Généralités sur
II- PHYSIOPATHOLOGIE 2- Cycle cellulaire
Le cycle réplication du virus peut être divisé en deux étapes (4, 16)
La première qui se termine par l’intégration du virus dans le génome cellulaire, s’effectue uniquement par les enzymes virales, sans expression des gènes viraux ni intervention de mécanismes cellulaires. La deuxième, qui comprend la synthèse de nouveaux virions, est régulée à la fois par des mécanismes cellulaires et viraux.
a- Entrée du virus dans la cellule :
Le virus s’attache à son récepteur spécifique, la molécule CD4, par l’intermédiaire de sa glycoprotéine d’enveloppe externe, le gp 120. Le site de fixation de la gp120 du VIH-1 ou de la gp41 du VIH-2 implique le domaine CDR2. La liaison CD4-gp120 a une très grande affinité. Le site de fixation à la molécule CD4 se trouve sur une région C3 non variable de la gp120. Cette fixation est suivie d’un clivage protéolytique de la gp120 par des protéases cellulaire qui lui permet de reconnaître les corécepteurs spécifiques CXC4 (pour les cellules souches du VIH se répliquant dans les cellules T) ou CCR5 (pour les souches infectant plutôt les macrophages). La capside du VIH fusionne avec la membrane de la cellule et la nucléocapside pénètre dans la cellule.
b- Rétrotransription et intégration :
Une fois que le virus rentre dans la cellule, l’ARN viral, encore associé à des protéines de capside (en particulier p15), se transcrit dans le cytoplasme en ADN Complémentaire par la transcriptase inverse (ADN polymérase ARN dépendante). Celle-ci est également responsable de la destruction progressive du modèle d'ARN grâce à sa fonction ARNase. La transcriptase inverse, qui est aussi une ADN polymérase ADN dépendante copie l’ADN néoformé en ADN double brin qui s’intègre dans l’ADN chromosomique de la cellule cible grâce à l’intégrase virale.
c- Transcription et synthèse des protéines virales :
Après l’intégration de l’ADN proviral dans l’ADN cellulaire, la transcription du génome viral en ARN messagers(ARNm) s’effectue par l’ARN polymérase II cellulaire. Les premiers ARNm transcrit codant pour les protéines
régulatrices et en particulier tat, rev et nef. Après cette phase précoce apparaissent des ARNm plus longs codant pour les protéines gag, pol, env, vif, vpr, et vpu. La protéine tat active la réplication virale alors que la protéine nef la régule négativement. La protéine rev favorise le transport du noyau vers le cytoplasme des ARNm codant pour les protéines de structure. Cette synthèse des protéines virales est suivie par l’encapsidation et la dimérisation de l’ARN viral qui font intervenir les protéines de la nucléocapside. Finalement, les virus sortent de la cellule par bourgeonnement, sous une forme immature (action des protéines vpu et vif). La maturation extracellulaire est liée à l’action de la protéase virale. (4,16)
d- Dynamique de la réplication du VIH-1 :
Le virus est présent dans différents compartiments de l’organisme. Á l’état libre dans le plasma, sa demi-vie est calculée à 10 minutes. Ce virus plasmatique provient essentiellement des lymphocytes CD4 infectés produisant les virus et situés dans les tissus lymphoïdes ; la demi-vie de ces cellules serait infectée de 1 jour. Les monocytes-macrophages et les cellules folliculaires dendritiques infectées produisent moins de virus et leur demi-vie serait de 14 jours. Enfin, le virus existe à l’état défectif dans les cellules CD4 et à l’état latent non intégré dans ces mêmes cellules. (17)
Figure 2 : Cycle de réplication du VIH-1 (4) 2- Propriétés cytopathogènes :
L'un des effets biologiques majeurs des VIH est l’effet cytopathogéne qu’ils induisent et qui se traduit en culture cellulaire par l’apparition de syncytia consécutifs à la fusion des cellules en agrégats géants avec de multiples noyaux et un ballonnement de la membrane cellulaire. Ce phénomène de fusion cellulaire est médié par la gp41, glycoprotéine transmembranaire.
Ce sont les souches X4, appelés syncytium inducting (SI) qui sont responsable de cet effet cytopathogéne, alors que les souches R5, non syncytium inducting(NSI) ne le sont pas ou peu. Ce procédé de fusion, qui a été observé in vivo dans le système nerveux centrale aurait un rôle majeur dans la destruction des lymphocytes CD4. Mais ce mécanisme n’est pas le seul en cause, la toxicité directe du virus et de ses protéines sur la cellule, l’apoptose et la destruction des lymphocytes infectés par les cellules CD8 cytotoxique contribuent également à la disparition des lymphocytes CD4. L’apoptose ou la mort programmée se traduit par une fragmentation de l’ADN chromosomique cellulaire, elle serait déclenchée au cours de l’infection à VIH par la liaison de la gp120 à la molécule CD4, par des cytokines (interleukine IL4) voire par des super antigènes (mycoplasmes). (2)
3- Physiopathologie du déficit immunitaire:
Dés l’infection, il existe une réplication virale très importante dans les trois premières semaines, contrôlée dans le sang par les anticorps (réponse humorale), mais persistant de façon continue dans les organes (essentiellement dans les ganglions) pendant toute la phase cliniquement silencieuse. Le virus infecte les lymphocytes T CD4, Qui constituent le réservoir principal du VIH, ainsi que les cellules présentatrices d’antigène (lymphocytes auxiliaires, monocytes, macrophages, et les cellules dendritiques), qui jouent un rôle probable de dissémination et de pénétration du virus dans les cellules.
Les cellules folliculaires et dendritiques des organes lymphoïdes constituent un autre réservoir du virus, mais le virus ne peut pas s’y répliquer. Ces cellules vont transmettre par contact cellulaire le virus aux cellules
lymphoïdes. Cette dissémination du virus induit initialement une réponse immunitaire qui peut, chez certains sujets, contrôler l’infection pendant un certain temps. Cette réponse est de type humorale (via les anticorps) et surtout cellulaire via les lymphocytes CD4 et les lymphocytes CD8 (cytotoxique) qui représentent l’un des mécanismes principaux de la lutte antivirale. Après un certain temps, variable selon les individus, la production virale devient incontrôlée et conduit à la destruction progressive du système immunitaire (surtout les lymphocytes CD4). La perte des CD4 est estimée à environ 70 /mm3 par an. Cette déplétion peut être liée à :
L’effet cytopathogéne direct du virus ;
L’effet cytotoxique induit par les lymphocytes CD8 ;
Des phénomènes de défaut de régénération dues à la destruction massive des centres germinatifs ; rate, thymus et les zones T des ganglions durant la phase asymptomatique ;
La destruction permanente des lymphocytes CD4 initialement compensée par un surplus de production.
Outre le déficit quantitatif en CD4, il existe un déficit fonctionnel (qualitatif) de ces lymphocytes lié à des troubles du réseau cytokiniques. L’évolution du déficit immunitaire est variable chez les individus, Certains vont voir leurs CD4 disparaître en quelques années (trois à cinq ans), ils sont dits les progresseurs rapides. D’autres vont voir leur infection évoluer de façon extrêmement chronique (sur plus de 15 ans) pour les progresseurs à long terme et dans l’infection à VIH2. A partir d’un nombre de CD4 inférieur à 200/mm3
d’anticorps auto-immuns, anomalies fonctionnelles lymphocytaires…) traduisant l’altération du système immunitaire. (6, 7, 18)
III - DONNEES EPIDEMIOLOGIQUE :