Pharmacothérapie influençant les lipides sanguins

Tel que mentionné dans la première partie, certains traitements visant à réduire le niveau de cholestérol LDL influencent également celui de cholestérol HDL. En effet, de nombreuses statines augmentent modérément les concentrations de cholestérol HDL, mais les effets semblent moins prononcés concernant les concentrations d'ApoA1 (410, 411). L'atorvastatine et la rosuvastatine augmente significativement la concentration des HDL2 et diminue les concentrations de HDL3 et de préβ-HDL (412, 413). Chez l'Homme, plusieurs études n’ont pas trouvé d’effet de l'atorvastatine (347, 414, 415), de la pravastatine (347) et de la simvastatine (416) sur la CEC.

Par ailleurs, les fibrates augmentent le cholestérol HDL et des études ont démontré qu’ils agissent également sur la CEC des HDL. En effet, le benzafibrate augmentait la CEC totale chez des patients avec DT2 (417), le ciprofibrate augmentait la CEC par SRB1 chez des patients avec une hyperlipidémie de type IIB (418). De plus, le fenofibrate a augmenté la CEC par ABCA1 chez des patients avec hyperlipidémie (419) et uniquement la CEC par SRB1 chez des patients avec hypercholestérolémie (420). Les auteurs expliquent les différences observées entre les deux études par une action différente du fenofibrate sur la taille des particules HDL.

Par la suite, des thérapies ont été mises au point afin de cibler spécifiquement le niveau de cholestérol HDL ou d’ApoA1. De manière générale, tous les inhibiteurs de la CETP augmentent la CEC (285). Malgré une augmentation de la mortalité associée à la prise du torcétrapib, ce dernier augmentait la CEC totale (421). Le dalcétrapib a augmenté CEC totale, non ABCA1 dépendante (422) et la CEC par SRB1 (286). Cependant, l’augmentation de la CEC par le dalcétrapib était minime (+9.5%) par rapport à l’augmentation très importante du niveau de cholestérol HDL (+34%). En revanche, la CEC médiée par ABCA1 et ABCG1 a été augmentée chez les sujets traités avec l'anacetrapib (423). De même, l'evacetrapib (424, 425) a amélioré la CEC totale, ABCA1 et non-ABCA1. L'augmentation de la CEC grâce à l'evacetrapib était positivement corrélée avec l'élévation des concentrations de préβ-HDL, indépendamment de l'augmentation des concentrations de cholestérol HDL. L'augmentation des concentrations de HDL2 et la diminution des concentrations de HDL3 n'étaient pas associées à la CEC. Cependant, la plupart n’ont pas d’effets bénéfiques sur le risque de MCV, ce qui pourrait s’expliquer par une augmentation importante du cholestérol HDL qui se traduit par une augmentation de la CEC, mais qui ne reflète pas nécessairement des particules HDL plus fonctionnelles.

Le RVX-208 est un agent qui augmente la synthèse de l’ApoA1, et il a été démontré dans des modèles précliniques qu’il augmente les concentrations de cholestérol HDL et d'ApoA1 (426, 427). Chez l’humain, un traitement par voie orale d’une semaine a augmenté les concentrations plasmatiques d'ApoA1 et de préβ-HDL, ainsi que la CEC par ABCA1 (427). Une autre étude a démontré chez près de 300 patients avec maladie coronarienne stable que le RVX-208 augmentait les niveaux d’ApoA1, de cholestérol HDL et la concentration de grosses particules HDL après12 semaines de traitement (428). L’étude ASSURE a étudié l’effet du RVX-208 sur la progression de plaque d’athérosclérose au niveau des artères coronaires évaluée par ultrasons (429). Cette étude incluait 323 participants avec un niveau de cholestérol HDL faible et une sténose d’au moins 20%, les patients ont été randomisés pour recevoir le RVX-208 ou un placebo pendant 26 semaines. Les résultats ont démontré une réduction du volume de plaque par rapport au début de l’étude, mais aucune différence n’a été observée avec le groupe placebo. Une étude de phase III est en cours pour évaluer les effets du RVX-208 sur les évènements cardiovasculaires majeurs.

Les peptides mimétiques de l’ApoA1 favorisent la formation de préβ-HDL et l’augmentation de la CEC via ABCA1. Cependant, la sécurité de ces peptides mimétiques nécessite d'autres investigations, car leur administration à fortes doses chez la souris conduit à une accumulation de triglycérides dans les VLDL (430, 431). Parmi les différentes thérapies d’infusion de particules HDL reconstituée, on compte l’ApoA1 Milano. L’ApoA1 Milano est une variation génétique naturelle de l'ApoA1 qui serait associée à une prévalence réduite de l'athérosclérose et des évènements cardiovasculaires (277). Le MDCO-216 est un composé synthétique de l'ApoA1 Milano complexé à des phospholipides, et lorsqu'il est incubé avec du plasma in vitro et in vivo, il augmente la CEC médiée par ABCA1 (294, 432). Deux études ont démontré que le MDCO-216 améliorait le profil lipidique chez l’humain, avec une augmentation de l’ApoA1, des préβ-HDL, des HDL de taille moyenne et des grosses particules HDL (293, 432). Une augmentation de la CEC totale et dépendante d’ABCA1 était également observée. Ces changements étaient d’autant plus importants que la dose de MDCO-216 était élevée et étaient effectifs dès la première infusion. Le CSL-112 est une HDL reconstituée, comprenant de l'ApoA1 humaine et de la phosphatidylcholine. Il a été démontré que le CSL-112 a considérablement augmenté la CEC chez l’humain, dans une cohorte d’individus en bonne santé (433) et une cohorte de patients atteints de MCV (290). Le CER-001 est composé d'ApoA1 et de phospholipides humains. Des études in vitro avec le CER-001 ont montré une CEC des HDL accrue (434) qui a été confirmée chez sept

associée à une augmentation relative de 44% de la CEC médiée par ABCA1 (435). Il convient de noter néanmoins que les patients atteints d'un syndrome coronarien aigu traités avec le CER-001 n'ont bénéficié d’aucun changement dans le volume d'athérome ou le score calcique de l'artère coronaire (291). Aucune étude de phase III avec le MDCO-216 ne sera effectuée. En revanche, un essai clinique randomisé de phase III est en cours avec le CSL-112 afin d’évaluer son efficacité et sa sécurité pour la réduction des évènements cardiovasculaires (NCT03473223). Quant au CER-001, une étude de phase III se déroule présentement pour évaluer la capacité de l’agent à réduire les plaques d’athérome chez des patients atteints d’hypoalphalipoprotéinémie familiale primaire.

Les différentes médications susceptibles de moduler les particules HDL et possiblement la CEC des HDL semblent avoir des effets hétérogènes sur cette dernière. Il semblerait que les changements observés sur la CEC à la suite de la prise d’une pharmacothérapie soient grandement influencés par les changements de la taille et de la composition des particules HDL ainsi que par la voie d’efflux prise en considération.