Traitement de la puberté précoce:

Plusieurs approches thérapeutiques ont été tentées:

-Le traitement par les agonistes de la GnRH est inefficace, du fait de

l’origine autonome, périphérique de l’hypersécrétion (ovarienne, plus rarement testiculaire) (57). Ce traitement peut néanmoins être prescrit lorsqu’une puberté précoce centrale se surajoute à l’autonomie ovarienne (58, 62).

-Le traitement par l’acétate de médroxyprogestérone et l’acétate de cyprotérone a donné des résultats mitigés.

-Les inhibiteurs de la biosynthèse des stéroïdes surrénaliens (le kétoconazole):

Même si ces traitements peuvent entrainer un arrêt des saignements vaginaux, leur efficacité pour ralentir la maturation osseuse n’a pas été établie (142, 143).

-Modulateurs sélectifs des récepteurs aux oestrogènes:

Le tamoxifène, est un modulateur sélectif des récepteurs aux estrogènes. Ayant des effets différentiels agonistes et antagonistes au niveau des récepteurs aux estrogènes. Déjà utilisé dans le traitement du cancer du sein (144), Le tamoxifène a montré une certaine efficacité dans le traitement du SMA associé à une puberté précoce (145, 146).

Une étude en particulier, menée chez 28 patientes avec SMA, a démontré que le tamoxiféne (20 mg/j) peut être efficace pour réduire les épisodes de saignements vaginaux, la vitesse de croissance et la maturation osseuse chez les

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patientes avec SMA (147). Néanmoins cette étude a aussi signalé une augmentation de la taille ovarienne et utérine chez les patientes atteintes et qui pouvait persister, nécessitant une surveillance échographique périodique (148).

- Les inhibiteurs de l’aromatase:

Ces composés ont comme propriété commune l'inhibition de la biosynthèse des estrogènes par un blocage de l'activité catalytique de l'aromatase (149) (Figure 8).

Ils sont essentiellement utilisés chez les patientes présentant un cancer du sein sensible aux estrogènes avec d'excellents résultats (150). Ces molécules ont aussi été utilisées chez l'enfant dans des pathologies qui provoquent une production accrue d'estradiol et qui sont donc responsables d'une maturation excessive des cartilages de conjugaison qui compromet la taille finale de ces enfants. Il s'agit essentiellement des pseudo-pubertés précoces dans le cadre des syndromes de McCune Albright, des tumeurs estrogéno-sécrétantes, des testotoxicosis, et dans les hyperplasies congénitales des surrénales par déficit en 21-hydroxylase (63, 65). Plus récemment, une efficacité certaine à été montrée dans les inductions de l'ovulation (151).

Schématiquement, ces médicaments sont classés en fonction de leur structure en:

- Les dérivés stéroïdiens:

La testolactone, utilisée depuis longtemps, c’est un analogue stéroïdien de la testostérone inhibiteur de l'aromatase extra-gonadique de première génération. Il a montré une efficacité partielle sur les signes d’hyperestrogénie et, à long terme, sur la maturation osseuse et la taille finale (68, 152, 153).

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Dans une étude, 12 filles avec puberté précoce en rapport avec un SMA ont été traitées avec de la testolactone (40 mg/Kg/j ; cp de 50 mg) pour une période de 0,5 à 5 ans (67, 92, 154). Chez les 7 filles ayant reçu la testolactone pour une durée d’au moins 3 ans, le taux moyen d’oestradiol sérique était de 618 ± 268 pmol/L au début du traitement et a chuté à 156 ± 84 pmol/L à 1 an, 116 ± 48 pmol/L après 2 ans, et 241 ± 260 pmol/L après 3 ans (P<0,05 comparé au début du traitement). Deux patientes ont eu des kystes ovariens récurrents après 3 ans. Ces sept patientes avaient en moyenne neuf menstruations par an avant le traitement. La fréquence moyenne des menstruations a diminué à deux épisodes par an durant la première année de traitement ; trois fois par an durant la deuxième année et quatre fois par an durant la 3ème année. Les niveaux moyens de testostérone sont légèrement au dessus de la tranche normale prépubertaire (0,51 ± 0,2 nmol/L) avant le traitement et n’ont pas changé significativement durant le traitement. Le niveau moyen d’Androstenédione s’est élevé de 1,1 ± 0,6 nmol/L avant traitement à 2,1 ± 0,1 nmol/L à 2 ans et 2,8 ± 0,1 nmol/L après 3 ans de traitement (P<0,05 comparé avec ceux avant traitement) en accord avec une adrénarche normale. Dans ce groupe de patientes, la taille adulte moyenne prédite était de 143.0±7.8 cm avant traitement et de 147.3±11.5 cm après 3 ans (P=NS). Chez trois des douze filles, toutes avec un âge osseux de plus de 12 ans, la réponse des gonadotrophines à la GnRH indiquait une puberté précoce centrale après 1 à 4 ans de traitement. Les effets secondaires de la testolactone sont des douleurs abdominales transitoires, céphalées et diarrhée chez 3 filles et élévation des enzymes hépatiques chez une fille qui avait des anomalies de la fonction hépatique avant le traitement.

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Au total, la testolactone est assez efficace dans le traitement des pubertés précoces indépendantes de la Gn-RH avec SMA, mais certaines patientes peuvent échapper aux effets du traitement après 1 à 3 ans. Toutefois les doses élevées requises et la fréquence d’administration ont rendu cette option thérapeutique peu pratique, en raison d’une mauvaise compliance et d’un pourcentage significatif de non répondeurs (68).

Formestane, Exemestane (Aromasine cp 25 mg): Des analogues à structure stéroïdienne dérivés de l'androstènedione, beaucoup plus puissants, ont été par la suite développés. Ils se fixent sur le site de liaison du stéroïde de l'enzyme (Figure 8). Cette interaction est suivie d'une liaison covalente irréversible avec l'enzyme empêchant les substrats naturels de se lier à celle-ci. L'inhibition persiste donc pendant toute la vie de la protéine, d'où une efficacité prolongée qui permet des administrations espacées (149, 150, 151).

- Les dérivés non stéroïdiens: (Figure 8)

- 1^ère génération: Aminogluthéthimide, Pyridogluthétimide. - 2^ème génération: Fadrozole.

- 3^ème génération: Anastrozole, Letrozole.

Parmi les inhibiteurs à structure non stéroïdienne le plus ancien est l'aminogluthétimide (149, 150). Le principal inconvénient de cet inhibiteur est son absence de spécificité. En effet, outre l'inhibition de l'aromatase, ce produit est aussi un puissant inhibiteur du cytochrome P450 scc (side chain clivage) responsable de la conversion du cholestérol en prégnènolone, stéroïde précurseur des gluco et minéralocorticoïdes. Cette dernière inhibition est responsable d'une insuffisance surrénale périphérique. Son utilisation oblige

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donc à associer une substitution par l'hydrocortisone et la fludrocortisone. Un analogue de l'aminogluthétimide, le pyridogluthétimide, semble aussi puissant mais plus spécifique puisqu'il n'entraîne pas d'inhibition de la conversion cholestérol en prégnènolone, donc pas d'insuffisance surrénale (149, 150).

Les nouveaux inhibiteurs non stéroïdiens de l’aromatase de 2^ème et 3ème générations, tels fadrozole, anastrazole, letrozole ont aussi été étudié. Il s’agit de dérivés de l'imidazole, inhibiteurs compétitifs du substrat naturel, ils se lient de façon réversible au niveau de l’atome nitrogène sur le domaine de liaison du stéroïde de l'aromatase. Ces composés ont montré une très grande puissance et une très bonne spécificité, avec peu d'interférence sur la stéroïgénèse surrénalienne (149, 150, 151, 69). Ils sont presque complètement sélectifs pour enzyme P450 aromatase; 1000 à 10 000 fois plus puissants que l’aminoglutethimide, et mieux tolérés (151).

Dans une étude récente, le fadrozole a été utilisé chez seize filles avec puberté précoce indépendante de la GnRH en rapport avec un SMA (149); les filles étaient âgées de 3,2 à 9,7 ans, et leur âge osseux était compris entre 5,75 à 14,25 ans. Après une évaluation basale, le fadrozole a été démarré à la dose de 240 µg/Kg/j pour une durée de 12 à 21 mois. La dose a été augmentée à 480 µg/Kg/j pour une durée supplémentaire de 12 mois chez dix filles. Durant le traitement, sept filles ont présenté une puberté précoce centrale, d’où l’adjonction d’agoniste de la GnRH au protocole. Une fille était déjà sous traitement par les agonistes de la GnRH à longue durée d’action à son entrée dans le protocole thérapeutique. Les patientes ont été évaluées à des intervalles de 2 et 6 mois pendant le traitement. Après les premiers 6-12 mois de traitement, dix filles ont eu quelques bénéfices cliniques du traitement par Fadrozole,

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incluant une diminution de la fréquence des menstruations et une diminution de la croissance et de la maturation osseuse, néanmoins, le Fadrozole n’a pas de bénéfice significatif dans le groupe en entier. Les sept filles avec puberté précoce centrale manifeste n’ont pas de ralentissement de la progression de leur puberté durant le traitement combiné par Fadrozole et analogue GnRH. Les effets secondaires du fadrozole comportent une inhibition de la biosynthèse du cortisol et de l’aldostérone à la dose de 480 µg/Kg/j, sans signe clinique patent d’insuffisance surrénalienne. De plus, trois patientes se sont plaintes de douleurs abdominales non spécifiques sous traitement par Fadrozole (149).

Le traitement par anastrazole (Arimidex 1mg/j) et fadrozole n’a pas été capable de démontrer une stabilisation pubertaire statiquement significative (149, 150). Par contre le letrozole, a montré une efficacité dans une petite étude pilote de neuf patients avec une diminution de la croissance et de la maturation osseuse (152). Dans cette étude, 100% des patientes avec saignement vaginal avant le traitement ont eu un arrêt ou une diminution de la fréquence des menstruations pendant les 12 à 36 mois de traitement.

Ces produits devraient être prescrits jusqu’à l’âge normal de la puberté, avec une surveillance de l’âge osseux, et de la densité minérale osseuse. Le retentissement des IA sur la densité minérale osseuse, particulièrement au moment du développement du pic de masse osseuse n’a pas montré de réduction significative de la masse osseuse, néanmoins des études au long cours seront nécessaires (152).

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- Les interventions chirurgicales

Des patientes ont eu des interventions chirurgicales pour kyste ovarien (rupture de kyste avec tableau douloureux abdominal). Soulignons à ce propos si une intervention est indispensable, une approche aussi conservatrice que possible est nécessaire en cas de kyste ovarien du fait du risque élevé de castration, en particulier quand les deux ovaires sont touchées (151).

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54 Les inhibiteurs stéroïdiens d'aromatase:

Deuxième génération Troisième génération

Formestane Exemestane Les inhibiteurs non stéroïdiens d’aromatase:

Première génération Deuxième génération

Aminoglutethimide Fadrozole Troisième génération

Anastrozole Letrozole

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