f. Etude cytogénétique
4. Traitement de première ligne des patients non éligibles à une intensification thérapeutique
Les patients âgés de plus de 65 ans représentent plus de 60 % des nouveaux patients diagnostiqués avec un MM [87]. L’intensification thérapeutique par autogreffe de cellules souches périphériques n’est pas accessible aux patients âgés en raison de morbidités associées trop importantes ou un état général trop altéré. Le traitement de référence des sujets âgés n’a que peu évolué depuis 1960, à savoir le protocole oral melphalan-prednisone (MP). L’arrivée des nouveaux agents, le bortézomib et les IMiDs (thalidomide et lénalidomide), a permis d’envisager de nouvelles stratégies de traitement accessibles à cette population.
Deux associations ont actuellement l’autorisation de mise sur le marché pour le traitement en première ligne du myélome multiple du sujet âgé (≥65 ans). Il s’agit du melphalan prednisone- thalidomide (MPT) et du Velcade® (bortézomib)- melphalan-prednisone (VMP).
Melphalan-prednisone-thalidomide
En 2007, suite à la publication d’études [93] comparant le schéma thérapeutique classique melphalan-prednisone (MP) à l’association MPT, celle-ci est devenue le traitement de référence du myélome symptomatique du sujet de plus de 65 ans ou non éligible à la greffe.
thalidomide ; pour les plus de 75 ans, la posologie de melphalan recommandée est de 0,2 mg/kg/j associé à 50 à 100 mg maximum de thalidomide par jour. On réalise un total de 12 cycles espacés de 6 semaines.
La toxicité du schéma MPT est supérieure à celle du schéma MP avec principalement une augmentation du risque thromboembolique veineux et de neuropathie périphérique liée à la dose et à la durée de traitement par thalidomide. Il est donc recommandé, chez le sujet âgé, de ne pas dépasser des doses de thalidomide supérieures à 100 mg/j, de diminuer les doses dès qu’apparaissent des effets indésirables tels que somnolence, asthénie ou paresthésie et d’arrêter le traitement en cas de déficit moteur, de douleur ou de gêne fonctionnelle. Un électromyogramme des membres inférieurs peut être réalisé dans le bilan préthérapeutique et constitue ainsi un élément utile de surveillance. Il faut par ailleurs associer systématiquement un traitement préventif adapté au risque thrombotique du patient pendant les 6 premiers mois de traitement ou plus longtemps en fonction des facteurs de risque : antiagrégant plaquettaire si le risque est faible, héparine ou antivitamine K si le risque est élevé [98]. Rappelons enfin que la thalidomide a un effet tératogène dont il est impératif d’informer le patient.
Un moyen de contraception efficace doit être mis en place chez la femme en âge de procréer ; chez l’homme, tout rapport sexuel avec une femme susceptible de procréer doit être protégé par le port d’un préservatif pendant la durée du traitement et pendant les 8 jours qui suivent l’arrêt du traitement [99].
chimiothérapie intensive. Elle constitue une alternative intéressante au schéma plus classique MPT, particulièrement en cas d’insuffisance rénale puisque le bortézomib ne nécessite aucune adaptation posologique dans ce contexte.
Le protocole est le suivant : à chaque cycle, administration du melphalan + prednisone à dose classique j1 à j4. Chaque cycle dure 6 semaines. Les quatre premiers cycles, le Velcade® est administré à j1, j4, j8, j11, j22, j25, j29 et j32 avec reprise d’un nouveau cycle à j43. La dose initiale recommandée est de 1,3 mg/m2/j. Les cinq cycles suivants, le schéma est simplifié, le Velcade® est administré à j1, j8, j22, j29. Le cycle suivant est débuté après un arrêt de 13 jours.
La toxicité est plus importante avec le schéma VMP qu’avec le MP seul, particulièrement sur le plan hématologique (37 % de thrombopénie, 40 % de neutropénie) et neurologique (14 % de neuropathie grade 3/4). Cependant, contrairement aux neuropathies liées à la thalidomide, les neuropathies induites par le bortézomib s’améliorent après adaptation des doses dans un délai moyen de 110 jours [100]. Elles sont réversibles dans plus de 50 % des cas. Des troubles digestifs à type de diarrhée ont été rapportés (8 %) et des cas d’infections zostériennes justifiant une prophylaxie systématique par valaciclovir. La survenue de ces effets indésirables nécessite une adaptation de la posologie. Le suivi à 3 ans de l’étude Vista a permis de confirmer l’augmentation de la médiane de survie sans majoration des effets secondaires [101]. Récemment, Bringhen al. [102] ont proposé un schéma simplifié avec administration de Velcade® uniquement à j1, j8, j22 et j29 qui a montré une diminution des toxicités non hématologiques et neurologiques avec une
Autres schémas thérapeutiques
D’autres associations thérapeutiques sont actuellement à l’étude pour le traitement du myélome en première ligne, notamment l’association melphalan-prédnisolone-lénalidomide
[103], avec des résultats encourageants et une toxicité essentiellement hématologique.
D’autres associations sont possibles comme dexaméthasone thalidomide, plus efficace mais aussi plus toxique que la dexaméthasone seule, si bien qu’elle n’est pas recommandée en pratique courante.
L’association lénalidomide-dexaméthasone en première ligne a été proposée et fait actuellement l’objet d’un essai (IFM 07-01) comparant le MPT à l’association lénalidomide dexaméthasone faible dose, et devrait permettre à l’avenir la prescription en première intention de l’association lénalidomide dexaméthasone faible dose chez le patient de plus de 65 ans [104, 105].
En pratique, aucune étude n’a comparé l’association MPT au VMP. Le choix entre ces deux traitements dépend des comorbidités, notamment de la présence d’une insuffisance rénale, de la compliance du patient et de sa situation géographique, le VMP étant un traitement plus contraignant que le MPT. Cependant, le bortézomib a été récemment étudié en administration sous-cutanée avec des résultats très encourageants puisque l’efficacité dans cet essai est identique quelle que soit la voie d’administration, avec une meilleure tolérance. Ces résultats devraient permettre à terme d’utiliser le bortézomib en
Par ailleurs, il n’existe pas à l’heure actuelle de stratégie thérapeutique en fonction des facteurs pronostiques mais il semble que les patients avec des critères cytogénétiques défavorables tirent des bénéfices de l’association VMP par rapport à MPT [21].
Traitements de rechute
Les traitements de rechute sont moins consensuels et nécessitent des discussions au cas par cas en réunion de concertation pluridisciplinaire. On peut citer l’autorisation de mise sur le marché du lénalidomide en deuxième ligne thérapeutique [21].
Traitements symptomatiques
• Les biphosphonates représentent l’un des piliers du traitement du myélome, maladie dans laquelle les manifestations osseuses sont au premier plan. Leur prescription nécessite un bilan et, éventuellement, des soins stomatologiques afin de limiter le risque de survenue d’ostéonécrose aseptique de la mâchoire [106].
• L’érythropoïétine de synthèse peut être utilisée chez des patients ayant une anémie liée au myélome, particulièrement à l’initiation des traitements spécifiques dont l’hémato toxicité induit une anémie arégénérative. Ce traitement est recommandé lorsque le taux d’hémoglobine est compris entre 9 et 11 g/dl chez un patient symptomatique. En dessous de 9 g/dl, la transfusion de culots érythrocytaires est discutée. L’objectif est de maintenir un taux d’hémoglobine aux alentours de 12 g/dl ; le traitement doit être interrompu en cas de taux d’hémoglobine supérieur à 14 g/dl [21].
• Les antalgiques de palier 2, voire 3, sont souvent requis en cas d’atteinte osseuse.
La radiothérapie peut être utilisée à visée antalgique dans des cas spécifiques de douleurs osseuses résistantes aux morphiniques. Le recours à la chirurgie est nécessaire en urgence pour réaliser une laminectomie en cas de compression médullaire. Les techniques de cimentoplastie (vertébroplastie et cyphoplastie) sont utilisées à des fins antalgiques et de consolidation en cas de risque fracturaire important.
• La prévention des complications néphrologiques nécessite une éducation du patient. Les médicaments néphrotoxiques et l’injection d’iode sont à proscrire sauf en cas de nécessité absolue. Une hydratation abondante (2 L par jour), au mieux alcaline (eau de Vichy ou Célestin) doit être recommandée, surtout lorsqu’une protéine de Bence-Jones est détectée dans les urines.
• Les vaccinations contre le pneumocoque et H. influenzae peuvent être recommandées, ainsi que la vaccination antigrippale [106].
• L’aspirine à faible dose, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à dose préventive et les antivitamines K ont été testées en prophylaxie primaire de la MVTE (maladie veineuse thromboembolique) chez les patients recevant un traitement du myélome. Toutefois, les résultats de ces études sont hétérogènes et parfois contradictoires. Le groupe de travail international sur le myélome (IMWG) propose de stratifier le risque thrombotique afin de décider quels patients justifient d’une thromboprophylaxie. L’IMWG suggère de prescrire de
paraît raisonnable de proposer une prévention des complications thrombotiques du myélome par HBPM pour une durée de 6 mois chez les patients ambulatoires recevant un traitement combiné comprenant un IMID et chez tous les patients hospitalisés porteurs d’un myélome [44].