1- Les Antiviraux :
Depuis la première mise à disposition d’un traitement freineur de la réplication virale (l’AZT ; zidovudine en 1987) le nombre des antiviraux n’a pas cessé de progresser. Toutefois, cette large gamme thérapeutique ne reste que palliative puisque jusqu’aujourd’hui, aucune molécule ne permet l’éradication totale du VIH. Les antirétroviraux sont des substances de synthèse dirigées contre les enzymes ou autres molécules spécifiques du virus comme la transcriptase inverse, les protéases, ou pour les médicaments les plus récents (Inhibiteurs de fusion) ou ceux réalisant la liaison préalable avec cette dernière (Inhibiteurs d’entrée) et les inhibiteurs d’intégrase. Les inhibiteurs de la maturation sont quant à eux en cours d’étude. (21)
La figure ci-dessous représente les principales cibles des antiviraux.
a- Les inhibiteurs nucléosidiques (IN) :
Les médicaments appartenant à cette classe inhibent la transcriptase inverse qui est une enzyme clé de retro-transcription de l’ARN en ADN avant d’être intégré dans le génome cellulaire. Ces inhibiteurs de la transcriptase inverse appartiennent à deux familles thérapeutiques très différentes, les analogues nucléotidiques (INTI) et les inhibiteurs non nucléotidiques (INNTI). Ce sont des dérivés de nucléosides naturels qui doivent subir une phosphorylation intracellulaire pour être actifs. Ils agissent en empêchant l’élongation de la chaine d’ADN. En effet, Ces analogues sont actifs sur le VIH-1 et le VIH-2. La zidovudine « AZT » fut en 1987 le premier médicament efficace dans le traitement du SIDA. Cette molécule a été développée initialement dans le cadre de la recherche de nouveaux agents antimitotiques, d’efficacité très modeste dans cette indication. L’AZT s’est révélé plus tard un inhibiteur efficace de la réplication du VIH. (22)
Fig.6 Structure chimique de la zidovudine. (22)
Comme la thymidine, l’AZT est phosphorylé par la thymidine kinase cellulaire et transformé en nucléotide triphosphate, Cette étape est indispensable et nécessite un certain degré d’activité cellulaire. L’AZT triphosphate est à la fois substrat et inhibiteur de la transcriptase inverse virale. De plus, son incorporation dans la chaine d’ADN proviral empêche l’élongation.
L’AZT triphosphate est environ 100 fois plus inhibitrice vis-à-vis de la transcriptase inverse du VIH que vis-à-vis de l’ADN polymérase cellulaire. Cependant, l’AZT empêche donc l’infection de nouvelles cellules sans effet sur le réservoir des virus déjà intégrés. Les autres inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse qui peuvent être des analogues d’autres nucléosides cellulaires, ont un fonctionnement similaire à celui de la Zidovudine. (22, 23) Parmi les IN seules quatre associations sont couramment utilisées: Stavudine+Didanosine ; Stavudine+Lamivudine, Zidovudine +Didanosine ; Zidovudine+ Lamivudine
L’expérience avec les trithérapies d’IN est limitée et plus récente. La triple association Stavudine+ didanosine+ Lamivudine donne également des résultats intéressants à 24seamines.
Tableau 1:Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. (24)
b- Les Inhibiteurs non nucléotidiques (INN) :
Les inhibiteurs non nucléotidiques de la transcriptase inverse ne sont pas des analogues compétitifs de nucléosides, ils ne rentrent pas en compétition avec l’ARN génomique viral au site actif de l’enzyme. (22)
La Nevirapine et l’Efavirenz se fixent sur de résidus aminoacides de l’enzyme à proximité du site catalytique dont ils modifient la structure ce qui rend l’enzyme inactive. Ces médicaments agissent sans interférer directement avec les substrats de l’enzyme, ce sont donc des inhibiteurs non compétitifs. Ils sont spécifique de la
transcriptase inverse du VIH1 et donc inactifs sur le VIH2. L’action sur le cours de l’infection est la même que celle des inhibiteurs nucléosidiques. (23)
Fig.7 : Structure chimique de la Nevirapine. (22) c- Inhibiteurs de la protéase virale :
Les inhibiteurs de la protéase virale (antiprotéase) sont des molécules qui ciblent l’étape finale du cycle viral. Le Saquinavir représente le principal inhibiteur de protéase, Développés par génie biochimique à partir de la structure tridimensionnelle de la protéase. Les antiprotéases sont des pseudo-peptides (nature chimique proche du peptide avec structure similaire) ou analogues structuraux de séquence peptidique du site de clivage reconnue par la protéase. Ils s’insèrent au site catalytique, à l’interface entre les deux sous unités du dimère qui constitue l’enzyme, et bloquent son activité protéolytique de façon sélective et réversible. Leur activité sur les protéases humaines analogues est environ 50000 fois plus faible. En présence d’antiprotéase la maturation des précurseurs des protéines constitutives de la particule virale est donc impossible, ce qui bloque la formation des particules virales ou engendre des particules
incomplètes et non infectieuses. Leur action se situe en aval de celle des inhibiteurs de transcriptase inverse. Les antiprotéases sont tous actifs sur le VIH-1 et le VIH-2. Cette famille a permis en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de transcriptase en 1996, sous le vocable de trithérapie, une avancée thérapeutique fantastique et a révolutionné le pronostic de la maladie.
(22, 23) L’utilisation des antiprotéases a évolué au cours du temps.
En fin ces molécules, dotées de propriétés pharmacocinétiques assez médiocres, sont principalement métabolisées par voie hépatique par l’intermédiaire du complexe cytochrome P450 conduisant à des pics sériques élevés corrélés à une importante toxicité et à des taux résiduels souvent sous-optimaux exposant au risque du développement de résistance. Or, le Ritonavir est un inhibiteur puissant du cytochrome P450, Ainsi combiné à un autre IP, le Ritonavir réduit son élimination et augmente la demi-vie de ce dernier. Actuellement, il est recommandé que tout inhibiteur de protéase soit prescrit en association avec du Ritonavir à faible dose (100 à 200 mg deux fois par jour) ce qui permet une diminution de la variabilité interindividuelle et une augmentation de la biodisponibilité, ainsi que des concentrations plasmatiques résiduelles et ses demi-vies plasmatiques. (25)
Fig. 8 : Structure chimique du Saquinavir. (22)
d- Inhibiteurs d’entrée :
La pénétration du virus dans la cellule comporte plusieurs étapes qui font l’objet de cibles thérapeutiques :
Fusion du virus à travers la membrane cellulaire : inhibiteur de fusion. Fusion aux corécepteur CCR5 ou CXCR4 : inhibiteurs de corécepteurs.
d-1 Inhibiteur de fusion :
L’Enfuvirtide (T20) est un peptide de gros poids moléculaire, ce qui explique qu’il ne soit pas utilisable par voie orale. Administrable par voie sous cutanée deux fois par jour, il est utilisé chez les patients en situation d’échec thérapeutique. La meilleure efficacité virologique est obtenue lorsque l’Enfuvirtide est associé avec au moins une autre molécule gardant une activité antirétrovirale. (26, 27)
Mécanisme d’action :
Il agit en se liant à une protéine virale : la gp41 du VIH-1 dans le milieu extracellulaire. Il bloque ainsi la fusion entre la membrane virale et la membrane de la cellule cible et empêche l’ARN viral d’entrer dans la cellule cible.
d-2 Inhibiteurs des co-récepteurs :
C’est une famille de molécules actuellement en développement clinique. La plus avancée est celle des inhibiteurs de CCR5. Ces molécules ne peuvent inhiber la réplication virale que des virus ayant un tropisme pour les co-récepteurs correspondants. Cela implique donc, un test préalable d’identification
montré son efficacité chez des patients présentant des virus avec haut niveau de résistance. Aucun effet secondaire sérieux n’a pu être attribué au médicament. Le Vicriviroc a également prouvé son efficacité chez des patients multi traités en échec thérapeutique. (28, 29)
e- Inhibiteur de l’intégrase :
Cette classe d’antirétroviraux est en cours de développement. Ces inhibiteurs agissent au niveau d’une enzyme virale sur laquelle les antirétroviraux actuellement commercialisés n’ont pas d’action. Le cycle viral se trouve ainsi bloqué à l’une de ses étapes clés, l’intégration de l’ADN viral dans le génome cellulaire. Le Raltegravir (Mk-0518) est une nouvelle molécule qui a montré son efficacité chez des patients lourdement prétraités en situation d’échec virologique, ainsi que chez des patients démarrant une première ligne de traitement. (30)
f- Inhibiteurs de maturation :
Le PA-457 est le premier composé de cette classe en développement clinique. Ce dérivé de l’acide botulinique stoppe la maturation de la capside virale en bloquant la conversion du précurseur de la capside (p25) en protéine de la capside mature (p24), ce qui aboutit à la libération de particules virales immatures non infectieuses. (24)
2-Indications des antiviraux :
Les recommandations concernant le moment optimal pour débuter un traitement antirétroviral ont été évoluées au cours des dix dernières années. Le traitement était largement administré à la plupart des patients infectés par le
VIH, même à un haut niveau immunitaire (CD4>500/mm3), puis les indications ont été plus nuancées au cours des cinq dernières années, compte tenu des complications liées au traitement, une initiation du traitement qui se situait entre 200 et 350 CD4/mm3.
Au total, les recommandations 2006 proposent d’initier, chez un patient n’ayant jamais été traité, un traitement antirétroviral dans les situations suivantes. (23, 31, 32)
a- Infections symptomatiques par le VIH :
Toute infection symptomatique par le VH (altération de l’état général, asthénie intense, fièvre prolongée, myalgie, infection opportuniste…) est une indication à l’instauration d’un traitement antirétroviral dans les meilleurs délais. Cependant, en cas d’infection opportuniste nécessitant un traitement spécifique (pneumocystose, toxoplasmose cérébrale), il est recommandé de traiter en urgence cette infection dans un premier temps. Le traitement antirétroviral sera débuté à distance (3 à 4 semaines).
b- Infections asymptomatiques par le VIH :
b-1 Chez des patients ayant un taux de lymphocytes T CD4 Supérieur à 350/mm3
Il n’y a pas, a priori, lieu de débuter un traitement antirétroviral. En cas de réplication intense supérieur à 100 000 copies/ml ou de lymphopénie avec CD4 inférieur à 15%, un traitement antirétroviral peut être instauré.
b-2 Chez des patients ayant un taux de lymphocytes T CD4 Inferieur à 350/mm3 :
La mise en place d’un traitement reste la règle à partir de 350 CD4/mm3
. En effet, en dehors des manifestations opportunistes, l’incidence des manifestations pathologiques est relativement élevée bien avant que le taux de lymphocytes CD4 n’atteigne le seuil critique de 200/mm3
en dessous duquel apparaissent les maladies opportunistes.
c- Le traitement antirétroviral après exposition :
La possibilité de prévenir une contamination par le VIH après une situation à risque offre un recours aux personnes après une défaillance ou un accident d’exposition. Dans ces situations un traitement dit « traitement post-exposition » ou « traitement prophylactique » peut éventuellement être prescrit. Ce traitement doit être commencé le plus rapidement possible (dans les 48 heures qui suivent l’exposition) et il associe plusieurs antirétroviraux pendant une durée d’un mois.
3-Stratégie du traitement :
En pratique, les stratégies actuelles font appel à une trithérapie associant trois médicaments antirétroviraux. Deux grands types de stratégies ont montré actuellement leur capacité à conduire la réplication virale plasmatique sous le seuil de détection :
2 INTI + 1 IP 2 INTI + INNTI.
L’association « Zidovudine + Lamividine » est formellement contre- indiqué en raison d’un antagonisme entre les composés. Par ailleurs,
l’association Stavudine est plus sévères (cytopathies mitochondriales et acides lactique). (23, 33)
a- Stratégies comportant deux inhibiteurs nucléosidiques + un inhibiteur non nucléosidique :
Elles sont facilement administrable en une prise journalière. Les inhibiteurs non nucléosidiques de transcriptase inverse sont bien tolérés au long cours. Les principaux inconvénients de ces stratégies sont :
Une toxicité immédiate, à type d’hypersensibilité assez fréquente mais rarement grave, pour la Névirapine, en particulier, chez les femmes ayant plus de 250 CD4 /mm3 ;
L’impossibilité d’utiliser l’Efavirenz chez une femme enceinte ou désirant l’être compte tenu de la tératogénicité du produit ;
b- Stratégies comportant deux inhibiteurs de la transcriptase inverse + un inhibiteur de la protéase :
L’avantage essentiel d’une stratégie comportant un inhibiteur de protéase est la sélection lente de mutation de résistance, outre sa puissance, est sa barrière très élevée à la résistance, et même en cas de persistance de la réplication virale. On dit aussi que cette stratégie « pardonne » davantage les écarts au traitement. Aussi cette stratégie thérapeutique composée de deux inhibiteurs nucléosidiques de transcriptase et une antiprotéase peut être proposée pour certains patients au moment de l’initiation du traitement, lorsque l’observance au traitement d’un patient n’est pas acquis, et la découverte de l’infection VIH est récente et donc la régularité dans le suivi pas encore atteinte.
c- Stratégie associant trois inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse :
Celle-ci s’est révélée moins puissante en première ligne de traitement par rapport à une combinaison associant deux inhibiteurs non nucléosidiques de transcriptase plus une antiprotéase ou deux inhibiteurs nucléosidiques plus un inhibiteur non nucléosidique de transcriptase inverse. Cette association n’est plus recommandée en première intention. En revanche, elle a une place dans des stratégies de simplification thérapeutique chez des patients ayant une charge virale indétectable sous une association de deux inhibiteurs nucléosidiques de transcriptase plus une antiprotéase ou deux inhibiteurs nucléosidiques plus un inhibiteur nucléosidiques.
d- Stratégie d’interruption thérapeutique :
La stratégie de traitement intermittent guidée par les CD4 consiste à interrompre le traitement pour une durée qui varie en fonction de l’évolution du taux de lymphocyte CD4 atteint une valeur jugée suffisamment élevée et la reprise du traitement est décidée lorsque le taux de CD4 atteint une valeur plus basse. Schématiquement, l’interruption du traitement antirétroviral est possible pour une durée d’au moins 6 mois à 1 an, sans préjudice, pour des patients chez lesquels le traitement a été initié à plus de 300 lymphocytes CD4/mm3. Dans les autres situations où le traitement a été instauré plus tard, dans la mesure où l’interruption conduit à la reprise de la réplication virale au niveau pré-thérapeutique, la diminution des lymphocytes CD4 doit être surveillée très étroitement et le traitement antirétroviral doit être repris avant que les CD4
4- Interactions Médicamenteuses :
Les inhibiteurs de protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse sont métabolisés par le cytochrome P450 hépatique (CYP450). Ces molécules sont des inducteurs et/ou des inhibiteurs de ce cytochrome. Ceci a pour conséquence une modification des concentrations des antirétroviraux lorsqu’ils sont associés entre eux. L’association avec des inducteurs du CYP450 (exemple : rifampicine) peut diminuer la concentration des antirétroviraux et donc réduire leur efficacité avec un risque de reprise de la réplication virale et d’émergence de mutants résistants. L’autre danger en cas d’association d’inhibiteurs de protéase inhibiteurs du CYP450 avec des molécules métabolisées par cette voie est l’augmentation de la concentration de ces médicaments et de leur toxicité (Sildénafil, Ergotamine et Dihydroergotamine, Benzodiazépine…). (37, 38)
5-Rôles des facteurs antiviraux cellulaires et de l’interleukine-6 dans les propriétés anti-VIH de l’IFN-tau)
L’interféron tau (IFN-t) inhibe mieux la réplication du virus du SIDA dans les macrophages humains, que l’IFN- alpha. L’IFN-t bloque les phases précoces du cycle biologique du VIH, diminuant la quantité d’ARN viral et la transcription inverse de cet ARN viral en ADN proviral.
Les effets anti-VIH de l’IFN-t sont sous la dépendance de plusieurs mécanismes d’action directs ou indirects via la sécrétion, par exemple de l’IL-6. À ce titre, l’IFN-t ne se distingue pas de l’IFN-alpha. (39)