UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI
2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET
PHARMACIENS
PROFESSEURS :
Mai et Octobre 1981
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique
Mai et Novembre 1982
Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique
Novembre 1983
Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. AJANA Ali Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1988
Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique
Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie
Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie
Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie Inspecteur du SS Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie
Pr. HANINE Ahmed* Radiologie
Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne
Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation – Dir. HMIM Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation
Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur ERSM Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne
Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie
Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie
Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie
Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation
Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie
Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie
Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001
Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie
Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie
Pr. LEZREK Mohammed* Urologie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie
Pr. AMMAR Haddou* ORL
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique
Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale
Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologique
Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie
Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef* Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie
Décembre 2008
Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie
Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie
Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie
PROFESSEURS AGREGES :
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. BOUAITY Brahim* ORL
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique
Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie
Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation
Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie
Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation
Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire
Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie
Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie
Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie
Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne
2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS / PRs. HABILITESPr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. BARKYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique
Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie
Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique
Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
Mise à jour le 09/01/2015 par le Service des Ressources Humaines
A Allah
Tout puissant
Qui m’a inspiré
Qui m’a guidé dans le bon chemin
Je vous dois ce qui je suis devenu
Louanges et remerciements
Pour votre clémence et miséricorde
A
FEU SA MAJESTE LE ROI
HASSAN II
A
SA MAJESTE LE ROI
MOHAMED VI
Chef Suprême et Chef d’Etat-Major
Général des Forces Armées Royales.
Roi du MAROC et garant de son
intégrité territoriale.
A
SON ALTESSE ROYALE
LE PRINCE HERITIER
MOULAY EL HASSAN
A
Monsieur le Général de Corps d’Armée
ARROUB BOUCHAIB
Inspecteur général des Forces Armées Royales
En témoignage de notre grand respect, notre profonde
considération et sincère admiration
A
Monsieur le Médecin Général de brigade
A.EL MOUDEN
Professeur de traumatologie.
Inspecteur du service de santé des forces armées royales.
En témoignage de notre grand respect
A
Monsieur le Médecin Colonel Major
Abdelkarim MAHMOUDI
Professeur d’Anesthésie-Réanimation
Directeur de l’HMIMV-Rabat.
En témoignant de notre grand respect
et notre profonde considération
A
Monsieur le Médecin Colonel Major
Hachemi L’kassmi
Professeur en Biologie
Directeur de l’HMMI-Meknès.
En témoignant de notre grand respect
A
Monsieur le Médecin Colonel Major
ISMAILI Hassan
Professeur de traumatologie Orthopédie
Directeur de l’Hôpital Militaire Avicenne de Marrakech
En témoignant de notre grand respect
et notre profonde considération
A
Monsieur le Médecin Colonel Major
HDA ABDELHAMID
Professeur de cardiologie.
Directeur de l’E.R.S.S.M et de l’E.R.M.I.M
En témoignant de notre grand respect
A ma chère maman Zouhiri Fatiha
Vous êtes un grand exemple de sacrifice et l’idéale mère de famille
qui s’est dévouée continuellement. Vous m’avez entouré d’une
grande affection et toujours était d’un grand support dans les
moments les plus difficiles. Aujourd’hui à travers ce modeste
travail, je vous témoigne une profonde et éternelle reconnaissance.
Aujourd’hui, votre réussite s’exprime à travers moi, merci pour vos
conseils très pertinents. Je vous remercie pour votre soutien
inconditionnel et votre affection toujours renouvelée.
Vous avez fait preuve de beaucoup de patience. Il en aura fallu
pour boucler ces études de médecine. Il est temps de vous dire tout
mon amour, toute ma tendresse et toute mon affection.
Que ce travail soit un hommage aux énormes sacrifices
que vous vous êtes imposées afin d’assurer mon bien être.
Puisse ce jour être la récompense de tous vos efforts
et l’exaucement de vos prières tant formulés.
A mon papa El Hachimi Ismail
Aucune dédicace ne saurait traduire la profondeur
des sentiments d’affection, d’estime et de respect envers
un être cher. Puisse ton existence, pleine de droiture, de franchise et
de sagesse me servir d’exemple dans l’exercice de ma profession.
Je vous remercie pour l'apprentissage de l'autonomie
et de la liberté de choix que vous m'avez accordés. Trouve ici
l'expression de tout mon amour. Ce modeste travail parait bien
A mon grand frère Younes
A force de courage et de persévérance , j’achève aujourd’hui un
travail qui est aussi le votre
Puisse l’affection , la confiance et la solidarité qui nous animent
rester inébranlables .
Fraternellement
A mes frères Nabil et Faissale
Je vous dédie ce travail en témoignage de tout le soutien que vous
m’avez toujours apporté
Merci pour tous les moments qu’on a passé ensemble , que notre
fratérnité dure à jamais .
A Ma femme Kaoutar
Pour tout l’amour et la tendresse que tu ne cesses de m’apporter de
jour en jour
Pour ta patience et tes encouragements qui ont été pour moi source
de courage et de confiance.
Pour tous ces moments merveilleux qu’on a passé ensemble et toutes
les emotions partagées,
Puisse le grand Dieu ne jamais me priver de ta présence et faire
briller notre étoile à jamais.
A mes beaux parents, ma belle sœur Hajar
et fatima Zahra et mon beau frère
Je vous dedis ce travail en témoignage de ma sincère affection et
mon plus profond respect.
J’ai toujours senti que vous êtes ma deuxième famille que j'aime et
je respecte.
Puisse Dieu tout puissant jouir votre vie, vous combler d’avantage,
vous apporter bonheur et prosperité.
A ma grand-mère Bahja
Autant de phrases et d’expressions aussi éloquentes soit elles ne
sauraient exprimer ma gratitude et ma reconnaissance
Puisse Dieu tout puissant, te préserver et t’accorder santé, bonheur
et longue vie
A la mémoire de mes défunts grands-parents : Hnou ,
Mohamed ,
Lalla zehour , Moulay El Mustapha
Le destin ne nous a pas laissé le temps pour jouir ce bonheur
ensemble et de vous exprimer tout mon respect.
Puisse Dieu tout puissant vous accorder sa clémence, sa miséricorde
et vous accueillir dans son saint paradis
A tous mes oncles et tantes, à mes cousins
et cousines et à tout le reste de la famille
Veuillez trouver dans ce modeste travail l’expression de ma grande
affection et profond estime que j’ai à votre égard, pour tout le
A tous mes chers amis :
Benzineb Anas, Touibi Abdelfetah, Mrabti Mohammed, Chbihi
Othmane, Rbani Mohammed, Taoufik Maha, Achouhane Ayoub,
Amine Laraaj, Mariyam EL haddad ……
Je vous dédie ce modeste travail en témoignage
des profonds sentiments amicaux que nous avons partagé.
Vous avez rayonné merveilleusement dans ma vie et vous le
resterez jamais. à notre amitié sincère et complice. Merci de m'avoir
fait apprécier que les bonnes choses, rien ne change malgré le temps
et les distances, nos discussions n'ont toujours pas de fin, et j'en
suis très heureux. Je vous souhaite tout le bonheur que vous
méritez.
A tous mes Enseignants depuis mes premières années d’étude,
A tout le personnel de la faculté médecine et de pharemacie de
Rabat.
A tous ceux qui me sont chers et que j’ai omis involontairement de
citer,
mais l’oubli des mots n’est pas celui du cœur.
A tous ceux qui ont participé de près ou de loin à la réalisation de
ce travail.
A notre maitre et président de thèse,
Professeur Hassikou Hasna,
Professeur de rhumatologie,
Nous vous remercions de nous avoir fait l'honneur
d'accepter la présidence du jury de notre thèse.
Nous vous exprimons notre gratitude
et notre respect profond.
A Notre Maître et Rapporteur de Thèse:
Professeur SAFI SOMAYA,
Professeur d’Endocrinologie,
Pour nous avoir accueilli dans son service
et pour nous avoir proposé ce sujet de thèse, pour la confiance
qu’elle nous a témoigné du début à la fin du travail, pour sa
disponibilité, sans oublier ses précieuses intuitions.
Nous n’oublions pas enfin son aide précieuse dans la relecture et la
correction de notre thèse. La justesse de ses critiques a été très
constructive et utile. Nous lui exprimons notre
très profonde gratitude.
A Notre Maître et Juge de Thèse :
Professeur IRAQI HINDE,
Professeur Agrégé d’Endocrinologie,
Nous vous remercions de nous avoir fait l'honneur
d'accepter d'être notre juge. Soyez assurée
de notre respect et de notre sincère gratitude.
A Notre Maître et Juge de Thèse :
Professeur MOHAMED KARIM MOUDDEN,
Professeur Agrégé en Médecine interne,
Pour avoir accepté de faire partie de notre jury
de thèse et pour avoir voulu examiner notre
travail. Veuillez trouver dans ce présent travail
Liste des abreviations ACTH : Adrénocorticotrophine
ADN : L'acide désoxyribonucléique AMH : Hormone anti-Müllerienne
AMPc : Adénosine monophosphate cyclique Arg : Arginine
CREB : cAMP response element-binding protein CTX-1 : C-terminal telopeptide
DF : Dysplasie fibreuse
DFO : Dysplasie fibreuse osseuse
DMRs : Differentially methylated regions DS :Déviation standard
FGF 23 : fibroblast growth factor 23 FSH : Hormone folliculostimulante GDP : Guanosine diphosphate GFR : Glomerular filtration rate GH : Growth hormone
GNRH : Hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires GPCR : Récepteurs couplés aux protéines G
GTP : Guanosine triphosphate GTP : Guanosine triphosphate
HCG : Hormone chorionique gonadotrope humaine HGPO : Hypérglycémie par voie orale
HPT : Hypérparathyroidie IA : Inhibiteur de l’aromatase IGF1 : Insulin-like growth factor 1 IL 6 : L'interleukine 6
IRM : Imagerie par résonance magnétique LH : Hormone lutéinisante
LHRH : Hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires MAP kinase : Mitogen-activated protein kinase
MC1R : Melanocortin 2 resceptor
MSH : Melanocyte stimulating hormone NF1 : Neurofibromatose de type 1 PKA : Protéine kinase A
PNA : Acide peptidique nucléaire PRL : Prolactine
PTH : Parathormone
SDHA : Succinate dehydrogenase complex SMA : Syndrome de McCune-Albright TCL : Tâches café au lait
TDM : Tomodensitométrie
TmPi : Taux maximal de réabsorption du phosphore TRH : Hormone thyréotrope
TRP : Taux de réabsorption du phosphore TSH : Thydroïd Stimulating Hormone
TSHR : Thyroid stimulating hormone receptor) VitD : Vitamine D
Liste des figures
Figure 1: Locus GNAS représenté schématiquement (27) ... 9 Figure 2: Mécanisme d’action de la PGαs (27). ... 11 Figure 3: Schéma général de fonctionnement des récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés aux protéines G (17) ... 19
Figure 4: Caractéristiques histologiques des lésions osseuses dans la dysplasie
fibreuse mono-cystique(A) ou poly cystique(B). (52) ... 21
Figure 5: Schéma physiopathologique des mécanismes moléculaires impliqués
dans la dysplasie fibreuse (53). ... 24
Figure 6: Taches cutanées café au lait à bords irréguliers, déchiquetés, chez
une petite fille présentant une puberté précoce comme en témoigne l’apparition d’un bourgeon mammaire. Les lésions de dysplasie fibreuse des os sont bien visibles au niveau des 2 fémurs (21) ... 42
Figure 7: Macrokyste ovarien chez une petite fille porteuse d’un syndrome de
McCune-Albright avec puberté précoce (61) ... 42
Figure 8: structure des inhibiteurs stéroidiens et non stéroidiens de
l’aromatase (153). ... 54
Figure 9: Image révélant un développement mammaire chez la patiente K.B. 68 Figure 10: Image mettant en évidence une grande tache cutanée café au lait, à
contours irréguliers au niveau des fesses. ... 69
Figure 11: Radiographie osseuse montrant la dysplasie fibreuse au niveau du col fémoral gauche ... 70
Liste des tableaux
Tableau 1: Répercussions osseuses cellulaires et matricielles de l’activation de
la Gsα dans la dysplasie fibreuse et le syndrome de McCune –
Albright ... 23
Tableau 2: Signes cliniques de la puberté précoce chez les filles ... 72 Tableau 3: Causes de puberté précoce chez la fille ... 75 Tableau 4: signes permettent de différencier le SMA des tumeurs à
I-Introductions ... 1 II-Le syndrome de McCune-albright ... 3
A-Historique ... 4 B- Rappel Physiologique ... 7 1- Structure de la protéine G... 7 2- Gène de la PGαs... 7 3- Fonction de la PGαs ... 10 C- Génétique ... 12 1-Le SMA, une mutation somatique ... 12 2-Les mutations activatrices de la sous-unité α de la protéine G à l’origine du SMA ... 13 3-Origine parentale des mutations ... 14 D- Aspects histologiques et physiopathologiques de la dysplasie osseuse ... 20 1-Aspects histologiques ... 20 2-Aspects cellulaires ... 22 3 -Aspects physiopathologiques ... 23 E- Aspects cliniques ... 25 1-Les manifestations endocriniennes ... 25 1-1 Atteinte gonadique: ... 25 1-2 Atteinte hypophysaire: Acromégalie ... 29 1-3 Atteinte thyroïdienne ... 30
1-4 Atteinte surrénalienne ... 30 1-5 Hyperparathyroïdisme: (HPT) ... 31 2-Manifestations osseuses: La dysplasie osseuse ... 31 3-Les manifestations cutanées: ... 40 4-Les autres manifestations cliniques ... 41 F- Le diagnostic positif ... 43 G-Diagnostic différentiel ... 45 H- Thérapeutique ... 47 1-Traitement de la puberté précoce ... 47 2-Traitement de l’acromégalie ... 55 3-Traitement de l’hyperthyroïdie... 56 4-Traitement de l’atteinte surrénalienne ... 56 5-Traitement de la dysplasie fibreuse ... 57 6-Prise en charge du diabète phosphaté ... 60 7-Le traitement des complications orthopédiques et neurologiques ... 61
III-Observation... 63 IV-Discussions ... 71 V-Conclusion ... 88 Résumé ... 90 Bibliographie ... 94
Introduction
1
Introduction
2
Le syndrome de McCune-Albright (SMA) est une pathologie sporadique rare; sa prévalence est estimée entre 1/100 000 et 1/1 000 000 (1, 2, 3). Il est classiquement défini par la triade clinique: dysplasie osseuse fibreuse, tâches cutanées café au lait, et endocrinopathie dont la plus fréquente est la puberté précoce (1, 2, 3). Outre cette dernière; Le SMA peut être associé à d’autres endocrinopathies telles qu’une: hyperthyroïdie, acromégalie, syndrome de Cushing (4).
Le SMA est en rapport avec une mutation de la sous-unité α de la protéine Gs, couplant les récepteurs à 7 domaines transmembranaires et l’adénylate cyclase et conduisant à une activation constitutive de l’adénylate cyclase et à la production excessive d’AMPc (5).
A travers le cas d’une jeune fille présentant un SMA, nous discuterons les difficultés diagnostiques, et thérapeutiques de ce syndrome.
Le syndrome de McCun- albright
3
Le syndrome de
McCune-albright
Le syndrome de McCun- albright
4
A- Historique:
C’est en 1937 que McCune a rapporté, pour la première fois, le cas d’une jeune fille présentant des lésions «d’ostéite fibrokystique» disséminées, des tâches cutanées pigmentées et une puberté précoce (6).
McCune et Bruch, en 1937, reprenant la littérature, trouvent 7 cas similaires survenus chez des filles et 5 cas d’une forme incomplète de la maladie associant des lésions osseuses disséminées et des tâches pigmentées chez de jeunes garçons mais sans puberté précoce (7).
Quelques mois plus tard, Albright et Butler rapportent à leur tour 5 autres cas du même syndrome: 4 filles présentant la triade et 1 garçon ayant un développement pubertaire sensiblement normal mais avec une avance de la maturation osseuse (8).
Depuis ces premières descriptions, d’autres endocrinopathies ont été rapportées:
- Hyperthyroïdie, documentée biologiquement par Bénédict en 1962 (9). - Acromégalie dont la première observation a été rapportée par Scurry en
1964 (10).
- Hypercorticisme rapporté pour la première fois par Aarskog en 1968 (11).
- Hyperparathyroïdie documentée par Ehrig en 1972 (12).
Les lésions osseuses décrites pour la première fois en 1891 ont longuement été confondues avec des lésions d’hyperparathyroïdie. L’exploration du métabolisme phosphocalcique, réalisée chez les premiers patients de McCune et
Le syndrome de McCun- albright
5
d’Albright, était en faite normale. Le caractère particulier de cette atteinte osseuse permet de l’isoler nettement des atteintes osseuses de l’hyperparathyroïdie, de la maladie de Paget ou de la maladie de Von Recklingausen. Une anomalie du métabolisme phosphocalcique serait néanmoins présente dans 20% des cas, marquée par une hypophosphorémie secondaire à un « diabète phosphaté », autrement dit une fuite urinaire de phosphates, liées à la production de phosphatonine (Fibroblast Growth Factor23 -FGF 23-) par des lésions de fibrodysplasie (13). De rares cas d’authentique rachitisme ou d’ostéopénie augmentant le risque de fractures ont été décrits (14). Le mécanisme physiopathologique de cette maladie a beaucoup intrigué dès les premières descriptions. En fait une analyse clinique soigneuse a rapidement conduit à la théorie que le syndrome de McCune Albright était lié à une mutation somatique post-zygotique en mosaïque: en effet, l’implication variable des glandes endocrines et des os, le type de lésion cutanée (qui suit souvent des lignes de développement embryologique) et l’absence d’héritabilité du syndrome écartaient l’hypothèse d’un défaut génétique germinal (15).
L’implication de l’AMPc est aussi rapidement devenue évidente, ce second messager intracellulaire traduisant le message de chacune des hormones (FSH, LH, TSH, GHRH, ACTH, PTH) en cause dans chacune des endocrinopathies décrites dans le syndrome. Le défaut moléculaire à l’origine du SMA ne pouvait donc qu’intéresser le système adénylyl-cyclase couplé aux hormones (16).
Le syndrome de McCun- albright
6
Des mutations au niveau de la sous unité αs des protéines G de transduction, couplées aux récepteurs à 7 domaines transmembranaires, conduisant à une activation constitutive de l’adénylate cyclase et donc à une augmentation de la production d’AMPc dans la cellule, ayant été identifiées dans certaines tumeurs hypophysaires et thyroïdiennes, à la fin des années 80 (17, 18), le groupe d’Allan Spiegel, au NIH, à Bethesda (USA), a postulé que des mutations identiques pouvaient être en cause chez des patients avec le syndrome de McCune Albright. En 1991, ils ont apporté la preuve que des mutations portant sur la sous unité α de la protéine G couplant les récepteurs à 7 domaines transmembranaires étaient effectivement présentes au niveau des organes impliqués dans la maladie (peau, ovaires, os, hypophyse, thyroïde, surrénales, testicule… mais aussi foie et cœur) (19). Le groupe de Michael Levine, à Baltimore, a très peu de temps après, confirmé ces résultats (20).
Le syndrome de McCun- albright
7
B- Rappel Physiologique: 1- Structure de la protéine G:
Les protéines G sont composées de trois sous-unités (α, β et γ) issues de gènes différents. Gβ et Gγ sont des polypeptides associés en dimères. La protéine Gα est associée en hétérodimère à la protéine Gβ et Gγ dans sa forme inactive, une fois activée elle se dissocie du dimére Gβ et Gγ.
On décrit une très grande diversité des sous-unités des protéines G, chacune d’elles pouvant être codée par de multiples gènes. Ainsi, il existe plus de 15 sous unités α différentes (5).
2- Gène de la PGαs : (Figure 1)
Le gène GNAS qui code pour Gαs est situé sur le chromosome 20q13.3; La protéine Gαs est produite à partir des exons 1 à 13 de GNAS.
Le gène GNAS code en plus de Gαs, pour au moins 4 transcrits différents: - A:B (exon A/B puis 2 à 13).
- XLαs (exon XL puis 2 à 13): L’extra large αs-like.
- NESP (exon NESP puis 2 à 13): La neuroendocrine secretory protein 55.
- Et un transcrit antisens (AS) (AS exon 1 à 5 à proximité de NESP55). Il jouerait un rôle dans la régulation de l’expression de NESP55 (21). Les promoteurs de ces différents transcrits sont méthylés différentiellement sur les deux allèles parentaux selon des régions appelées DMRs (Differentially Methylated Regions), qui régulent l’expression parentale des transcrits. Les
Le syndrome de McCun- albright
8
promoteurs de A/B, XLα et AS sont méthylés sur l’allèle maternel et les transcrits exprimés uniquement à partir de l’allèle paternel; le promoteur NESP est méthylé sur l’allèle paternel et donc NESP exprimé uniquement à partir de l’allèle maternel (22, 23, 24); le promoteur Gαs n’est pas méthylé différentiellement. Gαs s’exprime à partir des 2 allèles parentaux dans la plupart des tissus (surrénale, lymphocytes…) (25). En revanche dans certains tissus comme la thyroïde, l’hypophyse, cellules de la granulosa, la Gαs, s’exprime uniquement à partir de l’allèle maternel (21).
Le syndrome de McCun- albright
9
Figure 1: Locus GNAS représenté schématiquement (exons codants en rouge). Les régions
dont la méthylation varie en fonction de l’allèle parental sont localisées par les rectangles DMR (rouge, méthylation paternelle; blanc, méthylation maternelle). Les transcrits et leur origine allélique (Mat, maternelle; Pat, paternelle) sont dessinés au-dessus et au-dessous du
gène, les rectangles pleins correspondent aux séquences traduits, les rectangles vides aux séquences non traduites en protéine (21).
Le syndrome de McCun- albright
10
3- Fonction de la PGαs: (Figure 2)
Gαs possède une forte affinité pour les nucléotides guanine, et une activité GTPase intrinsèque.
Dans son état inactivé, Gαs, forme un hétérotrimère avec Gβ et Gγ, et est liée au guanosine diphosphate (GDP). L’activation du récepteur GPCR par un agoniste (TSH et TSHR par exemple), favorise l’échange du GDP pour un guanosine triphosphate (GTP) et la dissociation du dimère Gβ/Gy. Gαs se trouve alors dans une forme activée qui peut induire une série de signaux intracellulaires: activation enzymatique (adénylate cyclase générant de l’AMPc intracellulaire, phospholipase C), ouverture des canaux ioniques (canal calcique membranaire modifiant la concentration intracellulaire en calcium). Cette activité est régulée par l’activité GTPase intrinsèque de Gαs qui modifie le GTP en GDP et favorise le retour à l’état inactif et la reconstitution du trimère Gαs/Gβ/Gγ (26).
Le syndrome de McCun- albright
11
Le syndrome de McCun- albright
12
C- Génétique:
1- Le SMA, une mutation somatique:
Les cellules qui composent l’être humain sont divisées en 2 catégories: - Les cellules somatiques sont diploïdes (la moitié de leur génome est d’origine maternelle, l’autre moitié d’origine paternelle); elles sont groupées en organes fonctionnels; elles comportent toutes exactement le même génome, l’expression différentielle des gènes de ce génome leur confère leur spécificité d’organe; certaines se divisent par mitose en 2 cellules filles composées du même équipement génétique que la cellule mère.
- Les cellules germinales sont haploïdes (maternelles ou paternelles); leur unique fonction est la reproduction sexuée d’un nouvel individu; la fécondation réunit les génomes d’une cellule germinale mâle et d’une cellule germinale femelle.
Lorsqu’une mutation survient dans une cellule germinale, celle-ci n’aura de conséquences que si la cellule germinale mutée est fécondée; Dans ce cas, la mutation sera transmise à toutes les cellules de l’organisme en développement. Les conséquences de cette mutation dépendent essentiellement de la fonction du gène atteint.
La mutation d’une cellule somatique, aura des conséquences si cette cellule appartient à un organe à fort taux de renouvellement cellulaire (les glandes endocrines par exemple) car la mutation est alors transmise par mitose aux cellules filles (SMA), ou si la mutation touche un gène impliqué dans la prolifération cellulaire (Tumeur) (28).
Le syndrome de McCun- albright
13
Le SMA est un exemple typique de mutations somatiques bénignes à manifestations essentiellement endocrines. Les individus atteints sont composés d’une juxtaposition de cellules porteuses de la mutation (tout ou partie d’un organe) et de cellules indemnes (mosaïcisme). La proportion de cellules mutées/cellules non mutées est variable d’un individu à l’autre et définit la sévérité de la maladie. Ainsi les formes périnatales de SMA, sévères et souvent létales, sont probablement dues à des mutations somatiques très précoces de Gαs (29).
2- Les mutations activatrices de la sous-unité α de la protéine G à l’origine du SMA:
Le SMA est causé par une mutation somatique, hétérozygote, activatrice de Gαs (Guanine Nucleotide Binding α-subunit gene) (19, 20); survenant probablement à un stade précoce du développement (15). Plus l’évènement mutationnel survient tôt après la division zygotique, plus le nombre de tissus atteints est important. Puisque le SMA n’est pas transmissible, il semble que les mutations germinales activatrices de Gαs soient létales. Cependant en 1999, Mockridge et al Ont rapporté une observation d’un patient présentant une forme sévère de SMA, potentiellement liée à une mutation germinale activatrice Arg 201 de Gαs (30).
Les mutations en cause sont des mutations somatiques ponctuelles au niveau de l’exon 8, conduisant à la substitution des acides aminés suivants: arginine en position 201 par une cystéine ou une histidine rarement une glycine (31), une sérine (32) ou une leucine (30), ou la glutamine en position 227 pour une arginine ou une leucine (33).
Le syndrome de McCun- albright
14
La même mutation est identifiée dans tous les tissus atteints d’un individu présentant un SMA; elle peut toucher un nombre variable d’organes au sein d’un individu, et même un nombre variable de cellules au sein d’un organe. Les tissus préférentiellement atteints sont:
- La peau (mélanocytes);
- L’os (dysplasie fibreuse mono- ou poly-ostotique); - Les gonades;
- La thyroïde; - L’hypophyse; - Les surrénales;
Beaucoup plus rarement: foie, cœur, thymus, rate, moelle osseuse, tube digestif et cerveau (33).
3- Origine parentale des mutations:
D’après une étude effectuée en 2004 par une équipe italienne, il ne semble pas que l’apparition d’un SMA soit liée à une localisation allélique paternelle ou maternelle de la mutation (25), à l’inverse de ce que l’on observe pour les tumeurs avec mutation de l’oncogène gsp (34). Cependant, il est possible que la localisation parentale de la mutation Arg201 influence l’expression de la pathologie (sévérité, organes endocrines) (26).
Dans une série portant sur 10 patients avec SMA, les mutations portaient sur l’allèle maternel chez 6 patients (25). L’hypophyse des 2 patients présentant une acromégalie avait une mutation Gsp portée par l’allèle maternel. En revanche chez les patients ayant un adénome toxique ou un goitre
Le syndrome de McCun- albright
15
multinodulaire toxique, la mutation était située soit sur l’allèle maternel soit sur l’allèle paternel. Parmi les 5 patients ayant eu une puberté précoce, 4 avaient une mutation sur l’allèle paternel. Chez le patient ayant une tumeur surrénalienne la mutation étaient portée par l’allèle paternel. Ces résultats devront être confirmés sur une plus grande série de patients, mais indiquent l’importance de l’empreinte génétique et soulignent l’importante spécificité tissulaire de ce phénomène. Ce mécanisme complexe pourrait expliquer les variations phénotypiques observées chez ces patients (33).
La présence d’une mutation sur l’allèle paternel de GNAS s’accompagne de l’expression d’une protéine Gαs mutée, d’une protéine Gαs normale, et d’une protéine XLαs mutée (XLαs-Arg). En revanche la mutation de l’allèle maternel de GNAS s’accompagne de l’expression d’une protéine Gαs mutée (Gαs-Arg 201), d’une protéine Gαs normale, et d’une protéine XLαs normale. Au sein d’une lésion tissulaire, les transcrits de Gαs porteurs de la mutation sont exprimés autant, ou même parfois plus, que les transcrits normaux (26). Dans l’os, tissu où Gαs est exprimé de façon biallélique, les transcrits maternels et paternels de Gαs sont présents en proportion inégale dans les cellules mutées. Cette répartition inégale ne semble pas répondre à un contrôle parental mais parait distribuée au hasard (35).
Mariot a rapporté récemment, en plus de l’effet de la mutation activatrice de la PGαs dans la pathogénie du SMA et de la dysplasie fibreuse, l’effet potentialisateur de la mutation constitutive XLαs dérivée de l’allèle paternel sur la pathogénie de ce même syndrome (36).
Le syndrome de McCun- albright
16
4 - De la mutation activatrice à la symptomatologie: (Figure 3)
La symptomatologie du SMA reflète une activité autonome de ces tissus cibles, en l’absence de toute stimulation hormonale, compatible avec une activation constitutive de la cascade de signalisation intracellulaire Gαs-adénylate cyclase-AMPc dans ces tissus. Dans les lésions tissulaires du SMA, comme dans les tumeurs endocrines avec mutation de l’oncogène gsp, on retrouve effectivement une augmentation des taux d’AMPc, en faveur d’une activation constitutive de l’axe Gαs-AMPc.
Dans les adénomes somatotropes avec mutation de gsp, une activation des voies de signalisation en aval de l’AMPc a été détectée (35).
Dans les mélanocytes de patients atteints de SMA, le taux d’AMPc et de tyrosinase, l’enzyme clé de la production de mélanine, sont augmentés. L’expression de la tyrosinase est physiologiquement dépendante de la mélanocyte stimulating hormone (MSH) qui agit par le melanocortin 1 receptor (MC1R) et la voie Gαs-AMPc (38).
La puberté précoce est un composant classique de la triade du SMA. Chez le garçon, la mutation activatrice de Gαs affecte le plus souvent les cellules de leydig, aboutissant à une activation constitutive de la synthèse de l’AMPc en l’absence de stimulation du récepteur de la LH, et des cellules de Sertoli, induisant une augmentation de la synthèse d’AMH et une prolifération cellulaire (réponse physiologique de la stimulation par la FSH) (39). De l’activation de ces deux compartiments cellulaires testiculaires découle les symptômes généralement observés de la puberté précoce avec macroorchidie (5). Ont décrit récemment un jeune garçon qui présente une macroorchidie sans signe
Le syndrome de McCun- albright
17
d’hyperandrogénie, due à une mutation activatrice de Gαs localisée sélectivement dans les cellules de Sertoli; la protéine mutée induit effectivement une réponse augmentée du promoteur de l’AMH par rapport à la protéine Gαs normale, dans un système d’étude in vitro (40, 41).
Les lésions cellulaires de dysplasie fibreuse semblent également être la conséquence de l’augmentation de l’AMPc intracellulaire secondaire à l’activation de Gαs. Les ostéoblastes sont peu différenciés, avec un taux de prolifération augmenté, leurs forme est modifiée, trois caractéristiques reproductibles in vitro par l’augmentation artificielle de l’AMPc intracellulaire (42, 43). De plus la protéine Fos est surexprimée dans ces lésions, résultat de l’activation de son gène c-fos par la voie de signalisation Gαs/PKA/CREB (44). L’étude chez l’animal de la fonction Fos, d’expression AMPc-dépendante, a montré son rôle central dans la prolifération des ostéoblastes et le recrutement des ostéoclastes, caractéristiques des lésions de dysplasie fibreuse (45, 46).
Bien que les mutations R201C et R201H aient été retrouvées dans les cellules dysplasiques isolées des lésions monostosiques ou polycystiques (44, 47, 48), toutes les cellules ostéoprogénitrices du stroma médullaire dans les lésions osseuses n’expriment pas la mutation, ce qui permet la survie cellulaire car la mutation est létale (15). On peut d’ailleurs détecter et quantifier le pourcentage de cellules mutées au niveau tissulaire ou cellulaire dans les lésions osseuses dysplasiques (47). En accord avec la sévérité des lésions, la fréquence d’expression est plus grande dans les cellules des lésions polycystiques que dans des lésions monocystiques. Ces mutations sont bien à l’origine des lésions osseuses, car lorsque les cellules dysplasiques sont implantées chez la souris immunodéficiente, elles induisent des lésions osseuses similaires à celle
Le syndrome de McCun- albright
18
observées in vivo. Cependant du fait de la létalité de la mutation, les cellules mutées ne sont ostéogéniques que si elles sont associées aux cellules non mutées. Ainsi, les mutations observées de la GSα sont directement responsables des lésions dysplasiques osseuses, bien que leur développement nécessite la présence de cellules normales mutées (49).
Le syndrome de McCun- albright
19
Figure 3: Schéma général de fonctionnement des récepteurs à 7 domaines transmembranaires
couplés aux protéines G. Les mutations trouvées dans le syndrome de McCune Albright inhibent l’activité GTPasique intrinsèque de la sous unité alpha de la protéine Gs. La Gsα
Le syndrome de McCun- albright
20
D- Aspects histologiques et physiopathologiques de la dysplasie osseuse:
1- Aspects histologiques:
La dysplasie fibreuse présente des caractéristiques variées (50, 51, 52). Dans l’os axial et appendiculaire, les lésions sont caractérisées par la formation d’os immature fibreux. Dans le crâne les lésions sont denses et très remaniées, comme dans les lésions osseuses de la maladie de Paget. Au niveau de l’os maxillaire, les travées osseuses sont larges et l’os est hypercellulaire (50).
Dans tous les cas, les lésions osseuses présentent un aspect fibreux, avec des travées irrégulières non connectées et faiblement minéralisées qui remplacent l’os lamellaire normal. Les lésions récentes sont formées exclusivement d’os fibreux, alors que les lésions plus anciennes sont caractérisées par une matrice osseuse fibreuse désorganisée apposée sur l’os ancien lamellaire (52). Le manque d’organisation et de connectivité de l’os néoformé induit une diminution de la résistance mécanique de l’os qui contribue à l’apparition de déformations et des fractures dans ce syndrome. La cavité médullaire dans les lésions dysplasiques présente une abondance de cellules stromales pré-ostéogéniques, mais qui ne favorisent pas l’hématopoïèse. En effet il n’y a pas de signe d’hématopoïèse ou d’adipogenèse dans les lésions dysplasiques, leur développement étant vraisemblablement perturbé (52).
Le syndrome de McCun- albright
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Figure 4: Caractéristiques histologiques des lésions osseuses dans la dysplasie fibreuse
mono-cystique(A) ou polycystique(B). Les lésions sont caractérisées par la formation d’os immature fibreux (OF) avec des travées irrégulières, peu d’ostéoblastes (Ob). Matures élaborant du tissu ostéoide (Ost) désorganisé évoquant une structure en peigne (SP). Des sites
de résorption présentent de nombreux ostéoclastes (OCL) résorbant activement la matrice calcifiée. La cavité médullaire présente une abondance de cellules stromales
Le syndrome de McCun- albright
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2- Aspects cellulaires:
L’analyse quantitative cellulaire des lésions osseuses a montré que la formation anormale de tissu osseux fibreux dans la dysplasie osseuse provient d’anomalies de la lignée ostéoblastique. En effet, le nombre d’ostéoblastes matures est très diminué alors que le stroma médullaire est envahi par des cellules stromales exprimant la phosphatase alcaline. Les ostéocytes issus des ostéoblastes sont nombreux et présentent des lacunes élargies, caractéristiques de l’os immature. On note également des anomalies d’organisation des fibres de collagène qui sont orientées perpendiculairement à la surface osseuse, évoquant une structure en peigne, au lieu d’être organisées en lamelles parallèles (51, 52). L’ensemble de ces caractéristiques phénotypiques évoquent une augmentation de la population préostéoblastique et un défaut de différenciation et de maturité ostéoblastique, induisant la production d’une matrice osseuse immature (Tableau1). Par ailleurs, des zones d’hyperrésorption localisées sont caractérisées par de nombreux ostéoclastes résorbant activement l’os minéralisé (51, 52). Les ostéoclastes ont un nombre élevé de noyaux et résorbent l’os endocortical, ce qui contribue à l’amincissement du cortex. Ces caractéristiques phénotypiques sont les mêmes que celles observées dans les zones lytiques de l’hyperparathyroïdie sévère. Chez certains patients présentant des lésions d’hyperparathyroïdie secondaire liées à une carence vitaminique D, des signes histologiques d’hyperparathyroïdisme sont observés majoritairement dans les lésions fibrotiques, ce qui indique que ces lésions sont très sensibles aux effets de la parathormone (53).
