1. Généralités
1.10. Traitement du VHE
A l’heure actuelle, aucune directive sur le traitement de l’hépatite E n’a été émise par l’OMS. Il a été étudié pour les formes chroniques développées chez les immunodéprimés concernés.
Les deux thérapies disponibles sont la ribavirine (RBV) et l’interféron pégylé-α.
Ces médicaments ne peuvent pas être utilisés par tous les patients, notamment les femmes enceintes ainsi que dans les milieux pauvres en ressources.
Dans un premier temps, des études ont décrit qu’il est nécessaire de réduire le traitement immunosuppresseur pour obtenir une guérison spontanée de 30% d’entre eux (144).
Une étude publiée par F. Abravanel en 2015 déclare que la recherche du VHE par RT PCR est nécessaire pour estimer l'efficacité et la durée de la thérapie antivirale du traitement (145).
1.10.1.
La Ribavirine.
La RBV semble être le traitement de choix pour les formes chroniques, avec une réponse virologique soutenue d'environ 85% d’après N. Kamar en 2014 (146) et confirmé par HR. Dalton en 2016 (147). Le principal effet secondaire de la RBV est l'anémie hémolytique induite. Pour l’éviter, la dose doit être ajustée à la fonction rénale.
K. Neukam en 2013, démontre que la RBV peut être utilisée dans les cas de cirrhose décompensée, contrairement à l’interféron pegylé (94).
Chez les femmes enceintes, les données disponibles concernant l' administration de RBV ne montre aucun résultats materno-fœtaux indésirables (148).
Actuellement, des études sont en cours concernant le Sofosbuvir devant un échec du traitement du VHE chronique avec la RBV (149) . Toutefois l’efficacité du Sofosbuvir seul ne semble pas suffisante.
1.10.2.
L’interferon pégylé-α.
Jagjit Sing décrit un patient VIH avec l’interféron pégylé seul, ayant obtenu une clairance virale après 4 semaines associée à une amélioration des transaminases hépatiques ainsi qu'une augmentation spectaculaire du taux de CD4 (110). En revanche, il augmente le risque de rejet aigu chez les greffés rénaux et doit être utilisé avec prudence.
45
1.11. Prévention du VHE.
1.11.1.
Vaccination.
Deux vaccins ont progressé jusqu’à l’essai clinique chez l’homme (150).
Le premier, Hecolin® ou HEV 239, homologué en décembre 2011en Chine, pour les personnes de plus de 16 ans. Il est recommandé pour les éleveurs, les manipulateurs de produits alimentaires, les militaires, les femmes en âge de procréer et les voyageurs se rendant dans des zones d’endémie.
Le deuxième, rHEV, n’a fait l’objet d’aucun développement commercial.
A l’heure actuelle, il n’y a aucune recommandation officielle concernant la vaccination anti VHE.
Cependant, la vaccination des animaux pourrait être une pratique, pour réduire la transmission zoonotique du VHE dans les pays développés.
1.11.2.
Mesures hygiéno-diététiques.
Des mesures d’hygiène doivent être respectées pour éviter la transmission hydrique du virus, car contrairement au VHA, le VHE n’est pas totalement neutralisé par les stations d’épurations. Il est recommandé de se laver les mains, nettoyer les ustensiles et les surfaces après manipulation de foie de porc cru.
Concernant la viande, des recommandations ont été émises par la direction générale de la santé en 2011, indiquant que le porc doit être « cuit à cœur », 20 minutes à 71 °C, afin d’inactiver le virus. Le VHE est
sensible aux fortes concentrations salines et aux opérations de congélation/décongélation, mais il est résistant aux solvants lipidiques (151).
Pour les travailleurs en contact avec des carcasses ou animaux vivants, il est nécessaire de respecter les mesures d’hygiène générale et de stockage approprié des déchets.
L’allaitement est considéré comme sûr chez les femmes asymptomatiques infectés par le VHE, sauf si elles ont une maladie hépatique aiguë ou une charge virale accrue (152).
46
Conclusion :
1.
La plus forte prévalence du VHE dans le sud de la France, la forte
consommation et d’élevage de porc dans le pays basque, notamment de
jambon non cuit (jambon de Bayonne) ou sang (boudins), laisse présager une
prévalence élevée dans le Pays Basque. Ce dernier regroupe les conditions
propices à un sur-risque du VHE et de ces conséquences en particulier ou sein
d’une population à risque d’immunosuppression sévère et souvent co-infectée
avec d’autres hépatites virales.
2.
A ce jour aucune donnée en région Aquitaine et plus particulièrement dans le
Pays Basque n’a été publiée.
3.
De plus, il a été décrit que le VHE pouvait avoir un impact sur l’inflammation
chronique du foie ; fait intéressant chez cette population plus à risque de
coïnfection avec le VHB, VHC ou la syphilis.
47
2. ETUDE
48
2.1 Objectifs de l’étude.
2.1.1 Principal.
L’objectif principal est d’estimer la séroprévalence de l’hépatite E chez les PVVIH suivis en ambulatoire au Centre Hospitalier de la Côte Basque
.
2.1.2 Secondaires.
Identifier les facteurs de risque de transmission du virus via le mode de vie et les habitudes
alimentaires des participants.
Déterminer l’impact sur le foie du VHE et notamment chez les PVVIH co-infectés par le VHC.
2.1.3 Bénéfices de l’étude.
Le bénéfice principal de cette étude est de connaitre la prévalence et les modes de contamination du VHE afin de proposer une prévention primaire de l’hépatite E chez les PVVIH.
Il est également intéressant de limiter le recours à des examens inutiles devant la mise en évidence de perturbations du bilan hépatique au sein de cette population.
Par extrapolation, la séroprévalence du VHE chez les PVVIH devrait permettre d’obtenir une approche de la prévalence dans la population générale du fait de taux souvent proches.
49
2.2 Matériels et méthodes.
2.2.1 Schéma de l’étude.
Il s’agit d’une étude prospective menée de façon transversale et monocentrique portant sur la période de juin 2016 à janvier 2017 au Centre Hospitalier de la Côte Basque.
2.2.2 Critères d’inclusion.
Tous les PVVIH, de plus de 18 ans et suivis de façon prospective en consultation de maladies infectieuses dans le cadre de la prise en charge de leur maladie VIH, ont été sondés pour participer à cette étude. Tous les patients qui ont donné leur consentement éclairé et signé ont été inclus.
2.2.3 Critères d’exclusion.
Données manquantes concernant l’auto-questionnaire ou les sérologies virales.
2.2.4 Variables d’intérêts.
La principale variable d’intérêt étudiée dans ce travail est la sérologie VHE.
Secondairement, il a été recherché la présence d’un marqueur VHB, VHC et TPHA/VDRL puis le retentissement hépatique par un fibrotest chez les patients VHC positifs.
Enfin, ont été étudiés les différents modes de vie des patients : origine ethnique, antécédents de séjours à l’étranger, habitudes alimentaires, orientation sexuelle, loisirs…
2.2.5 Calcul de l’effectif.
En l’absence de données existantes sur le site de l’étude, la prévalence - à priori - du VHE a été estimée entre 10 et 20%. Pour obtenir un effectif de malades PVVIH / VHE+ significatif, il a été considéré qu’un échantillon compris entre 220 et 320 patients était nécessaire pour obtenir un nombre de VHE positifs > 40.
50
2.2.6 Financement de l’étude.
Le financement de l’étude a été possible par l’obtention d’un don de fonds privés à hauteur de 10 000 euros. Le montant a permis l’achat des kits sérologiques, l’impression et la distribution des documents nécessaires à l’étude comprenant les lettres d’information aux patients, l’impression des auto-questionnaires…
La méthodologie, le choix des patients, les données recueillies, l’analyse statistique, les résultats et la rédaction de l’étude sont indépendants.
2.2.7 Recueil de données.
Chacun des patients ayant accepté de participer à l’étude, a reçu un auto-questionnaire nominatif le jour de leur consultation de suivi de leur VIH. Ils l’ont rempli en début d’entretien, de manière strictement indépendante, sans aide extérieure, afin de respecter l’objectivité des réponses (Annexe 3).
Dans un premier temps, ils ont inscrit leur nom, prénom, la date du jour et leur âge. La plupart des questions étaient formulées afin de proposer des réponses à choix multiples, hormis le pays et département de naissance, le code postal, le nombre d’années de résidence au Pays Basque et le métier.
v Concernant l’auto-questionnaire, les données recueillies ont été : - L’âge et le sexe du patient.
- Le département de naissance et le nombre d’années de résidence au pays basque. - Le code postal actuel de résidence.
- La zone d’hébergement : a été considérée comme zone rurale, une habitation située à l'extérieur d’une ville avec une population totale < 2 000 habitants.
- La présence d’une ferme à proximité (moins de 500m). - Les séjours et voyages dans des pays endémiques.
- L’orientation sexuelle du patient : homosexuel, hétérosexuel ou bisexuel.
- L’antécédent d’une transfusion sanguine, d’une hépatite A sous le signe clinique de la jaunisse.
- Les habitudes alimentaires concernant la viande de porc, de gibier et de lapin ainsi que le type de distribution où ils s’approvisionnent : centre commercial, artisan, particulier. - La participation à la traditionnelle fête locale du 14 mars.
51 - L’origine de leur source hydrique ainsi que les habitudes concernant leur consommation de
boissons alcoolisées.
- La recherche d’un métier et d’un loisir à risque en lien avec des porcs ou gibiers sauvages. Ce questionnaire a été remis en main propre par une infirmière spécialisée attachée au service de maladies infectieuses. Elle a présenté et obtenu le consentement du patient, après lui avoir remis une lettre d’information standard (Annexe 2).
Une fois le questionnaire rempli, et après accord du patient, l’infirmière a prélevé le bilan sanguin de routine du patient destiné au laboratoire de l’hôpital de Bayonne ainsi qu’un deuxième tube pour la sérologie VHE et adressé au CNR de Toulouse.
A noter que les fibrotests analysés ont été sous-traités et analysés dans un autre laboratoire (Cerba).
v Le bilan de routine des patients VIH comprenait : - NFS, Plaquettes en G/L.
- Créatinine en µmol/L.
- Bilan hépatique avec ASAT, ALAT, Phosphatases alcalines et GGT en UI/L. - Bilan lipidique complet en g/L.
- Glycémie à jeun en g/L.
- Phosphorémie et calcémie en mmol/L.
- Variables analytiques liées à l'infection par le VIH : charge virale du VIH en nombre de copies/ml, nombre de CD4 et CD8 (cellules/mm3) et le rapport CD4/CD8.
- Sérologie TPHA-VDRL si le dernier prélèvement datait de plus d’1 an.
v Concernant les co-infections avec un virus hépatotrope :
- Les patients n’ayant pas eu de sérologie VHC et/ou VHB depuis plus d’un an, ont bénéficié systématiquement d’un nouveau prélèvement lors du bilan de routine.
- L’infection par l’hépatite B devait être documentée par un Ac anti Hbc positif.
- L’infection par l’hépatite C devait être avisée par une sérologie VHC positive et une charge virale VHC positive. La personne a été considérée comme guérie de son VHC si la sérologie revenait positive mais que sa charge virale était nulle.
52 - La fibrose avancée a été caractérisée par un score Métavir F3/F4.
v Parallèlement, il a été recherché dans leurs dossiers médicaux informatisés : - L’année de découverte du VIH.
- Le score nadir.
- La présence d’un traitement anti rétroviral au moment de l’étude.
- L’utilisation de drogues actuelles ou passées (cannabis et/ou drogues IV). - Le poids et la taille pour obtenir l’indice de masse corporelle en m2/kg.
- Lorsque les patients ont présenté une sérologie VHC positive, la thérapie utilisée ainsi que leur dernier fibrotest connu avec la notion de prise d’Atazanavir au moment du test hépatique.
Pour finir, le recueil des informations cliniques et biologiques a été réalisé pour chaque patient à travers les questionnaires nominatifs ainsi qu’à partir du système informatique intra-hospitalier du CHCB.
Les données ont ensuite été centralisées dans un fichier EXCEL
.
2.2.8 Recherche de l’hépatite E.
La sérologie IgG et IgM ainsi que la réalisation des PCR VHE ont été effectuées au Centre National de Référence (CNR) des hépatites, service de virologie du Pr Izopet au CHU de Toulouse.
Les envois ont été regroupés et adressés en deux fois directement au CNR. Les prélèvements ont été effectués dans des échantillons cryoconservés.
Les autres examens ont été réalisés au laboratoire de biologie du CHCB.
Les patients avec des IgM positives ont bénéficié d’une recherche du génome viral du VHE dans le sang par RT-PCR.
Ont été utilisés le kit Wantai HEV IgG EIA et le kit Wantai HEV IgM EIA (Wantai Biologic Pharmacy Enterprise, Pékin, République populaire de Chine) pour détecter les anticorps anti-VHE selon les instructions du fabricant.
53
2.2.9 Analyses statistiques.
Les variables quantitatives ont été exprimées par leur médiane et leurs espaces interquartiles et moyenne avec leurs écarts types.
Les variables qualitatives ont été représentées par leur fréquence et leur pourcentage.
La recherche d’associations statistiques pour les facteurs de risque d’infection par le VHE ont été calculées par un test « t » de Student pour les variables quantitatives et un test du Chi-2 ou Fischer pour les variables qualitatives avec calcul des odds ratios (OR). Une valeur p<0.05 a été considérée comme significative.
Les variables associées à un p<0,2 au décours de l’analyse univariée ont été conservées pour une analyse multivariée. Les variables associées à un p<0,05 en analyse multivariée ont été considérées comme statistiquement significatives.
Concernant les patients porteurs de marqueurs de la syphilis (patients positifs au TPHA ou VDRL) 2 modèles distincts ont été réalisés, un pour chaque marqueur.
Les analyses ont été faites avec le logiciel SAS 9.2. SAS Inc.
2.2.10 Rôles des intervenants et du doctorant.
v Promoteur de l’étude : le centre hospitalier de la Côte basque. v Investigateur principal-coordinateur : Dr Vareil.
v Investigateurs : Dr Wille, Dr Farbos médecin infectiologues au CHCB. v Archivage des données : Mme Cerlo Laetitia, ARC au CHCB.
v Réalisation des prélèvements : Céline Ducassou IDE attaché au centre de consultation du service des maladies infectieuses.
v Réalisation des analyses biologiques : Laboratoire de biologie médicale du CHCB (dont Drs Leysenne et Jaouen microbiologiste) à l’exception des fibrotests (Laboratoires CERBA)
v Réalisation des sérologies et PCR VHE : service de virologie du Pr Izopet CHU de Toulouse et Drs Lhomme et Abravanel.
54 v Rôle du doctorant :
- Rédaction du synopsis, du protocole d’étude, des lettres d’information et des auto- questionnaires.
- Suivi et vérification des inclusions.
- Recueil des données et gestion de la base de données. - Rédaction de la thèse.
2.2.11 Aspect éthique et juridique.
Le protocole d’étude a été soumis à la Commission nationale de l’informatique et des libertés (CNIL) et au Comité de Protection des Personnes (CPP Sud-Ouest d’Outre-mer III) pour accord, ainsi qu’au comité d’éthique de l’établissement.
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