Traitement endoscopique [159]

La résection endoscopique d’un cancer in situ ou intra muqueux peut être un traitement suffisant.

Pour les lésions avec foyers de carcinomes sous muqueux, la résection endoscopique est considérée comme suffisante uniquement en cas

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du pied si pédiculé) et si la pièce de polypectomie présente l’ensemble des critères de sécurité :

- limite de résection saine

- absence de foyer de carcinome indifférencié - absence d’emboles vasculaire ou lymphatique

- Marge de sécurité > 1mm .

3. Radiothérapie :

Radiothérapie et radiochimiothérapie néoadjuvante

Les adénocarcinomes rectaux sont des tumeurs modérément radiosensibles.

La radiosensibilité est dépendante de la dose de radiothérapie et de l’association à une chimiothérapie concomitante. La RT préopératoire est préférée à la radiothérapie postopératoire en raison d’une meilleure observance, d’une plus faible toxicité et d’une plus grande efficacité sur le contrôle local [160,161] . La radiothérapie préopératoire diminue de moitié la fréquence des récidives locales, y compris en cas d’exérèse optimale du mésorectum [162,163]. Jusqu’en 2005 était recommandée une radiothérapie préopératoire seule, soit longue délivrant 45 Gy en fractions de 1,8 Gy et 5 semaines, soit courte délivrant 25 Gy en fractions de 5 Gy et 5 jours. L’efficacité de la chimiothérapie concomitante à la radiothérapie préopératoire a été démontrée par deux essais multicentriques de phase III. [164,165]

L’association d’une chimiothérapie concomitante à la radiothérapie longue augmente la réponse tumorale et diminue de moitié le taux de récidive locale à 5 ans par rapport à la radiothérapie seule (8% vs 16%), au prix d’une

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légère sur-toxicité dans ces 2 études ou l’exérèse du méso-rectum n’était pas systématique.L’association d’une irradiation et d’une chimiothérapie concomitante est donc recommandée.

La radiochimiothérapie comprend une radiothérapie dite « longue », qui consiste à délivrer environ 50 Grays sur six semaines avec une chimiothérapie concomitante souvent à base de 5-fluorouracile. La résection est pratiquée après un intervalle de 6 à 8 semaines après la fin de la radiochimiothérapie. Pendant la radiochimiothérapie et dans l’intervalle entre celle-ci et la chirurgie, les tumeurs diminuent souvent de taille et parfois disparaissent même complètement, jusqu’à atteindre 25% de réponses complètes [166] .Ceci pourrait offrir la possibilité de pratiquer une résection moins étendue en cas de tumeur envahissant un organe de voisinage, de pratiquer une chirurgie conservatrice du sphincter pour les tumeurs distales, de pratiquer une excision locale du résidu tumoral chez les patients qui ont une tumeur qui répond très bien, voire de considérer une approche non chirurgicale chez un patient qui a répondu complètement, mais ceci reste encore expérimental [167–168]. La radiothérapie présente des effets indésirables, dyspareunie, incontinence anale, impuissance , mais le risque de toxicité est modéré si le champ d’irradiation ne dépasse pas S2-S3.

Les indications de la radiothérapie et de la radiochimiothérapie préopératoires concernent donc les tumeurs sous-péritonéales dès lors qu’elles sont supérieures au stade T1T2N0. En France, dans la plupart des équipes, on réalise une radiochimiothérapie longue (qui s’étale sur 6 semaines) pour toutes les tumeurs classées T3, T4 et/ou N+. Dans certains pays européens, une radiothérapie courte (1 semaine) est réalisée pour les lésions T3 avec une distance à la marge circonférentielle importante et une pénétration dans le

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mésorectum faible, la radiochimiothérapie restant réservée aux tumeurs plus avancées. Le choix d’une radiothérapie courte ou longue dépend alors du risque de récidive locale et de la régression tumorale éventuelle à obtenir pour espérer une exérèse curative, risque apprécié en fonction de plusieurs paramètres, notamment du résultat de l’IRM préopératoire [169].

Deux types de protocoles préopératoires ont été régulièrement utilisés dans les essais randomisés : soit un programme court, cinq fractions de 5Gy suivi d’une chirurgie dix jours après ; soit un programme long, consistant en 45 à 50Gy par fraction de 1,8 à 2Gy durant cinq semaines, souvent associé à une chimiothérapie, la chirurgie étant alors planifiée quatre à huit semaines après la fin de l’irradiation. L’importance d’une dose biologique suffisante a été soulignée par une méta-analyse.

Radiothérapie adjuvante [170]

Bien que son incidence ait notablement diminué grâce aux progrès de la technique chirurgicale, le risque de récidive locorégionale reste un enjeu majeur de la prise en charge des cancers du rectum.

La Radiothérapie adjuvante est plus toxique que la radiothérapie

néo-adjuvante en provoquant des iléites sévères, surtout quand elle est associée à la chimiothérapie. Elle est moins efficace en raison de la sclérose postopératoire qui rend les cellules néoplasiques plus radiorésistantes. Cependant, toutes les études rétrospectives démontrent l'influence significative de la radiothérapie postopératoire sur l'amélioration des taux de contrôle locorégional.

114 4. Chimiothérapie

 Chimiothérapie Néo adjuvante : Colon [171, 172].

Dans le cancer du colon localement avancé et /ou métastatique, la chimiothérapie améliore la survie et le confort de vie des patients.

Le choix du schéma initial dépend de l’état général du patient et de l’importance de la diffusion métastatique.

La chimiothérapie en situation néoadjuvante vise à rendre accessible à une chirurgie curative des malades à la limite de la résécabilité, et en situation palliative, elle a pour but d’augmenter la survie globale et sans symptômes La chirurgie doit être rediscutée en cas de réponse au traitement, et en cas de progression tumorale après 2 mois, il faut abandonner la chimiothérapie ou changer de protocole.

Rectum [173,156]

Une chimiothérapie d’induction (FOLFOX ou XELOX) peut être discutée pour les tumeurs non résécables, ce d’autant que les premiers résultats des phases II randomisées de chimiothérapie d’induction sont encourageants en termes de toxicité et d’observance .

Une chimiothérapie première ne réduit pas l’efficacité d’une radiochimiothérapie secondaire (Fernandez-Martos, 2010) . De même, dans les résultats préliminaires de l’étude INOVA , le taux de downstaging et de réponse complète histologique est supérieur avec une chimiothérapie d’induction qu’avec une radiochimiothérapie d’emblée.

115 Chimiothérapie adjuvante

Colon :

La chimiothérapie postopératoire (adjuvante) après résection complète de la tumeur primitive est un traitement standard depuis de nombreuses années dans les cancers coliques avec envahissement ganglionnaire (stade III). La chimiothérapie aujourd'hui recommandée dans les cancers de stade III est un protocole combinant une fluoropyrimidine et de l'oxaliplatine. En France, les deux protocoles majoritairement utilisés chez les patients de moins de 70 ans et en bon état général sont le FOLFOX (5- fluorouracile plus leucovorine [LV5FU2] et oxaliplatine) et le XELOX (capécitabine et oxaliplatine). La durée de ce traitement adjuvant est de six mois.

Le protocole FOLFOX [174,175] est prescrit toutes les deux semaines. En situation adjuvante, le protocole de référence est le FOLFOX4, comprenant de l'oxaliplatine à 85 mg/m2 et du LV5FU2 (leucovorine, bolus de 5FU à 400 mg/m2 et 5FU continu à 2400 mg/m2 en 46 heures). Douze cures sont donc administrées au total. Ce protocole a permis d'augmenter de façon significative la survie sans récidive et la survie globale (chez les patients de moins de 70 ans uniquement dans l'essai américain C-07) [174,175].

Le protocole XELOX, ou CAPOX, est prescrit toutes les trois semaines Dans ce protocole, la capécitabine est prescrite à 2000 mg/m2 par jour (1000 mg/m2 matin et soir) de j1 à j14 et l'oxaliplatine à 130 mg/m2 à j1. Huit cures seront donc administrées au total. Ce traitement est devenu une référence à la suite de l'amélioration de la survie sans récidive à trois ans chez des patients traités par CAPOX par rapport à d'autres traités par 5FU bolus [176]. Une

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équivalence d'efficacité entre le 5FU bolus et la capécitabine a également été démontrée dans l'essai X-ACT [177].

Chez les patients qui ne peuvent pas recevoir de l'oxaliplatine en raison de comorbidités, ou d'un âge trop avancé, un traitement par LV5FU2 ou fluoropyrimidine par voie orale (capécitabine ou tégafur-uracile [UFT]) est recommandé. Ce traitement par fluoropyrimidine seule est également recommandé chez les patients de plus de 70 ans, le bénéfice de l'oxaliplatine n'étant pas significatif dans cette classe d'âge [178,179].

Actuellement aucune thérapie ciblée n'a montré d'efficacité en situation adjuvante dans les cancers coliques de stade III [180,181]. Les antivascular growth factor receptor (VEGF) ou les anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) ne sont donc pas recommandés.

Rectum :

Le cancer du rectum comme le cancer du côlon peut récidiver sur le mode métastatique, et on considère habituellement que 20 à 30 % des malades opérés d'un cancer du rectum vont développer des métastases à distance de la chirurgie. Comme pour le cancer du côlon, l'objectif de la chimiothérapie adjuvante est de réduire le risque de récidive métastatique après chirurgie à visée curative. Aucune étude n'a spécifiquement évalué l'intérêt d'une chimiothérapie postopératoire chez les malades opérés de cancer du rectum. Les données disponibles proviennent des essais de chimiothérapie adjuvante dans le cancer colorectal. Seul un essai contrôlé a évalué l'intérêt d'une chimiothérapie à base de 5-FU chez les malades opérés d'un cancer du rectum après radiothérapie ou radiochimiothérapie [165]. Dans cette étude, le bénéfice oncologique d'une chimiothérapie postopératoire à base de 5-FU n'était pas évident, et ce quels que

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soient le stade de la tumeur et la réponse tumorale au traitement préopératoire. Toutefois, la méta-analyse récente de 21 études contrôlées incluant 4854 malades suggère que l'administration d'une chimiothérapie adjuvante à base de 5-FU permet de réduire de 25 % le risque de récidive chez les malades opérés d'un cancer du rectum quel que soit le stade TNM [182]. D'un point de vue pratique, bien que l'intérêt d'une chimiothérapie postopératoire chez les malades opérés d'un cancer du rectum ne soit pas clairement démontré, la majorité des équipes préconisent une chimiothérapie à base de 5-FU et d'oxaliplatine chez les malades opérés d'un cancer du rectum avec envahissement ganglionnaire (N+) par analogie avec les recommandations établies pour les malades opérés d'un cancer du côlon [183].

C. Indication