Origine parentale des mutations:

D’après une étude effectuée en 2004 par une équipe italienne, il ne semble pas que l’apparition d’un SMA soit liée à une localisation allélique paternelle ou maternelle de la mutation (25), à l’inverse de ce que l’on observe pour les tumeurs avec mutation de l’oncogène gsp (34). Cependant, il est possible que la localisation parentale de la mutation Arg201 influence l’expression de la pathologie (sévérité, organes endocrines) (26).

Dans une série portant sur 10 patients avec SMA, les mutations portaient sur l’allèle maternel chez 6 patients (25). L’hypophyse des 2 patients présentant une acromégalie avait une mutation Gsp portée par l’allèle maternel. En revanche chez les patients ayant un adénome toxique ou un goitre

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multinodulaire toxique, la mutation était située soit sur l’allèle maternel soit sur l’allèle paternel. Parmi les 5 patients ayant eu une puberté précoce, 4 avaient une mutation sur l’allèle paternel. Chez le patient ayant une tumeur surrénalienne la mutation étaient portée par l’allèle paternel. Ces résultats devront être confirmés sur une plus grande série de patients, mais indiquent l’importance de l’empreinte génétique et soulignent l’importante spécificité tissulaire de ce phénomène. Ce mécanisme complexe pourrait expliquer les variations phénotypiques observées chez ces patients (33).

La présence d’une mutation sur l’allèle paternel de GNAS s’accompagne de l’expression d’une protéine Gαs mutée, d’une protéine Gαs normale, et d’une protéine XLαs mutée (XLαs-Arg). En revanche la mutation de l’allèle maternel de GNAS s’accompagne de l’expression d’une protéine Gαs mutée (Gαs-Arg 201), d’une protéine Gαs normale, et d’une protéine XLαs normale. Au sein d’une lésion tissulaire, les transcrits de Gαs porteurs de la mutation sont exprimés autant, ou même parfois plus, que les transcrits normaux (26). Dans l’os, tissu où Gαs est exprimé de façon biallélique, les transcrits maternels et paternels de Gαs sont présents en proportion inégale dans les cellules mutées. Cette répartition inégale ne semble pas répondre à un contrôle parental mais parait distribuée au hasard (35).

Mariot a rapporté récemment, en plus de l’effet de la mutation activatrice de la PGαs dans la pathogénie du SMA et de la dysplasie fibreuse, l’effet potentialisateur de la mutation constitutive XLαs dérivée de l’allèle paternel sur la pathogénie de ce même syndrome (36).

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4 - De la mutation activatrice à la symptomatologie: (Figure 3)

La symptomatologie du SMA reflète une activité autonome de ces tissus cibles, en l’absence de toute stimulation hormonale, compatible avec une activation constitutive de la cascade de signalisation intracellulaire Gαs-adénylate cyclase-AMPc dans ces tissus. Dans les lésions tissulaires du SMA, comme dans les tumeurs endocrines avec mutation de l’oncogène gsp, on retrouve effectivement une augmentation des taux d’AMPc, en faveur d’une activation constitutive de l’axe Gαs-AMPc.

Dans les adénomes somatotropes avec mutation de gsp, une activation des voies de signalisation en aval de l’AMPc a été détectée (35).

Dans les mélanocytes de patients atteints de SMA, le taux d’AMPc et de tyrosinase, l’enzyme clé de la production de mélanine, sont augmentés. L’expression de la tyrosinase est physiologiquement dépendante de la mélanocyte stimulating hormone (MSH) qui agit par le melanocortin 1 receptor (MC1R) et la voie Gαs-AMPc (38).

La puberté précoce est un composant classique de la triade du SMA. Chez le garçon, la mutation activatrice de Gαs affecte le plus souvent les cellules de leydig, aboutissant à une activation constitutive de la synthèse de l’AMPc en l’absence de stimulation du récepteur de la LH, et des cellules de Sertoli, induisant une augmentation de la synthèse d’AMH et une prolifération cellulaire (réponse physiologique de la stimulation par la FSH) (39). De l’activation de ces deux compartiments cellulaires testiculaires découle les symptômes généralement observés de la puberté précoce avec macroorchidie (5). Ont décrit récemment un jeune garçon qui présente une macroorchidie sans signe

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d’hyperandrogénie, due à une mutation activatrice de Gαs localisée sélectivement dans les cellules de Sertoli; la protéine mutée induit effectivement une réponse augmentée du promoteur de l’AMH par rapport à la protéine Gαs normale, dans un système d’étude in vitro (40, 41).

Les lésions cellulaires de dysplasie fibreuse semblent également être la conséquence de l’augmentation de l’AMPc intracellulaire secondaire à l’activation de Gαs. Les ostéoblastes sont peu différenciés, avec un taux de prolifération augmenté, leurs forme est modifiée, trois caractéristiques reproductibles in vitro par l’augmentation artificielle de l’AMPc intracellulaire (42, 43). De plus la protéine Fos est surexprimée dans ces lésions, résultat de l’activation de son gène c-fos par la voie de signalisation Gαs/PKA/CREB (44). L’étude chez l’animal de la fonction Fos, d’expression AMPc-dépendante, a montré son rôle central dans la prolifération des ostéoblastes et le recrutement des ostéoclastes, caractéristiques des lésions de dysplasie fibreuse (45, 46).

Bien que les mutations R201C et R201H aient été retrouvées dans les cellules dysplasiques isolées des lésions monostosiques ou polycystiques (44, 47, 48), toutes les cellules ostéoprogénitrices du stroma médullaire dans les lésions osseuses n’expriment pas la mutation, ce qui permet la survie cellulaire car la mutation est létale (15). On peut d’ailleurs détecter et quantifier le pourcentage de cellules mutées au niveau tissulaire ou cellulaire dans les lésions osseuses dysplasiques (47). En accord avec la sévérité des lésions, la fréquence d’expression est plus grande dans les cellules des lésions polycystiques que dans des lésions monocystiques. Ces mutations sont bien à l’origine des lésions osseuses, car lorsque les cellules dysplasiques sont implantées chez la souris immunodéficiente, elles induisent des lésions osseuses similaires à celle

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observées in vivo. Cependant du fait de la létalité de la mutation, les cellules mutées ne sont ostéogéniques que si elles sont associées aux cellules non mutées. Ainsi, les mutations observées de la GSα sont directement responsables des lésions dysplasiques osseuses, bien que leur développement nécessite la présence de cellules normales mutées (49).

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Figure 3: Schéma général de fonctionnement des récepteurs à 7 domaines transmembranaires

couplés aux protéines G. Les mutations trouvées dans le syndrome de McCune Albright inhibent l’activité GTPasique intrinsèque de la sous unité alpha de la protéine Gs. La Gsα

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D- Aspects histologiques et physiopathologiques de la