

... 173

RÉSUMÉ ... 174

RESULTS ... 179

C

HAPITRE

5 : Impacts aigu et chronique de la chirurgie bariatrique sur les niveaux de LDL-C

et de PCSK9 chez des patients atteints d’obésité sévère ... 193

RÉSUMÉ ... 194

(8)

RESULTS ... 200

Conclusion ... 217

Bibliographie ... 231

ANNEXE : Les porteurs du variant génétique R46L de PCSK9 sont caractérisés par un profil lipidique anti athérogène ... 264

(9)

Liste des tableaux

INTRODUCTION

Tableau 1. Composition des sous-fractions de HDL ... 34 Tableau 2. Différentes voies d'efflux d'origine macrophagique ... 43 Tableau 3. Essais cliniques de phase III avec l’evolocumab et l’alirocumab. ... 74

CHAPITRE 1

Table 1. Baseline characteristics of the study patients. ... 112 Table 2. Association between J774-HDL-CECs and HepG2-HDL-CECs and markers of

the cardiometabolic risk profile of men at baseline. ... 113 Table 3. Association between 1-year changes in J774-HDL-CECs and HepG2-HDL-CECs

and changes in markers of the cardiometabolic risk profiles. ... 114 Table 4. Association between J774-HDL-CECs and HepG2-HDL-CECs and NMR

spectroscopy-measured lipoprotein size and concentration of men at baseline. ... 115 Table 5. Association between 1-year changes in J774-HDL-CECs and HepG2-HDL-CECs

and changes in NMR spectroscopy-measured lipoprotein size and concentration. .. 116

CHAPITRE 2

Table 1. Baseline and post-intervention characteristics of study participants ... 145 Table 2. Association between J774-HDL-CECs and HepG2-HDL-CECs and markers of

the cardiometabolic risk profile of men at baseline. ... 146 Table 3. Association between changes in J774-HDL-CECs and HepG2-HDL-CECs and

changes in markers of the cardiometabolic risk profile of men. ... 147 Table 4. Baseline and post-intervention characteristics of high and low responders. ... 148

CHAPITRE 3

Table 1. Baseline characteristics of the study participants according to baseline plasma PCSK9 levels ... 169 Table 2. Impact of the lifestyle modification program on cardiometabolic risk markers in

patients ... 170 Table 3. Correlations between changes in PCSK9 and different cardiometabolic risk

markers ... 171

CHAPITRE 4

Table 1. Baseline characteristics of study participants. ... 187 Table 2. Association between baseline PCSK9 and baseline postprandial lipemia markers in men with abdominal obesity and dyslipidemia. ... 188

(10)

CHAPITRE 5

Table 1. Baseline characteristics of the study patients ... 210 Table 2. Associations between PCSK9, LDL cholesterol and Apo B and cardiometabolic

risk markers at baseline and association between changes in PCSK9, LDL

cholesterol and Apo B and changes in cardiometabolic risk markers in the surgery group. ... 211

(11)

Liste des figures

INTRODUCTION

Figure 1. Mise en évidence du tissu adipeux cardiaque (épicardique et péricardique) et

intra-abdominal (viscéral et sous-cutané) par résonance magnétique ... 8

Figure 2. Taux d'incidence des MCV en fonction du nombre de comportements et de facteurs de santé idéaux ... 12

Figure 3. Association entre les niveaux de cholestérol LDL atteints avec des interventions pharmacologiques et non pharmacologiques et le risque d'évènements coronariens majeurs... 22

Figure 4. Les 4 types de chirurgies bariatriques restrictives et malabsorptives ... 24

Figure 5. Structure générale des lipoprotéines. ... 28

Figure 6. Classification des lipoprotéines en fonction de leur taille et de leur densité ... 29

Figure 7. Principales étapes du transport inverse du cholestérol ... 33

Figure 8. Différents types cellulaires ciblés par les HDL et diverses propriétés anti-athérogènes des HDL ... 42

Figure 9. Voies d’efflux du cholestérol des macrophages ... 43

Figure 10. Principaux modèles d’efflux du cholestérol in vitro. ... 46

Figure 11. Effets des saines habitudes de vie sur la fonctionnalité des HDL. ... 63

Figure 12. Représentation schématique du proPCSK9 et de la forme activée de PCSK9 (62 kDa)... 64

Figure 13. Régulation du LDLR médiée par PCSK9.68 Figure 14. Mutations de PCSK9 qui entraînent des niveaux plasmatiques de cholestérol LDL élevés ou faibles ... 69

Figure 15. Mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de PCSK9. ... 87

CHAPITRE 1

figure 1. ... 118 figure 2 ... 119 figure 3 ... 120 figure 4 ... 121 figure 5 ... 122 figure 6 ... 123 figure 7 ... 124 figure 8 ... 125

CHAPITRE 2

Figure 1. Baseline and post intervention J774-HDL-CEC (A) and HepG2-HDL-CEC (B) in 113 men of the intervention group and in the 32 controls ... 150

(12)

Figure 2. Baseline and post intervention J774-HDL-CEC and HepG2-HDL-CEC during an oral lipid tolerance test in high (14 men with the greatest improvement in

postprandial triglycerides) and low (14 men who did not benefit from postprandial triglycerides reductions) responders ... 151 Figure 3. Schematic representation of the impact of adopting healthy lifestyle habits on

high-density lipoprotein cholesterol efflux capacities in men with abdominal obesity and dyslipidemia ... 152

CHAPITRE 3

Figure 1. Impact of the lifestyle modification program on plasma PCSK9 levels ... 172

CHAPITRE 4

Figure 1. Differences in lipemia marker concentrations by PCSK9 level at baseline ... 189 Figure 2. Waterfall plot of individual changes in the triglyceride content of triglyceride-rich

lipoproteins following the intervention. ... 190 Figure 3. Baseline (A) and changes (B) in PCSK9 levels in high and low responders and

All ... 191 Figure 4. Baseline and post intervention PCSK9 levels during an oral lipid tolerance test in

High (A) and Low (B) responders. ... 192

CHAPITRE 5

Figure 1. Baseline PCSK9 levels according to type 2 diabetes status (A), statins use (B) and sex (C) ... 213 Figure 2. Acute and long-term changes in LDL-C (A) and PCSK9 (B) concentrations in

patients who underwent bariatric surgery and in controls ... 214 Figure 3. Acute and long-term changes in PCSK9 levels in the surgery group according to baseline statin use ... 215 Figure 4. Changes in PCSK9 concentration in patients who underwent caloric restriction

(13)

Liste des abréviations

ABCA1 : ATP-binding cassette type A1 ACAT : acyl-cholesterol-acyltransferase ACm : anticorps monoclonal

AHA : American Heart Association

AMPc : adénosine monophosphate cyclique Apo : apolipoprotéine

AVC : accident vasculaire cérébral CEC : capacité d'efflux du cholestérol

CETP : protéine de transfert des esters de cholestérol CHRD : Cys-His-rich domain

CML : cellule musculaire lisse CRP : protéine C réactive

DASH : Dietary Approaches to Stop Hypertension DBP : dérivation biliopancréatique

DBP-CD : dérivation biliopancréatique avec commutation duodénale DT2 : diabète de type 2

EGF : facteur de croissance épidermique eNOS : endothelial nitric oxide synthase EPA : acide eicosapentaénoïque

FXR : farnesoid X receptor GOF : gain de fonction

HDL : lipoprotéines de haute densité

HFAD : hypercholestérolémie familiale autosomique dominante HMG-CoA : hydroxyméthylglutaryl-CoA

HNF1 : hepatocyte nuclear factor 1

HOMA-IR : indice de résistance à l’insuline IDL : lipoprotéine de densité intermédiaire IL : interleukine

IMC : indice de masse corporelle IVUS : intravascular ultrasound

LCAT : lécithine-cholestérol acyltransférase LDL : lipoprotéine de faible densité

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LDLR : récepteur aux LDL LOF : perte de fonction Lp(a) : lipoprotéine (a) LPL : lipoprotéine lipase

LRP : LDL receptor-related protein LXR : récepteurs hépatiques X

MAP : mitogen-activated protein kinase MCV : maladies cardiovasculaires

MTP : microsomal triglyceride transfer protein MUFA : acides gras monoinsaturés

NCEP : National Cholesterol Education Program

NCEP-ATP III : National Cholesterol Education Program/Adult Treatment Panel III NCP1L1 : Niemann–Pick C1-like 1

NO : oxyde nitrique

NPC1L1 : Niemann-Pack C1-Like 1 OAS : oligonucléotides anti-sens

OMS : Organisation mondiale de la santé PC : proprotéines convertases

PCSK9 : proprotéine convertase subtilisine kexine type 9 PLTP : protéine de transfert des phospholipides plasmatiques PON1 : paraoxonase/arylestérase 1

PPAR-alpha : peroxysome proliferator-activated receptors alpha PUFA : acides gras polyinsaturés

SAA : serum amyloid A siARN : petit ARN interférent

SR AI, AII, B1 : scavenger receptor type AI ou AII ou B1 SRE : sterol regulatory element

SREBP : Sterol regulatory element-binding proteins SRF : score de risque de Framingham

TIC : transport inverse du cholestérol TNF : facteur de nécrose tumorale VCAM : vascular cell adhesion protein 1 VLDL : lipoprotéines de très faible densité

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Remerciements

Je souhaite remercier en premier lieu mon directeur Benoit Arsenault et mon codirecteur Eric Larose qui m’ont permis de réaliser cette thèse. Benoit, un grand merci de m’avoir donné la chance de faire mon doctorat et de m’avoir fait confiance pour être ta première étudiante. Tu m’as aussi donné l'opportunité d’aller dans de nombreux congrès et d’effectuer de belles collaborations. Je te remercie pour ta confiance, tes encouragements, ton encadrement et ta disponibilité. Ton engagement et ton enthousiasme pour la recherche sont une source de motivation et d’inspiration. Tous tes conseils et tes encouragements m’ont permis de m’épanouir dans mon doctorat et progresser en tant que scientifique. Tu fais partie des jeunes chercheurs, mais tu es déjà un grand mentor. Merci pour tout.

Je tiens également à remercier sincèrement tous les membres qui sont venus grossir les rangs de notre équipe. Les étudiants : Nicolas, Audrey-Anne (allias Pipo et Mario), Raphaëlle, Jakie et Stefania avec qui j’ai partagé de nombreuses activités en dehors du laboratoire. Merci pour ces moments qui m’ont permis de souffler et de rire au quotidien. Merci aussi pour votre soutien et les nombreuses discussions scientifiques que nous avons eues. J’aimerais également remercier particulièrement les professionnels du laboratoire : Sylvain Pouliot et Patricia Mitchell qui m’ont énormément aidé dans la réalisation de mes travaux en laboratoire et sans qui je serais encore en train de faire des expériences. Sylvain, merci pour ta disponibilité et ton travail minutieux. Trish, merci pour ton expertise dans tous les domaines et ton aide pour mes travaux en anglais.

Je souhaite aussi remercier Bruno Marcotte, je ne fais pas partie de ton équipe, mais tu m’as tellement aidé dans le laboratoire au quotidien.

Une pensée spéciale pour la team du Y4, Julie-Anne, Marie-Michèle, Béatrice, Laurence, Anne-Marie, Val, Mélanie, et Noëmie vous êtes plus que des voisines de laboratoire, vous êtes de vraies amies. Merci pour votre soutien, tous nos délires qui ont embelli mon quotidien. Une mention spéciale pour Noëmie, Mélanie et Cécile qui m’ont énormément encouragée pendant ma dernière année de doctorat tant d’un point de vue scientifique que personnel. Julie-Anne, mon amie, je te remercie tellement de m’avoir prise sous ton aile lors de mon arrivée au laboratoire. J’étais la seule étudiante de mon équipe un peu perdue et tu m’as fait rencontrer toutes ces personnes merveilleuses. Merci pour ton grand cœur, ton énorme support à tous les niveaux et tes conseils.

(16)

Je dois aussi remercier les personnes formidables que j’ai rencontrées à Québec, JF, Laurence, Sean, Anne-So, Julien, Alina … Vous m’avez intégrée à votre groupe d’expatriés et vous avez été ma famille adoptive. Ces 4 années ont passé à toute vitesse grâce à toutes les activités et soirées que nous avons faites.

Une grosse pensée à tous mes amis en France qui m’ont encouragée, même si personne ne comprend réellement ce que j’ai fait pendant ces 4 ans. Merci à vous d’être venus me voir au Québec.

Je remercie vivement ma meilleure amie qui est comme une sœur : Chachou. Ton soutien indéfectible depuis plus de 10 ans et encore plus pendant ces 4 dernières années m’a été si précieux. On a vraiment tout traversé ensemble y compris mon doctorat.

Je remercie du fond du cœur ma famille qui a toujours cru en moi et qui m’a poussée à aller de l’avant. Un merci tout spécial à mes parents et mon frère qui m’ont toujours soutenue dans tous mes choix de vie, même si l’annonce d’un doctorat au Québec était inattendue. Vous m’avez toujours tellement encouragée et encore plus pendant mon doctorat malgré la distance. Ce doctorat n’aurait pas été possible sans votre amour.

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Avant-propos

Cette thèse de doctorat présente les travaux que j’ai réalisés sous la supervision du Dr Benoit Arsenault. Cette thèse traite de biomarqueurs émergents du risque cardiovasculaire et leur modulation par des interventions non pharmacologiques. L’introduction décrit d’abord l’étiologie des maladies cardiovasculaires (MCV), les complications associées et leur gestion. Dans une deuxième partie, l’introduction aborde le métabolisme des lipoprotéines et de façon plus détaillée le métabolisme des lipoprotéines de haute densité ainsi que leur fonctionnalité et principalement la capacité d’efflux du cholestérol. La dernière partie de l’introduction décrit la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9, son lien avec les MCV et sa modulation. Les chapitres 1 à 5 ainsi que l’Annexe présentent les travaux effectués au cours de mon doctorat sous forme de manuscrits originaux rédigés en anglais. Ces manuscrits seront présentés tels que publiés ou soumis dans les revues scientifiques avec comité de lecture. Cette thèse se terminera par une discussion et une conclusion générale des principaux résultats afin de situer la contribution de ces travaux à l’avancement des connaissances dans le domaine.

Les manuscrits de cette thèse ont été réalisés grâce à plusieurs personnes. J’aimerais souligner la contribution majeure de mon directeur de recherche pour la réalisation de ces travaux. Le Dr Benoit Arsenault est responsable du financement des mesures d’efflux et de PCSK9, de la conception, de l’élaboration et de la supervision des projets présentés dans les chapitres 1 à 5. De plus, il a été impliqué dans toutes les étapes de la rédaction des manuscrits telles que l’analyse et l’interprétation des données ainsi que la révision et l’approbation finale des articles. Les prochains paragraphes décriront plus en détail ma contribution et celle des coauteurs pour chaque article.

Chapitre 1 : Marjorie Boyer, Valérie Lévesque, Paul Poirier, André Marette, Patricia L. Mitchell, Samia Mora, Patrick Mathieu, Jean-Pierre Després, Eric Larose, et Benoit J. Arsenault. Longitudinal changes in cholesterol efflux capacities in patients with coronary

artery disease undergoing lifestyle modification therapy. J Am Heart Assoc. 2018 Jun

1;7(11).

Dans cette étude, nous avons évalué les déterminants des changements de la capacité d’efflux du cholestérol chez des patients avec une maladie coronarienne après une année de modification des habitudes de vie. Pour ce projet, j’ai réalisé la mise au point de la

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technique d’efflux, les expériences en laboratoire pour mesurer la capacité d’efflux du cholestérol, la compilation, l’analyse statistique et l’interprétation des données, ainsi que la rédaction du manuscrit.

Pour la réalisation du chapitre 1, la Dre Patricia L. Mitchell, professionnelle de recherche dans l’équipe du Dr Benoit Arsenault, a contribué à la réalisation des expériences en laboratoire et à la rédaction du manuscrit. La Dre Samia Mora, cardiologue au Brigham and Women's Hospital (Boston, MA, USA), nous a aidés pour l’obtention des données de spectroscopie par résonance magnétique.

Chapitre 2 : Marjorie Boyer, Patricia L. Mitchell, Paul Poirier, Natalie Alméras, Angelo Tremblay, Jean Bergeron, Jean-Pierre Després et Benoit J. Arsenault. Impact of a 1-year

lifestyle modification program on cholesterol efflux capacities in men with abdominal obesity and dyslipidemia. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2018 Jun 5.

Dans cette étude, nous avons étudié l’impact d’une année de modification des habitudes de vie sur la capacité d’efflux du cholestérol chez des hommes avec obésité abdominale. Pour ce projet, j’ai effectué les expériences en laboratoire pour mesurer la capacité d’efflux du cholestérol, la compilation, l’analyse statistique et l’interprétation des données, et la rédaction complète du manuscrit.

Chapitre 3 : Marjorie Boyer, Valérie Lévesque, Paul Poirier, André Marette, Patrick Mathieu, Jean-Pierre Després, Eric Larose, et Benoit J. Arsenault. Impact of a one-year lifestyle

modification program on plasma lipoprotein and PCSK9 concentrations in patients with coronary artery disease. J Clin Lipidol. 2016 Nov – Dec ;10(6):1353-1361.

Dans le cadre de ce projet, nous avons déterminé les effets d’une intervention de modification des habitudes de vie chez des patients avec maladie coronarienne sur le niveau de PCSK9. Pour ce projet, j’ai effectué les analyses statistiques et l’interprétation des données, ainsi que la rédaction du manuscrit.

Chapitre 4 : Marjorie Boyer, Patricia L. Mitchell, Paul Poirier, Natalie Alméras, Angelo Tremblay, Jean Bergeron, Jean-Pierre Després et Benoit J. Arsenault. Circulating PCSK9

levels and postprandial lipemia in abdominally obese men with dyslipidemia undergoing lifestyle modification therapy. Article en préparation.

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Dans cette étude, nous avons examiné l’association entre les marqueurs de la lipémie postprandiale et le niveau de PCSK9 chez des hommes avec obésité abdominale qui ont subi une modification des habitudes de vie. Pour ce projet, j’ai réalisé la compilation, l’analyse statistique et l’interprétation des données ainsi que la rédaction complète du manuscrit.

Les chapitres 1 et 3 sont le fruit de la collaboration avec le Dr Eric Larose, cardiologue et chercheur à l’Institut universitaire de cardiologie et pneumologie de Québec – Université Laval (IUCPQ-UL). Le Dr Eric Larose est l’investigateur principal, il a donc élaboré et supervisé l’étude clinique TEKES à la base de ces deux projets, il a également participé à la révision finale des manuscrits. Valérie Lévesque, qui est étudiante au doctorat sous la supervision des Drs Jean-Pierre Després et Eric Larose, m’a aidée pour l’analyse statistique des données avec le logiciel SAS et pour la révision des manuscrits finaux. Le Dr Paul Poirier, cardiologue à l’IUCPQ-UL, a participé à la supervision des aspects cliniques de l’étude, ainsi qu’à la révision finale des manuscrits. Le Dr André Marette, chercheur à l’IUCPQ-UL, a participé à la conception de l’étude clinique et à la révision finale des manuscrits. Le Dr Patrick Mathieu, chercheur à l’IUCPQ-UL, a contribué à la conception de l’étude clinique et à la révision finale des manuscrits. Le Dr Jean-Pierre Després, chercheur à l’IUCPQ-UL, a participé à la conception de l’étude clinique et à la révision finale des manuscrits.

Les chapitres 2 et 4 sont issus de la collaboration avec le Dr Jean-Pierre Després, qui est l’investigateur principal, a élaboré et supervisé l’étude clinique Synergie d’où proviennent les données de ces projets, il a également participé à la révision finale des manuscrits. La Dre Patricia L. Mitchell a participé à la réalisation des expériences en laboratoire et à la rédaction des manuscrits. Le Dr Paul Poirier a contribué à la supervision des aspects cliniques de l’étude ainsi qu’à la révision finale des manuscrits. La Dre Natalie Alméras, chercheure à l’IUCPQ-UL, a contribué à la supervision des aspects cliniques de l’étude et à la révision finale des manuscrits. Le Dr Angelo Tremblay, professeur au Département de kinésiologie de la Faculté de médecine sociale et préventive de l’Université Laval, a collaboré à la supervision des aspects cliniques de l’étude ainsi qu’à la révision finale des manuscrits. Le Dr Jean Bergeron, chercheur au CHU de Québec, a contribué à la supervision des aspects cliniques de l’étude ainsi qu’à la révision finale des manuscrits.

(20)

Chapitre 5 : Marjorie Boyer, Marie-Eve Piché, Audrey Auclair, Thomas Grenier-Larouche, Laurent Biertho, Simon Marceau, Frédéric-Simon Hould, Simon Biron, Stéfane Lebel, Odette Lescelleur, François Julien, Julie Martin, André Tchernof, André C. Carpentier, Paul Poirier, et Benoit J. Arsenault. Acute and chronic impact of bariatric surgery on plasma LDL

cholesterol and PCSK9 levels in patients with severe obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2017

Nov 1;102(11):4023-4030.

Dans le cadre de cette étude, nous avons évalué l’impact de la chirurgie bariatrique sur les niveaux de PCSK9, en phase aiguë après 24 heures et à plus long terme après 12 mois. Pour ce projet, j’ai analysé l’ensemble des données, j’ai réalisé les statistiques avec l’aide de Serge Simard, statisticien au Centre de recherche de l’IUCPQ-UL, et j’ai rédigé le manuscrit dans sa totalité. Le Dr Paul Poirier est l’investigateur principal, il a donc élaboré et supervisé l’étude clinique EMBLEMATIC à la base de ce projet, il a également participé à la révision finale du manuscrit. La Dre Marie-Eve Piché, cardiologue à l’IUCPQ-UL, a coordonné le projet et a contribué à la supervision des aspects cliniques de l’étude, à l’acquisition des données liées aux participants ainsi qu’à la révision finale du manuscrit. La Dre Audrey Auclair, coordonnatrice de recherche dans l’équipe Dr Paul Poirier, a coordonné le projet. Les Drs Laurent Biertho, Simon Marceau, Frédéric-Simon Hould, Simon Biron, Stéfane Lebel, Odette Lescelleur et François Julien, chirurgiens bariatriques à l’IUCPQ-UL, ont participé au recrutement des patients et ont effectué les chirurgies bariatriques. Ils ont également contribué à la révision finale du manuscrit. Julie Martin, coordonnatrice de recherche dans l’équipe Dr Paul Poirier, a coordonné le projet. Le Dr André Tchernof, chercheur au Centre de recherche de l’IUCPQ-UL, a contribué à la conception de l’étude clinique et à la révision finale des manuscrits. Thomas Grenier-Larouche, qui était étudiant au doctorat dans l’équipe du Dr André Carpentier et le Dr André Carpentier, chercheur au CHU de Sherbrooke, nous ont donné accès à leur étude sur la restriction calorique et la chirurgie bariatrique afin que nous puissions mesurer la PCSK9 chez ces patients et ainsi ajouter une sous-étude complémentaire à notre projet. Ils nous ont également aidés dans la révision finale du manuscrit.

Je tiens à remercier particulièrement Sylvain Pouliot, technicien dans le laboratoire du Dr Benoit Arsenault, qui a effectué les expériences en laboratoire pour mesurer la PCSK9 dans les trois projets de cette thèse.

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Je termine en remerciant tous les participants de nos projets, puisque sans leur précieuse collaboration, la réalisation de ces études n’aurait pas été possible.

Annexe : Rutger Verbeek, Marjorie Boyer, S. Matthijs Boekholdt, G. Kees Hovingh, John J.P. Kastelein, Nicholas Wareham, Kay-Tee Khaw, et Benoit J. Arsenault. Carriers of the

PCSK9 R46L variant are characterized by an anti-atherogenic lipoprotein profile assessed by nuclear magnetic resonance spectroscopy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017 Jan

;37(1):43-48.

Dans le cadre de cette étude nous avons collaboré avec une équipe du Academic Medical

Centre à Amsterdam (Pays-Bas) et une autre équipe du Medical Research Council Epidemiology Unit à Cambridge (UK) afin d’évaluer le profil lipidique et lipoprotéique des

porteurs du variant R46L de PCSK9. Tous les participants proviennent de l’étude prospective EPIC-Norfolk mise en place au Royaume-Uni.

Le Dr Rutger Verbeek, chercheur au département de médecine vasculaire à Academic Medical Centre à Amsterdam (Pays-Bas), a effectué les analyses statistiques, l’interprétation des données et a rédigé le manuscrit. Pour ma part, j’ai aidé à réviser le manuscrit final. Le Dr S. Matthijs Boekholdt, chercheur au département de cardiologie à Academic Medical Centre à Amsterdam (Pays-Bas), a contribué aux analyses statistiques. Le Dr G. Kees Hovingh, chercheur au département de médecine vasculaire à Academic Medical Centre à Amsterdam (Pays-Bas), a participé à la révision finale du manuscrit. Le Dr John J.P. Kastelein, Professeur de médecine au département de médecine vasculaire à Academic Medical Centre à Amsterdam (Pays-Bas), a collaboré à la révision finale du manuscrit. Le Dr Nicholas Wareham, chercheur au Medical Research Council Epidemiology Unit à Cambridge (Royaume-Uni), dirige l’étude EPIC-Norfolk qui est à la base de ce projet, il nous a également aidés pour la révision finale du manuscrit. Le Dr Kay-Tee Khaw, professeur à l’Université de Cambridge (Royaume-Uni), dirige l’étude EPIC-Norfolk qui est à la base de ce projet, a effectué la révision finale du manuscrit. Le Dr Benoit Arsenault a participé à la rédaction et à la révision finale du manuscrit.

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Introduction

1. Les maladies cardiovasculaires

1.1 Prévalence, définition et généralités

Les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent la première cause de mortalité dans le monde selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Environ 17,5 millions de décès dans le monde sont dûs aux MCV ce qui représente 31 % de la mortalité mondiale totale selon les chiffres de 2012 (1). Au Canada en 2013, les maladies du cœur occupaient le 2ème

rang des causes de décès, soit 19,8 % des décès, suivis par les accidents vasculaires cérébraux (AVC) avec 5,3 % (Statistique Canada).

Les MCV englobent l’ensemble des maladies qui touchent le muscle cardiaque, les artères coronaires, les valves et le péricarde ou encore celles qui perturbent le rythme cardiaque et la circulation sanguine. Il existe donc plusieurs types de MCV, incluant la cardiopathie ischémique (ou maladie coronarienne), la plus répandue dans les pays industrialisés. Les artères coronaires sont divisées en deux réseaux, le réseau coronaire gauche débutant par tronc commun qui lui se divise en deux artères, l'artère interventriculaire antérieure et l'artère circonflexe. L’artère coronaire droite est composée de trois segments, après le troisième segment elle se divise pour donner l’artère interventriculaire postérieure et une artère rétroventriculaire gauche. L’obstruction partielle d’une artère coronaire entraine un manque d’oxygène du muscle cardiaque, c’est-à-dire une ischémie. Les symptômes associés sont une douleur thoracique et de la dyspnée. Lorsque l’obstruction est complète, une nécrose du muscle cardiaque peut survenir et causer un infarctus du myocarde. La maladie cérébrovasculaire quant à elle touche les vaisseaux irriguant le cerveau. Quand un caillot obstrue complètement les vaisseaux sanguins, on parle d’un AVC ischémique, et si les effets du blocage ne persistent pas plus de 24 heures il s’agit d’un accident ischémique transitoire. En revanche, si l’artère se rompt on parle d’un AVC hémorragique. L’interruption du flux sanguin va entrainer des dommages cérébraux. La maladie vasculaire périphérique affecte davantage la circulation périphérique entraînant des douleurs aux membres inférieurs principalement.

L’athérosclérose est à l’origine de la plupart des MCV et son évolution en maladie symptomatique est fortement influencée par différents facteurs de risque environnementaux et génétiques qui seront abordés dans cette thèse.

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1.2 L’athérosclérose

L’athérosclérose se caractérise par le développement d’une plaque composée entre autres de lipides dans la paroi des artères. L’athérosclérose est un processus dynamique et très fréquent. En effet, les plaques peuvent commencer à se former dès l’enfance (2). Cependant, des facteurs génétiques et environnementaux influencent l’évolution de ces plaques. Chez les jeunes adultes, la grande majorité des plaques d’athérome est asymptomatique (3). Toutefois, l’épaississement progressif d’une plaque peut obstruer la circulation sanguine et entraîner avec l'âge l’apparition de symptômes, tels que des troubles du rythme cardiaque ou des angines de poitrine. De plus, si la majorité de ces plaques sont stables, à terme, l’augmentation du volume de ces plaques peut conduire à l’obstruction partielle ou complète du vaisseau, ou encore se rompre et entraîner un AVC ou un infarctus du myocarde.

L’athérosclérose est une maladie progressive. Les lésions débutantes ressemblent à de simples traînées surélevées sur la paroi interne de l’artère contenant des dépôts graisseux (stries lipidiques) (4), les plaques se forment par la suite. Elles se caractérisent par une chape contenant des fibres de collagène, du calcium et des cellules inflammatoires qui entourent un noyau nécrotique constitué de débris cellulaires et de lipides avec un dépôt de cholestérol (5). Une des étapes cruciales de l’évolution de la maladie est liée à l’infiltration de monocytes sous la paroi interne des artères (6). L’importance du cholestérol et plus particulièrement des lipoprotéines de faible densité (low-density lipoproteins, LDL) dans l’athérogenèse est désormais bien connue (7). La chronologie des premiers évènements de l’athérosclérose serait l’infiltration et la rétention des lipoprotéines athérogènes, l’oxydation des LDL (8) et le recrutement des monocytes (9). Les macrophages deviendront ensuite des cellules spumeuses en internalisant de grandes quantités de LDL oxydées et ce qui entraine une réaction inflammatoire chronique locale, avec la production de cytokines qui favorisent le développement, puis la fragilisation de la plaque. Les évènements coronariens aigus surviennent quand la chape fibreuse se rompt. C’est pourquoi la structure de la chape fibreuse contribue à l’intégrité et à la stabilité de la plaque (10). La migration des cellules musculaires lisses (CML) dans la plaque athéromateuse est influencée par des facteurs de croissance tels que le PDGF (facteur de croissance des fibroblastes) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha), exprimés par les macrophages activés (11). Ce phénomène est couplé à un changement phénotypique des CML de type contractile vers un type sécrétoire et prolifératif produisant de grandes quantités de tissu conjonctif (12). Les CML et le métabolisme de la matrice extracellulaire sont fortement impliqués dans l’intégrité de

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la plaque (13, 14). En effet, les CML favorisent la synthèse de collagène, ce qui va renforcer l’intégrité de la chape fibreuse (15). En revanche, les cellules spumeuses et les CML peuvent sécréter des enzymes protéolytiques comme les métalloprotéases qui dégradent le collagène et l’élastine, fragilisant ainsi la plaque. D’autre part, l’apoptose des CML et des cellules spumeuses entretient le processus d’inflammation. L’apoptose des cellules à l’intérieur de la plaque combinée aux débris cellulaires qui s’accumulent au sein du corps nécrotique participe au phénomène d’autoamplification de l’inflammation locale (16). On note une importante variabilité interindividuelle quant à l’évolution de la nature des plaques athérosclérotiques. En effet, l’athérome précoce peut évoluer en plaque stable caractérisée par un petit noyau lipidique, une chape fibreuse épaisse avec la taille de la lumière du vaisseau conservée, ou devenir une plaque dite vulnérable avec un noyau lipidique plus volumineux, une chape fibreuse mince et une infiltration marquée de cellules inflammatoires. Ce dernier type est davantage enclin à la rupture et par conséquent de provoquer des évènements cliniques majeurs.

L’évolution de l’athérosclérose asymptomatique vers la MCV sera favorisée par certains facteurs de risque tels que la tension artérielle élevée, le cholestérol plasmatique et le tabagisme qui seront décrits dans les prochains paragraphes.

1.3 Les facteurs de risque cardiovasculaires

Il apparaît de plus en plus que cibler les facteurs de risque comportementaux permettrait de prévenir le risque de MCV. Il existe deux types de facteurs de risque, ceux qui sont non modifiables comme l’âge, le sexe et les facteurs héréditaires et ceux qui sont en partie modifiables comme l’hypertension artérielle, le diabète de type 2 (DT2), le tabagisme, l’hypercholestérolémie, l’obésité abdominale et la sédentarité. Une étude s’est intéressée aux saines habitudes de vie en parallèle des risques génétiques de développer une maladie coronarienne (17). Les auteurs ont inclus dans leurs analyses quatre études comprenant un total de 55 685 participants. Ils ont démontré que les facteurs génétiques et liés au mode de vie étaient indépendamment associés à la susceptibilité de développer une maladie coronarienne. Parmi les participants présentant un risque génétique élevé, un mode de vie sain était associé à un risque relatif de maladie coronarienne diminué de près de 50% par rapport à un mode de vie défavorable. Ces résultats suggèrent que malgré un risque génétiquement accru de développer une MCV, de saines habitudes de vie peuvent contrebalancer en partie ce risque. La vaste étude cas-témoins multicentrique INTERHEART s’est aussi intéressée aux facteurs de risque des MCV (18). Elle incluait 15

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152 cas et 14 820 contrôles provenant de 52 pays. Cette étude a mis en évidence la possibilité de prédire une grande majorité (environ 90%) des évènements coronariens à partir de 9 facteurs de risque modifiables. Ces facteurs sont : le rapport apolipoprotéine (Apo) B/A1, le tabagisme, DT2, l’obésité abdominale, la tension artérielle, la consommation de fruits et légumes, la consommation d’alcool, les facteurs psychosociaux et le niveau d’activité physique. L’hypertension artérielle est l’un des principaux facteurs de risque de MCV (19). Elle est définie comme une tension artérielle systolique ou diastolique supérieure à 140/90 mmHg. Elle augmente le risque de formation et de développement des plaques d’athérome, mais également le risque d’AVC et de cardiopathie ischémique (20). Selon l’OMS, l’hypertension est le deuxième facteur diminuant le nombre d’années de vie en bonne santé, après le tabagisme. En effet, la consommation de tabac est l’un des plus importants facteurs de risque, car elle est responsable de plus de 7 millions de décès chaque année dans le monde (21). Le tabagisme contribue entre autres au développement de l’athérosclérose (22). La prévalence du DT2 ne cesse d’augmenter (23). En 2015, on a estimé que 1,6 million de décès étaient directement dûs au DT2 et que 2,2 millions de décès supplémentaires devaient être attribués à l’hyperglycémie en 2012. Le DT2 multiplie par 2 ou 3 le risque chez l’adulte de développer une MCV (24).

Malgré des progrès considérables en médecine et une pharmacothérapie de plus en plus efficace, il demeure un risque résiduel de MCV dans la population en général. Il est désormais reconnu que pour prévenir de façon optimale les MCV il est important de cibler les facteurs de risque modifiables notamment par l’adoption de saines habitudes de vie.

1.3.1 Le cholestérol LDL et HDL

Comme mentionné précédemment, le rôle des lipides et du cholestérol dans les MCV est bien établi. Le cholestérol total est un facteur de risque pris en compte dans le calcul du risque absolu d’évènement coronarien sur 10 ans. Le score de risque sur lequel se basent la plupart des lignes directrices provient de modélisations effectuées à partir de la cohorte de Framingham (25). Une augmentation des niveaux de cholestérol total de 1% accroît le risque coronarien d’environ 2% (26). Dans la pratique clinique, pour déceler les anomalies lipidiques et plus précisément l’hypercholestérolémie on utilise le plus souvent la mesure du cholestérol contenu dans les LDL et les HDL. En effet, le cholestérol n’étant pas soluble il doit être transporté dans le sang grâce aux lipoprotéines. La structure et le métabolisme des lipoprotéines seront décrits plus en détail dans la deuxième partie de l’introduction.

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Les études observationnelles ont montré que le cholestérol LDL et HDL ont des associations opposées avec le risque de MCV, le cholestérol LDL étant associé positivement et le cholestérol HDL étant inversement associé au risque de MCV (27, 28). Les agents thérapeutiques visant à réduire le cholestérol LDL, notamment les statines, ont permis une diminution significative des évènements cardiovasculaires (29). Par ailleurs, les variations génétiques des gènes liés au métabolisme du cholestérol LDL associées à une augmentation de ses niveaux augmentent le risque de MCV. La randomisation mendélienne est considérée comme « l’essai clinique de mère Nature », car on se sert de la réparation aléatoire de l’information génétique à la méiose pour évaluer le lien causal entre un potentiel biomarqueur génétiquement déterminé et l’évolution d’une maladie (30). Les études de randomisation mendélienne ont mis en évidence le lien causal entre un niveau de cholestérol LDL élevé et un risque plus élevé de MCV (31, 32). À l’inverse, la randomisation mendélienne n’a pas démontré de lien causal entre un niveau génétiquement plus élevé de cholestérol HDL et la réduction des MCV (31). De même, les essais cliniques avec des agents thérapeutiques ayant pour but d’augmenter les niveaux de cholestérol HDL n’ont pas démontré de bénéfices dans la réduction du risque de MCV (33-37). Cependant plusieurs études épidémiologiques ont démontré que des niveaux faibles de cholestérol HDL sont associés à un risque accru de MCV (28, 38, 39). Une méta-analyse a même démontré que chez les individus qui atteignent les niveaux recommandés de cholestérol LDL grâce à une statine, le risque de MCV demeure plus élevé chez ceux qui ont un niveau de cholestérol HDL faible (40). De plus, les études génétiques démontrent que des mutations à forte pénétrance dans les gènes impliqués dans le métabolisme des HDL associées à une réduction des niveaux de cholestérol HDL sont liées à une augmentation des MCV (41). Parmi ces gènes on compte entre autres celui de la lécithine-cholestérol acyltransférase (LCAT), de l’Apo A1 et du transporteur ATP-binding cassette A1 (ABCA1). En résumé, il existe un lien causal clairement établi entre les niveaux de cholestérol LDL et le risque de développer une MCV. En revanche, les associations avec les niveaux de cholestérol HDL sont plus équivoques. D’un point de vue épidémiologique un faible niveau de cholestérol HDL est un marqueur de risque de MCV. Cependant, augmenter les niveaux de cholestérol HDL par la médication ou les avoir génétiquement élevés n’est pas associé avec une réduction du risque cardiovasculaire. Ces données suggèrent que les particules HDL ont des propriétés anti-athérogènes qui ne sont pas reflétées par la mesure directe du cholestérol HDL. Ces aspects seront abordés dans la deuxième section de cette introduction.

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Les anomalies dans le bilan lipidique sont appelées dyslipidémies. Elles peuvent décrire un niveau anormal de triglycérides, de cholestérol LDL, de cholestérol total, ou de cholestérol HDL. Cela se traduit par une hypercholestérolémie, une hypertriglycéridémie ou la combinaison des deux. La majorité des dyslipidémies sont dites idiopathiques (polygéniques ou multifactorielles), avec une prévalence qui augmente avec l’âge et parallèlement à l’épidémie d’obésité. On retrouve ensuite les dyslipidémies secondaires à une maladie chronique (DT2, syndrome métabolique, dysfonction thyroïdienne, etc.). Les dyslipidémies familiales génétiques sont plus rares, mais directement corrélées à un risque cardiovasculaire élevé, la plus sévère étant l’hypercholestérolémie familiale et la plus fréquente l’hyperlipidémie familiale combinée. Les individus avec une hypertriglycéridémie sévère sont à haut risque de développer une pancréatite aiguë (42).

1.3.2 Obésité, obésité viscérale et complications cardiométaboliques associées Selon l’OMS, l’obésité est définie comme un excès de masse grasse qui engendre des effets néfastes pour la santé. La prévalence de l’obésité n’a cessé d’augmenter ces dernières décennies jusqu’à atteindre les proportions d’une épidémie mondiale (43) ce qui en fait un problème de santé publique majeur. Selon une étude publiée dans The Lancet (44), qui incluait 19 millions de personnes âgées de 18 ans et plus vivant dans 186 pays, l’obésité touche aujourd’hui près de 650 millions d’adultes soit 13 % de la population mondiale. L’obésité est un trait complexe qui résulte de facteurs génétiques, environnementaux, biologiques et métaboliques. L’ensemble de ces facteurs entrainent un déséquilibre chronique entre les apports et la dépense énergétique (45). Les principales causes à l’origine de ce déséquilibre sont une mauvaise alimentation et une augmentation de la sédentarité. La problématique de l’obésité n’est pas négligeable, car elle est associée à de nombreuses comorbidités telles que la dyslipidémie, l’hypertension artérielle et DT2 (46, 47). De plus, l’obésité est également associée à la progression de l’athérosclérose (48, 49) et à une prévalence plus élevée de MCV (50, 51). C’est la raison pour laquelle l’obésité représente un facteur de risque de MCV bien établi.

On évalue traditionnellement l’obésité grâce à l’indice de masse corporelle (IMC, poids divisé par la taille au carré, kg/m2_{). Selon l’OMS, un IMC supérieur ou égal à 30 kg/m}2 _définit

un individu en obésité. Cependant, bien que très utilisé en clinique ou dans les études épidémiologiques, l’IMC est un outil imprécis, car il ne prend pas en compte l’hétérogénéité de la distribution du tissu adipeux. Il est établi depuis longtemps qu’il existe un dimorphisme sexuel concernant la répartition des graisses. En effet, chez la femme on parle de

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distribution gynoïde, c’est-à-dire une accumulation de graisse principalement au niveau des membres inférieurs et au niveau de la région glutéofémorale (52). En revanche, chez les hommes c’est une distribution de type androïde qui reflète une accumulation de graisse essentiellement au niveau du tronc et de la région abdominale (52). Ce dimorphisme n’est pas négligeable étant donné son impact sur la santé cardiovasculaire. En effet, pour une même masse grasse, les hommes sont généralement caractérisés par une accumulation de tissu adipeux au niveau abdominal et un profil de risque cardiovasculaire plus altéré par rapport aux femmes préménopausées (53).

La mesure du tour de taille est donc apparue comme un outil additionnel pour cibler l’obésité en apportant une valeur ajoutée à l’IMC, car elle permet de déceler l’obésité abdominale aussi appelée obésité à risque. Une augmentation de la graisse corporelle totale est associée à une augmentation du risque pour la santé. Cependant, la quantité de graisse abdominale, en particulier lorsqu'elle est située dans la cavité abdominale, est associée à un risque accru de comorbidités telles que le DT2, l'apnée du sommeil, l'hypertension, la dyslipidémie, la résistance à l'insuline, l'inflammation, et certains types de cancer (54-60). Ces associations sont généralement vérifiées à n'importe quel niveau d'adiposité corporelle totale. Une étude chez plus de 650 000 individus a évalué l’impact de l’élévation du tour de taille par catégorie d’IMC sur le risque de mortalité (61) et a démontré qu’un tour de taille plus élevé était positivement associé à une mortalité plus élevée dans toutes les catégories d'IMC (20 à 50 kg/m2). Le tour de taille représente donc une mesure anthropométrique facile et rapide à utiliser en clinique afin d’évaluer le risque de développer des complications métaboliques, et devrait être évalué systématiquement en combinaison avec l'IMC. Il a été démontré que cette mesure corrèle fortement avec la quantité absolue de tissu adipeux viscéral (62), mais cette mesure ne permet pas de distinguer les différents dépôts de gras abdominal. Par la suite, les techniques d’imagerie telles que la tomographie axiale et la résonance magnétique ont permis de différencier et de quantifier les différents dépôts de tissu adipeux. Grâce à ces techniques, il est possible de distinguer au niveau de l’abdomen le tissu adipeux sous-cutané du tissu adipeux viscéral (Figure 1) (63). Il existe également de la graisse ectopique qui désigne la graisse qui s’accumule au niveau du cœur (épi- et péricardique) (Figure 1), du foie et des muscles.

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Figure 1. Mise en évidence du tissu adipeux cardiaque (épicardique et péricardique) et

intra-abdominal (viscéral et sous-cutané) par résonance magnétique

L’accumulation de tissu adipeux viscéral serait la conséquence d’une dysfonction du tissu adipeux sous-cutané en lien avec sa capacité d’expansion limitée. En effet, lorsque le bilan énergétique est positif, l’accumulation excessive de tissu adipeux sous-cutané pourrait altérer sa capacité à stocker les lipides (64). Le résultat serait un débordement des acides gras vers le compartiment viscéral et les autres tissus (65).

L’obésité est associée à une inflammation chronique de faible niveau (66) qui est généralement le résultat d’un tissu adipeux dysfonctionnel. Ce phénomène est accompagné d’une augmentation du recrutement de cellules immunitaires (les macrophages, les cellules T et les cellules dendritiques) (67) et d’une sécrétion altérée d’adipokines, c’est-à-dire une diminution de la sécrétion d’adiponectine anti-inflammatoire et une augmentation de la leptine pro-inflammatoire (68). L’inflammation présente au niveau du tissu adipeux altère sa fonction de stockage et de sécrétion (69). De plus, l’inflammation chronique combinée au dysfonctionnement du tissu adipeux mène à une résistance à l’insuline du tissu adipeux (70). La lipase hormono-sensible (HSL) permet l’hydrolyse des triglycérides en acides gras libres lors de la lipolyse. La HSL est inhibée par l’action de l’insuline (71). Conséquemment, en contexte de résistance à l’insuline ou elle perd son pouvoir inhibiteur de la lipolyse, le tissu adipeux sera moins capable de stocker des lipides ce qui va engendrer un débordement d’acides gras libres dans la circulation (72, 73). Par conséquent, ces acides gras libres s’accumulent dans d’autres organes comme le foie, les muscles, le cœur et le pancréas en plus du compartiment viscéral (65).

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L’hydrolyse en circulation des lipoprotéines riches en triglycérides est effectuée par la lipoprotéine lipase (LPL). La LPL produite par le tissu adipeux est activée par l’insuline, ce qui favorise la captation des triglycérides par les adipocytes. La résistance à l’insuline induit une augmentation des lipoprotéines riches en triglycérides. À terme, l’ensemble de ces phénomènes provoquent une hyperinsulinémie, une intolérance au glucose et une hypertriglycéridémie (74). Une étude a mis en évidence l’association entre l’accumulation de tissu adipeux viscéral et ectopique et un profil cardiométabolique altéré (75). Les auteurs ont démontré chez 425 jeunes adultes apparemment en bonne santé et non obèses que des volumes plus importants de tissu adipeux épicardique et viscéral étaient associés à une plus importante accumulation de gras hépatique et à une augmentation du niveau de cholestérol LDL et des triglycérides (75).

L’obésité viscérale est associée à plusieurs anomalies métaboliques dont l’ensemble est regroupé sous le nom de syndrome métabolique (76). La définition du syndrome métabolique a été établie en 2001 par le National Cholesterol Education Program/Adult

Treatment Panel III report (NCEP-ATP III). Le diagnostic clinique du syndrome métabolique

inclut la présence d’au moins 3 des 5 critères suivants : le tour de taille élevé (> 102 cm pour les hommes et 88 cm pour les femmes), des triglycérides élevés (³ 1.69 mmol/L), un cholestérol HDL faible (< 1,03 mmol/L pour les hommes et < 1,29 mmol/L pour les femmes), une tension artérielle élevée (³ 130/85 mm Hg) et un glucose à jeun élevé (³ 5,6 mmol/L) (77). Les individus avec un traitement pour l’hypertriglycéridémie, l’hypertension, et avec un agent hypoglycémiant sont également inclus. Une étude basée sur la Framingham Heart

Study incluant plus de 3000 personnes âgées en moyenne de 50 ans a démontré que le

volume de tissu adipeux viscéral prédisait les évènements cardiovasculaires sur un suivi de 5 ans (78). Une méta-analyse incluant 21 études a étudié l’association entre le syndrome métabolique et le risque de MCV (79). Cette analyse suggère que le syndrome métabolique est un facteur de risque important pour l'incidence et la mortalité des MCV. En effet, l’incidence des MCV est 1,5 fois plus élevée et la mortalité due aux MCV 1,7 fois plus élevée chez les personnes avec un syndrome métabolique en comparaison à celles sans syndrome métabolique.

Un autre outil pour dépister l’obésité viscérale en clinique est la taille hypertriglycéridémiante. Elle est définie par la présence d’un tour de taille élevé combiné à une concentration de triglycérides à jeun élevés. Une étude a démontré l’efficacité de cet

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Cette étude comptait plus de 21 000 hommes et femmes âgés de 45 à 79 ans suivis pendant 8 ans en moyenne. Dans cette population, la présence de la taille hypertriglycéridémiante était associée à une augmentation de la tension artérielle, de la protéine C réactive (CRP) et de l’Apo B et à une diminution du niveau de cholestérol HDL et de la taille des LDL (80). De plus, chez ces individus le risque de MCV était accru.

La résistance à l’insuline et le DT2 font partie des complications métaboliques associées à l’obésité viscérale et leur relation est bien établie (60, 81). En effet, plusieurs études ont démontré que l’accumulation de tissu adipeux viscéral était associée à une hyperinsulinémie et une intolérance au glucose, et ce, indépendamment de la composition corporelle (82-84). De plus, les individus atteints d’obésité viscérale ont une plus faible utilisation du glucose lors de clampseuglycémiques hyperinsulinémiques comparativement à ceux avec peu de tissu adipeux viscéral (85, 86). Dans une vaste étude internationale incluant 168 000 participants, Balkau et al. (55) ont clairement montré que pour toute catégorie d'IMC, il y avait une augmentation progressive de la prévalence du DT2 dans les quintiles supérieurs du tour de taille. En outre, une étude prospective menée chez des Japonais-Américains suivis entre 6 à 10 ans a examiné la relation entre la mesure de l'adiposité viscérale et l'incidence du DT2 (87). Ils ont démontré que l'excès d'adiposité viscérale était un prédicteur du développement du DT2 dans cette population.

La théorie de la veine porte expliquerait en partie le lien entre l’adiposité viscérale et l’augmentation du risque cardiométabolique. En effet, le tissu adipeux viscéral est drainé par la veine porte hépatique, et le foie pourrait être exposé à des quantités élevées d’acides gras non estérifiés et des concentrations élevées de cytokines sécrétées par le tissu adipeux viscéral. L’excès d’acides gras libres libérés dans la circulation portale par le tissu adipeux viscéral pourrait être impliqué dans l’altération des voies de signalisation de l’insuline et du transport du glucose, ainsi que dans le développement du DT2 (88).

Le profil lipidique est également altéré en contexte d’obésité viscérale. On parle d’une dyslipidémie athérogène qui est caractérisée par une augmentation des concentrations des lipoprotéines riches en triglycérides, une augmentation de l’Apo B, du cholestérol LDL avec une plus grande proportion de particules LDL petites et denses (88, 89). Chez les individus avec obésité viscérale, on observe également une diminution du cholestérol HDL ainsi qu’une réduction de la taille des particules HDL en raison de l’hypertriglycéridémie présente (88, 90). Cette hypertriglycéridémie semble résulter d’une augmentation de la production de lipoprotéines de très faible densité (very low density lipoproteins, VLDL) par le foie et du

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ralentissement de leur catabolisme (91, 92). En effet, la résistance à l'insuline liée à l'obésité viscérale est également associée à une plus faible disponibilité de la LPL.

En contexte d’obésité viscérale, il semble y avoir un flux massif d’acides gras libre vers le foie via la circulation portale ce qui occasionne une production accrue de lipoprotéines riches en triglycérides comme les VLDL. Par ailleurs, l’activité de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP) est augmentée chez les individus avec syndrome métabolique (93). La CETP favorise les échanges entre les triglycérides des VLDL et des LDL et les esters de cholestérol des particules HDL. Une augmentation de l’activité de la CETP favoriserait la formation de particules HDL et LDL enrichies en triglycérides. De ce fait, ces HDL et LDL deviennent des substrats idéaux pour la lipase hépatique, qui induirait la formation de particules HDL et LDL petites et denses. Les petites HDL sont plus catabolisées, ce qui pourrait expliquer une réduction des niveaux de cholestérol HDL chez les individus avec une accumulation de tissu adipeux viscéral (94, 95). Les particules LDL petites et denses sont considérées comme plus athérogènes, car elles se lient moins efficacement au LDLR, réduisant ainsi leur clairance (96). Ce phénomène associé à leur petite taille favorise leur pénétration dans l’espace sous-endothélial des vaisseaux sanguins et elles présentent également une plus grande susceptibilité à l’oxydation (97). L’ensemble de ces phénomènes contribue au développement des plaques d’athérosclérose (98). En résumé, l’adiposité viscérale est donc un facteur de risque important des MCV, et ce indépendamment des facteurs de risque traditionnels (99-101).

Les prochaines parties aborderont de façon détaillée la gestion du risque cardiovasculaire grâce aux saines habitudes de vie, à la chirurgie bariatrique et à la médication ciblant principalement le cholestérol.

1.4 Gestion du risque cardiovasculaire

1.4.1 Les saines habitudes de vie

Ces dernières décennies, le mode de vie adopté par la population globale est devenu de plus en plus toxique. Par exemple, les individus sont de plus en plus sédentaires, pratiquent moins d’activité physique et consomment plus d’aliments avec une densité énergétique élevée, ce qui provoque une augmentation des complications cardiométaboliques.

De nombreuses campagnes de prévention ont été mises en place à l’échelle populationnelle afin d’améliorer les habitudes de vie. En 2010, l’AHA a développé le concept de santé