Les manifestations endocriniennes:

Elles ne se limitent pas à la puberté précoce

1-1 Atteinte gonadique:

Dans l’enfance:

Chez les filles, la puberté précoce est le mode d’entrée le plus fréquent dans la maladie (35 à 50% des cas); chez les garçons, la puberté précoce est beaucoup plus rare (15% des cas) (16, 29, 40, 57, 58, 59).

La puberté précoce se caractérise par l’extrême précocité de sa survenue et la gravité immédiate du tableau clinique inaugural: le SMA se révèle volontier par l’apparition de règles isolées dès les premiers mois, les premières années de la vie. Ultérieurement le tableau clinique se complètera: développement de la glande mammaire, de la pilosité pubienne. Chez le garçon on peut assister à une augmentation du volume des testicules, et du pénis (16, 29, 40, 57, 58, 59).

Sur le plan biologique: chez la fille, une hypersécrétion d’estradiol fluctuante, rythmée par les poussées kystiques, est observée. Les concentrations peuvent atteindre des valeurs de 100 pg/ml avant la puberté, la progestérone est toujours basse du fait de l’anovulation. Les gonadotrophines sont basses, ne répondent pas à l’administration de GnRH, confirmant l’origine autonome, ovarienne ou testiculaire de la puberté précoce (60, 61).

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L’échographie pelvienne montre des ovaires augmentées de taille, de volume post-pubère, souvent gros et asymétriques et présentant des macrokystes de diamètre supérieur à 10 mm, pouvant poser le problème de diagnostic différentiel avec tumeurs ovariennes (Tumeur juvénile de la granulosa) (Figure 7). Leur évolution est volontier cyclique soulevant des problèmes thérapeutiques difficiles (60, 61). L’utérus est lui-aussi de taille pubère, en fonction de l’hyperestrogénie (57, 58, 62).

L’avance d’âge osseux est quasiment constante. En l’absence de traitement, le pronostic de taille finale est très compromis. Le pronostic de taille définitive de ces patientes est entamé non seulement par la puberté précoce mais surtout par la sévérité et la localisation de l’atteinte dysplasique osseuse (57, 58, 62).

Au moment de la puberté:

Généralement, le rétrocontrôle par les stéroïdes gonadiques sécrétés de façon autonome par l’ovaire ou le testicule est insuffisant pour inhiber l’installation d’une activité hypothalamique et donc d’une puberté centrale qui se met en place vers 11 ans chez les filles et 13-14 ans chez les garçons (16, 63, 64, 65). Seules quelques rares observations rapportent une inhibition complète de la fonction gonadotrope par une sécrétion continue très sévère d’estradiol par les kystes ovariens longtemps après l’âge habituel de la puberté, suggérant une possible absence de puberté centrale, avec une taille finale à –3DS dans ces cas (65, 66).

A l’âge adulte:

A l’âge adulte, il persiste une hyperestrogénie ovarienne d’importance variable chez les femmes atteintes de SMA qui ont fait une puberté précoce dans

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l’enfance, en fonction de l’importance de l’autonomie ovarienne et de son caractère permanent ou discontinu. La fonction gonadique peut en fait évoluer selon 3 modes (64, 65, 67, 68, 69, 70).

Pour certaines, la fonction gonadotrope semble s’imposer à l’autonomie ovarienne et permet une régulation quasi normale du cycle menstruel avec même la survenue possible de grossesses spontanées (66).

Pour d’autres; l’autonomie ovarienne partielle persiste, responsable de cycles irréguliers, (desquamation d’un endomètre hyperplasique), d’une anovulation et de formation de kystes. L’axe gonadotrope fonctionnel vient interférer avec cette autonomie ovarienne.

Dans la dernière modalité évolutive, l’axe gonadotrope ne s’impose pas: il reste inhibé par l’importance de l’autonomie ovarienne (70). Avec risque de survenue d’hypertrophie endométriale et la survenue éventuelle d’un néoplasie de l’endomètre (64, 65, 67, 68, 69, 70).

Grossesse:

L’anovulation est souvent la règle du fait de l’inhibition gonadotrope. Dans la littérature, des grossesses spontanées ont été observées, probablement dans les formes les moins sévères d’autonomie ovarienne (56, 16, 70, 71, 72, 73, 74).

Chanson rapporte le cas d’une patiente incapable d’ovuler spontanément compte tenu de l’inhibition gonadotrope (certes partielle) par l’autonomie ovarienne, l’exérèse de l’ovaire le plus volumineux a permis une ovulation et le début d’une grossesse dans les 3 mois suivants. L’enfant, une petite fille n’était pas porteuse de la mutation au niveau germinal. La patiente a gardé une autonomie ovarienne fluctuante avec de longues périodes d’anovulation. Une

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seconde grossesse spontanée est néanmoins survenue 2 ans après ovariectomie (66).

Un cas similaire a été rapporté par Laven et al (65). Une ovariectomie droite a été proposée à une femme de 22 ans, après réalisation d’un traitement par agoniste de la GnRH permettant une diminution des kystes au niveau de l’ovaire gauche seulement. La mutation Arg/His 201 a été confirmée dans l’ovaire droit pathologique mais non dans le fragment d’ovaire gauche.

Le traitement par agoniste de GnRH peut donc permettre d’identifier ceux des patients qui pourraient bénéficier d’une ovariectomie unilatérale. La patiente a pu menée une grossesse à terme (65).

Lavoue rapporte également, le cas similaire d’une autre patiente, chez qui la restauration de l’ovulation a été observée après ovariectomie droite (65).

Chez l’homme:

Seuls 10 à 15 % des garçons développent une puberté précoce. L’âge de la puberté centrale ne semble pas modifier (66).

A l’âge adulte, l’autonomisation testiculaire n’est pas au premier plan des préoccupations chez ces patients. Toutefois l’évaluation de la fertilité de ces hommes à l’âge adulte n’a jamais été faite (66).

Récemment, chez les garçons ayant un SMA, une prévalence des micro-calcifications testiculaires a été rapportée (> 60% dans une série) (76), alors que les chiffres habituels sont de 5% dans une population adulte normale (77). Une autre série fait aussi état de ces microcalcifications (78). Le mécanisme et la signification (facteur de risque de cancer) de cette observation chez les patients

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avec SMA qu’ils soient enfants ou adultes ne sont pas connus (79, 80). Aucun cas de tumeur maligne testiculaire n’a été publié à ce jour chez ces patients (81).

1-2 Atteinte hypophysaire: Acromégalie

Présente chez 10 à 20% des patients présentant un SMA (82, 83, 84, 85, 86). Le début des signes cliniques survient généralement avant l’âge de 20 ans, mais le diagnostic peut être fait à l’âge adulte (86).

Le diagnostic peut être difficile quand il existe une dysplasie de la base et une déformation faciale. L’attention est attirée par un gigantisme associé aux anomalies habituelles de l’acro-gigantisme ou par la présence d’une taille conservée malgré une puberté précoce (86).

L’acromégalie est généralement associée à une dysplasie fibreuse plus sévère, en particulier crânio-faciale, avec parfois des déformations donnant un aspect «léonin» (leontiasis ossea). Dans la série du NIH de 58 patients, 4% des patients sans hypersécrétion de GH présentaient une baisse de l’acuité auditive ou une cécité alors qu’elles étaient chez 33% des patients ayant une acromégalie associée (86).

Le diagnostic hormonal repose sur le dosage de la GH lors de l’HGPO et la mesure de l’IGF1 (87, 88, 89).

Parmi les particularités biologiques, la réponse paradoxale de la GH à l’administration de la TRH est quasi constante alors qu’elle n’est trouvée que dans 50 à 60% des cas d’acromégalie sporadique. Une élévation de la prolactinémie est également plus fréquemment associée qu’en cas d’acromégalie sporadique (30%). Une autre particularité est que les adénomes, lorsqu’ils sont visibles à l’IRM sont le plus souvent des microadénomes (66).

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1-3 Atteinte thyroïdienne:

Les atteintes thyroïdiennes dans le SMA sont retrouvées dans 20 à 50% des cas, elles intéressent plus fréquemment l’adulte (4), Chez l’enfant l’atteinte est plus rare (< 5% des séries pédiatriques) et souvent asymptomatique (90).

La symptomatologie clinique est variable allant de l’hyperthyroïdie asymptomatique à la crise aiguë thyrotoxique (29, 4). Un goitre est palpé dans la moitié des cas. Les Ac antiTPO, antiTg et antirécepteurs de la TSH sont négatifs (13, 4).

La résolution spontanée de l’hyperthyroïdie est relativement rare, et un traitement radical est souvent nécessaire par chirurgie ou irathérapie.

L’hyperthyroïdie aggrave les lésions de DF, particulièrement en augmentant la résorption osseuse (91).

Parmi les causes exceptionnelles de thyrotoxicose citons aussi l’hyperthyroïdie secondaire à l’hypersécrétion de TSH par un adénome hypophysaire thyréotrope chez une femme de 29 ans (92).

1-4 Atteinte surrénalienne:

Quelques cas exceptionnels de syndrome de Cushing par hyperplasie macronodulaire ACTH-indépendante des surrénales ont été décrits (11, 93, 94, 95, 96, 97, 89, 99, 100).

Ainsi sur une série de 112 patients présentant un syndrome de Cushing, 7,1% présentaient une hyperplasie ACTH-indépendante, avec un âge moyen au diagnostic de 3 mois. Aucun cas n'est apparu après l'âge de 4 ans.

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La gravité clinique est variable depuis la résolution spontanée (97, 101) jusqu’au syndrome de Cushing gravissime avec insuffisance cardiaque néonatale (95, 102).

La sécrétion de cortisol est variable et la concentration d’ACTH abaissée. Au scanner les 2 surrénales sont hyperplasiques, souvent volumineuses, macronodulaires, amenant à proposer une surrénalectomie (96, 97).

Un cas de maladie de Cushing en rapport avec un adénome hypophysaire corticotrope et une mutation de R201 a été décrit chez un enfant, mais il s’agissait d’une maladie de Cushing isolée, sans évidence d’autre atteinte entrant dans le cadre du SMA (103).

1-5 Hyperparathyroïdisme: (HPT)

L’hyperparathyroïdie est rarement présente au cours du SMA, quand le taux de PTH est élevé il est important de déterminer s’il s’agit d’une HPT primitive ou secondaire à une carence ou malabsorption en calcium, à un déficit en vitamine D, ou une anomalie de synthèse de la 1-25 (OH)2 VitD. L’hypophosphatémie avec hyperphosphaturie survient également fréquemment au cours de ce syndrome. Dans ces cas les taux de 1-25 (OH)2 VitD sont inadaptés normaux ou bas, avec augmentation des taux de PTH (104, 105, 106)