Le syndrome de McCune-albright
G- Diagnostic différentiel:
7- Le traitement des complications orthopédiques et neurologiques:
En cas de fracture, une ostéosynthèse est indiquée, avec une éventuelle greffe osseuse, dont l’intérêt est toutefois discuté (116).
Une ostéosynthèse préventive est parfois proposée dans certaines déformations fragilisantes des os longs (116).
Les enfants et les adolescents seront l’objet d’une attention toute particulière car la plupart des fractures surviennent pendant cette période. Les matériels d’ostéosynthèse sont spécifiques car adaptés à la croissance osseuse, avec par exemple l’utilisation de clous télescopiques (116).
Les localisations crâniennes ou vertébrales peuvent engendrer des complications neurologiques. Les compressions de nerfs crâniens sont possibles. La plus fréquente est la compression du nerf optique, par obstruction du canal optique, dans les localisations ethmoîdiennes ou sphénoïdales. Il s’agit souvent
Le syndrome de McCun- albright
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d’atteintes crânio-faciales étendues, avec une exophtalmie. La constatation de telles lésions ne doit pas nécessairement conduire à une décompression chirurgicale. En effet le pronostic visuel n’est pas toujours mauvais à long terme (116) et la chirurgie est source de saignement, avec un risque visuel certain. Les interventions de décompression ne seront donc pratiquées que chez des patients dont la vision s’altère lors d’une surveillance pluri-annuelle du champ visuel. Dans quelques cas, l’administration de glucocorticoïdes à fortes doses de préférence en cures d’assaut intraveineux peut s’avérer salvatrice pour la vision et retarder ou même rendre inutile le recours à la chirurgie (172).
Les compressions médullaires, du fait d’une DFO vertébrale, font l’objet de décompression chirurgicale, urgente. Cette situation est tout à fait exceptionnelle (116).
Observation
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Observation
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III-Observation:
Patiente K.B., âgée de 3 ans, aînée d’une fratrie de 2, s’est présentée à la consultation pour saignements vaginaux.
L’histoire de sa maladie remontait à l’âge de 2 ans, par l’apparition de leucorrhées et métrorragies, avec développement mammaire 4 mois plus tard.
Il n’y avait pas de notion de consanguinité chez les parents, ni de cas similaire dans la famille.
La patiente pesait 12,5 Kg (-1 DS), sa taille était de 91 cm (0 DS). L’examen des organes génitaux externes, révélait une croissance des petites lèvres, une oestrogénisation de la muqueuse vulvovaginale et de l’hymen, pigmentation de la vulve et saignement au niveau du vagin. Les seins étaient au stade 2 de Tanner (Figure 9). Pas de développement de la pilosité pubienne ou axillaire.
Par ailleurs, on notait une grande tâche cutanée café au lait, à contours irréguliers au niveau des fesses, franchissant la ligne médiane, et une tâche plus discrète au niveau de l’abdomen. Il n’y avait pas de lentigine, ni de neurofibrome cutané (Figure 10).
Il n’y avait pas de signes d’hyperandrogénie. Pas de déformations osseuses ou de douleurs à la palpation osseuse. Le reste de l’examen clinique était sans particularité, l’abdomen était souple sans masse palpable.
Observation
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L’évaluation hormonale révélait une très franche hyperestrogénie coïncidant avec des gonadotrophines effondrées:
FSH: 0,10 UI/l (N: 4); LH: 0,10 UI/l (N: 1,4); Oestradiol: 240,70 pmol/l (Norme < 70); Inhibine B: 40 pg/ml (N < 20). Absence de réponse des gonadotrophines au test LHRH.
Cortisolémie 8H: 327 nmol/l (N: 171 à 536); cortisol libre urinaire: 112 nmol/24H (N: 30 à 200); PRL: 206 mUI/l (N: 72 à 511); TSHus: 1,08 mUI/l (0,27 à 4,2); T4L: 15,09 pmol/l (N: 12 à 22); T3L à 7,39 pmol/l (N: 2,8 à 7,1); IGF1 à 98 ng/ml (Norme 49 à 283 ng/ml); SDHA 130 nmol/l (N: 0 à 800).
Les marqueurs tumoraux étaient négatifs: hCG à 0,10 UI/l (N: 0-3 UI/l); Alpha Foeto Protéine: 1,64 UI/ml (N: 2 à 11,3); Antigène carcino embryonnaire 0,56 µg/l (N: 0 à 3,4).
Calcémie: 98,2 mg/l (N: 85 à 99); Phosphorémie à 47,8 mg/l (N: 27 à 45); Magnésémie: 20,6 mg/l (N: 18 à 24); Phosphaturie 800 mg/24H (N: 500 à 1400); PTH: 37 pg/ml (N: 15 à 65); 25 VitD 23 µg/l (N: 30 à 70); Phosphatase alcaline: 81 UI/l (N: 35 à 104); Ionogramme et bilan hépatique normaux.
L’échographie pelvienne notait des ovaires kystiques avec un ovaire droit mesurant (4,4 cm x 1 cm x 0,6 cm) volume de 5 ml, et ovaire gauche de (3,4 cm x 2,2 cm x 1,8 cm) volume de 13,4 ml, utérus post pubère (mesure: 4,8 x 2,3 x 1,5 cm) renflement fundique avec ligne de vacuité.
L’âge osseux était à 3 ans. Les radiologies osseuses du squelette: Crâne, membres inférieurs et supérieurs ne détectaient pas de lésions osseuses.
Observation
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L’étude moléculaire des leucocytes sériques au niveau d’un prélèvement sanguin n’a pas révélé de mutation, les prélèvements tissulaires n’ont pas été réalisés.
Le diagnostic de SMA fut retenu chez notre patiente malgré le tableau clinique partiel et l’absence de mutation génétique.
Un traitement par anti-aromatase (létrozole GT 2,5 mg), a été démarré à la dose de 1 cp/j. associé à un traitement par la vitamine D.
Une surveillance de l’efficacité clinique, biologique et radiologique du traitement a été instaurée, ainsi que l’évaluation de la tolérance au traitement.
Le traitement a permis la régression des caractères sexuels secondaires, la disparition des métrorragies.
Après 1 an, l’oestradiolémie était à 18,35 pmol/l, la LH à 0,10 UI/l, La FSH à 2,61 UI/l, la 25 (OH) vitamine D s’était normalisée.
L’échographie montrait un utérus légèrement augmenté de volume de 3,62 cm de long avec résolution complète des kystes ovariens, ligne de vacuité fine et médiane.
Il n’y avait pas d’accélération de la vitesse de croissance ni de l’âge osseux (4 ans).
La tolérance hépatique était satisfaisante.
Après 2 ans de traitement, la patiente a présenté une boiterie du côté gauche, sans douleur à la marche.
Observation
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Les radiographies osseuses ont montré une atteinte du col fémoral gauche. Il s’agissait d’une atteinte intéressant la métaphyse et le noyau apophysaire, l’épiphyse et le cartilage de conjugaison sont par contre respectés. Il s’agit d’une lésion hétérogène (aspect volutes de fumée), avec différentiation cortico-médullaire, sans rupture de la corticale (figure 11).
La densité minérale osseuse était normale.
La scintigraphie osseuse n’a pas pu être réalisée chez notre patiente.
La supplémentation vitamino-calcique est maintenue, avec suivi en rhumatologie et surveillance orthopédique de la lésion osseuse
Observation
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Observation
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Figure 10: Image mettant en évidence une grande tache cutanée café au lait, à contours
Observation
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Figure 11: Radiographie osseuse montrant la dysplasie fibreuse
Discussion
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Discussion
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IV-Discussion:
La puberté précoce est définie chez la fille par un début des signes pubertaires avant l’âge de 8 ans. Cette limite d’âge et même revue à la baisse (7 ans) aux États-Unis (173,174, 175).
La majorité des auteurs s’accordent pour explorer de manière systématique toute puberté précoce survenant chez la fille avant l’âge de 8 ans, et de limiter l’exploration entre l’âge de 8 et 9 ans, pour certains cas seulement (Tableau 2 ).
Poussée mammaire vue strictement avant 8 ans
NB : aux États-Unis, limite avancée à 7 ans
Pilosité pubienne avant 8 ans
NB : aux États-Unis, limite avancée à 7 ans
Poussée mammaire vue entre 8 et 9 ans ; explorer dans certains cas seulement:
-Début pubertaire avant 8 ans (interrogatoire)
-Vitesse de croissance > 6 cm/an, pronostic de taille inférieure à la taille cible familiale -Evolutivité clinique importante (passage d'un stade à un autre en moins de 6 mois) -Arguments cliniques pour une pathologie neurogène
Règles avant 10 ans
Discussion
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Notre patiente a consulté pour une puberté précoce survenue à l’âge de 2 ans, signant l’organicité de l’atteinte, et la nécessité d’exploration urgente.
En présence d’une puberté précoce, Tanner recommande d’évaluer d’abord le stade pubertaire (développement des seins et de la pilosité) et de chercher à retracer la date d'apparition des principaux signes et leur évolutivité.
La puberté précoce peut ainsi se traduire par un développement mammaire progressif, pouvant se faire de manière asymétrique. La vulve se modifie également sous l'effet des estrogènes: croissance des petites lèvres et de l'hymen, épaississement de la muqueuse, apparition de leucorrhées physiologiques. Les premières règles surviennent plus tard des mois après la poussée mammaire avec accélération de la vitesse de croissance et avance de la maturation osseuse.
La puberté précoce peut par contre être évolutive. Avec apparition précoce des menstruations pouvant même précéder le développement mammaire, et l’avance de la maturation osseuse, laissant suspecter une origine organique.
Chez notre patiente la puberté précoce est survenue à l’âge de 2 ans, révélée par des métrorragies, avec développement ultérieur des seins, la patiente ne présente pas d’avance staturale, ni de l’âge osseux, témoignant de l’évolutivité rapide de la symptomatologie.
La sécrétion excessive d’estradiol est responsable d’effets estrogéniques rapidement progressives, avec saignement vaginal souvent précédant les signes de maturation sexuelle (136).
Discussion
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Les causes les plus fréquentes de puberté précoce sont dues à une activation précoce de la sécrétion de GnRH (puberté précoce centrale), le plus souvent elles relèvent d’une origine idiopathique (Tableau 3). Les pubertés précoces périphériques ou indépendantes des gonadotrophines peuvent être dues à une tumeur surrénalienne ou gonadique ou à une activation prématurée de la voie gonadotrope, par mutation génétique. Dans certains cas les pubertés précoces périphériques, peuvent activer la sécrétion pulsatile de GnRH aboutissant à une puberté précoce centrale associée.
Discussion
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Puberté précoce centrale:
- Idiopathique (la plus fréquente). - Hamartome hypothalamique.
- Tumeurs hypothalamique (gliome, astrocytome, épendymome, pinéalome…). - Malformations Cérébrales impliquant l’hypothalamus (kyste arachnoïdien suprasellaire, hydrocéphalie…).
- Irradiations crânienne, traumatisme cérébral, infection, lésion périnatale. - Exposition précoce aux estrogènes.
- Hypothyroïdie sévère, non traitée (pseudo centrale puberté secondaire à la stimulation des récepteurs de la LH par la TSH.
Puberté précoce périphérique:
- McCune-Albright syndrome.
- Tumeur ovarienne produisant des androgènes. - Hyperplasie congénitale des surrénales. - Tumeur surrénalienne.
- Prise exogène de stéroïdes. - Follicule autonome fonctionnel.
Discussion
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L’interrogatoire et l’examen clinique doivent donc s’acharner à rechercher des éléments d'orientation sur le plan étiologique:
- Antécédents pathologiques.
- Signes d'hyperandrogénie (acné, séborrhée, mue de la voix) qui orientent vers une cause surrénalienne.
- Signes neurologiques orientant vers une cause centrale.
- palpation abdominale à la recherche d'une tumeur surrénalienne ou ovarienne.
- Signes d'autre perturbation endocrinienne hypophysaire (diabète insipide, déficit en hormone de croissance particulièrement trompeur dans le contexte de puberté précoce).
-Tâches cutanées évocatrices de neurofibromatose (NF) ou de syndrome de McCune-Albright.
Chez notre patiente l'existence de menstruations survenant précocement dans l'évolution de la puberté, voire révélatrices de la puberté précoce et l’association des tâches cutanées, nous ont orienté vers le diagnostic de syndrome de McCune Albright ou d’une neurofibromatose de Recklinghaussen.
Les lésions cutanées caractéristiques du syndrome de McCune Albright sont des tâches pigmentaires, uniques ou multiples, en général peu nombreuses, de coloration variable, typiquement « café au lait » ou marron foncé. Elles sont de taille souvent supérieure à 2 cm, à bords irréguliers (« côte du Maine »), émiettés, « déchiquetées» ou en carte géographique, ce qui les distingue des tâches pigmentées à bords réguliers des phacomatoses (maladie de Von
Discussion
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Recklinghausen). Comme pour les lésions osseuses, leur distribution est souvent unilatérale. Ceci doit attirer l’attention, parce que la tache pigmentaire est souvent située dans le même territoire de développement embryologique que la lésion osseuse.
Chez notre patiente la sémiologie clinique des lésions cutanées est plutôt en faveur d’un syndrome de Mc Cune Albright (lésion fessière étendue à bord déchiqueté en carte géographique).
Le diagnostic biologique repose sur la démonstration de sécrétions gonadiques de type pubertaire par le dosage de l’estradiolémie et de l’inhibine B. Il permet par ailleurs de préciser le mécanisme de la puberté précoce: le test LH-RH reste à ce sujet la pierre angulaire pour asseoir l’origine périphérique ou centrale de la puberté précoce.
Chez notre patiente l’absence de réponse de la LH au test de GnRH est venue réconforter l’origine périphérique, et nous a permis d’exclure définitivement une puberté précoce centrale évolutive (de type neurofibromatose ou maladie de Recklinghaussen).
La survenue d’une puberté précoce périphérique évolutive comme dans notre cas, doit aussi faire éliminer une tumeur ovarienne (essentiellement les tumeurs du cordon sexuel telles les tumeurs de la granulosa, plus rarement le dysgerminome, tératome, carcinome embryonnaire), afin d’éviter tout geste radical abusif (ovario-salpingectomie) et ne pas compromettre la fertilité ultérieure de ces patientes (151).
Certains signes cliniques, biologiques et radiologiques permettent de différencier le SMA des tumeurs à granulosa (151, 176, 177, 178, 179).
Discussion
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Clinique SMA Tumeurs de la granulosa
Puberté précoce (%)
Début de la puberté précoce
Saignement vaginal
Symptômes
Tâches café au lait (%)
Dysplasie fibreuse (%) Taux d’estradiol Marqueurs tumoraux Age osseux Echographie pelvienne >90 % Brutal
Episode unique ou récidivante
Douleur abdominale occasionnelle 50 à 93 40 à 50 Normal ou élevé Normal Normal ou avancé
Kyste unilatéral ou masse kystique, taille > 2 cm
>70 %
Progressif
Episode unique
Douleur abdominal, masse ou distension (les plus fqt)
0
0
Normal ou élevé
Normal ou élevé
Normal ou avancé
Solide, masse kystique dans 10%-15% bilatérale, taille souvent > 5 cm
Discussion
79
Chez notre patiente l’échopelvienne a permis d’objectiver de gros ovaires multikystiques bilatéraux, l’utérus a une taille >35 mm en forme de poire, avec ligne de vacuité et épaississement de l’endomètre témoignant de l’imprégnation oestogénique, les marqueurs tumoraux sont négatifs.
Le diagnostic de SMA n’est pas toujours simple, particulièrement en l’absence de la triade classique (dysplasie fibreuse, tâches café au lait, puberté précoce). L’accent doit être alors posé sur le jugement clinique avec une attention à tout les aspects de l’histoire du patient, à l’examen clinique, la séquence des événements pubertaires, l’évaluation biologique et à l’imagerie.
Chez notre patiente le diagnostic de syndrome de McCune-Albright a été retenu en raison de la survenue précoce à l’âge de 2 ans de menstruations, avec développement ultérieur des seins, de taches cutanées café au lait assez caractéristiques, l’absence de réponse au test de LHRH, la négativité des marqueurs tumoraux.
Le diagnostic du SMA peut être confirmé par l’identification d’une mutation activatrice post zygotique de la proteïne G (GNAS) sur un échantillon de tissu atteint (mutation somatique répartie en mosaïque) (19).
Le taux de détection est très variable d’une équipe à l’autre et d’un tissu à l’autre. L’analyse positive de la mutation GNAS est aussi associée à la sévérité de la maladie (17).
L’analyse génétique, des leucocytes sériques au niveau d’un prélévement sanguin, à la recherche de la mutation de GNAS est positive dans seulement 8 à 46% des cas (180).
Discussion
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L’analyse de la mutation peut être réalisée au niveau des tâches café au lait, néanmoins seul 27% des cas retrouvent une mutation de GNAS (131).
L’analyse des tissus atteints donne de meilleurs résultats, avec des taux positifs chez plus de 90% des patients (biopsie osseuse obtenue lors d’une intervention pour dysplasie fibreuse, liquide de kyste ovarien, tissu hypophysaire, ou nodule thyroïdien, à l’exception de la peau).
Néanmoins les techniques invasives nécessaires pour prélever les tissus atteints, peuvent rendre cette approche diagnostique difficile; Par conséquent malgré la disponibilité de tests génétiques, le diagnostic reste un défi et basé essentiellement sur la suspicion clinique (180).
Chez notre patiente, l’analyse génétique au niveau du sang périphérique est négative, Ce génotypage négatif n’exclut pas la présence de la mutation, du fait du mosaïcisme. Le diagnostic du syndrome de McCune-Albright sera alors avant tout clinique. Des présentations partielles ou atypiques du SMA, avec seulement un ou deux symptômes classiques, ont été décrits dans la littérature, et reste un challenge diagnostic en l’absence de phénotype diagnostic. L’utilité de l’analyse de la mutation GNAS est limitée chez ces patients, est le diagnostic est souvent basé sur le jugement clinique (136). L’analyse génétique au niveau d’autres tissus aurait pu confirmer la suspicion clinique du SMA chez notre patiente. Néanmoins la nécessité de recourir à des prélèvements des tissus affectés (ovaire) reste invasive et difficilement praticable.
La nature post-zygotique de la mutation activatrice GNAS entraine une mosaïque somatique avec une distribution très variée des anomalies au niveau des tissus, avec un large spectre de phénotypes. Malgré la description initiale
Discussion
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avec la triade classique, plusieurs patients peuvent présenter seulement un ou deux symptômes classiques. Dans certains cas, certains symptômes apparaitront dans l’évolution de la maladie.
Chez notre patiente, l’atteinte osseuse ne s’est manifestée qu’ultérieurement sur un mode monosototique, probablement en raison du très jeune âge de notre malade.
Une surveillance au long cours, des patients présentant un SMA est donc nécessaire, afin de dépister toute atteinte osseuse. Sur le plan clinique on recherchera régulièrement la survenue de douleurs osseuses, de déformations ou fractures osseuses.
Chez notre patiente l’atteinte osseuse a été révélée par une boiterie, sans douleur d’allure mécanique. La radiographie standard a objectivé une atteinte fémorale supérieure. Cette localisation est préférentiellement touchée au cours du SMA, de plus elle coïncide chez notre malade avec le territoire de l’atteinte cutanée.
Les lésions peuvent avoir un aspect différent d’un os à l’autre chez un même patient, et dépendent des proportions relatives de matrice osseuse protéique non minéralisée et de la matrice minéralisée au sein de la lésion: elles sont plus au moins transparentes ou condensantes, avec une matrice lésionnelle homogène ou hétérogène, les lésions peuvent être plus au moins soufflantes, mais ne rompent pas la corticale et n’envahissent pas les parties molles. La limite périphérique est souvent dense, d’épaisseur variable.
Discussion
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La scintigraphie osseuse, est l’examen de choix, pour chercher d’autres localisations dysplasiques, non encore visibles sur les clichés radiologiques standards (cartographie rapide), et se traduisant par des foyers d’hyperfixation, elle permet d’éviter la répétition d’examens radiologiques irradiants. Elle n’a malheureusement pas pu être réalisée chez notre malade.
Un scanner centré sur la lésion, ou une IRM, peuvent être indiqués en cas de doute avec une tumeur osseuse, ou pour une analyse fine des lésions.
Notre patiente présente un risque de déformation osseuse en coxa vara, dite en « crosse de bâton de berger » (« Shepherd’s crook deformity » des Anglo-Saxons), qui est très caractéristique des dysplasies fibreuses de l’extrémité supérieur du fémur ayant débuté chez l’enfant en croissance. Elle est responsable d’une incurvation progressive à concavité interne de la partie proximale du fémur avec raccourcissement du membre atteint et boiterie par insuffisance musculaire et inégalité de longueur. Un suivi régulier en orthopédie est donc nécessaire.
Le SMA peut aussi comporter d’autres atteintes polyendocriniennes, telles une hypersécrétion de somatotropine ou de PRL par un adénome hypophysaire et/ou, une hyperthyroïdie, une hyperplasie surrénalienne autonome, il est donc important de rechercher ces atteintes au cours du suivi, et au moindre doute clinique, compléter par des explorations biologiques et morphologiques.
L’électrocardiogramme est aussi demandé à la recherche de troubles du rythme cardiaque, le bilan hépatique à la recherche d’hépatopathie, le bilan phosphocalcique sanguin et urinaire à la recherche de fuite urinaire de phosphore et témoin d’une ostéomalacie hypophosphatémiante.
Discussion
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La puberté précoce associée au SMA résulte d’une activation autonome des récepteurs des gonadotrophines dans les cellules ovariennes avec pour conséquence une production d’estradiol, entrainant une augmentation du volume ovarien et la formation de kystes.
Ces kystes ovariens peuvent apparaître de manière cyclique, ou par épisodes intermittents à intervalles non prédictifs, voire involuer avec régression transitoire et ralentissement du développement pubertaire (181). La régression des kystes entraine une baisse de l’oestradiolémie et la survenue brutale d’un saignement vaginal (57, 154, 181).
Il est donc nécessaire de suivre ces malades au long cours par un monitorage échographique afin de détecter des symptômes évolutifs (154).
Traitement:
Le traitement de la puberté précoce associée au SMA a pour but de bloquer la synthèse des stéroïdes sexuels et contrecarrer les effets périphériques de ces hormones (sur le développement pubertaire, les menstruations, et l’avance de l’âge osseux). Les gonadotrophines sont souvent basses ou à des niveaux prépubères. Le traitement par les agonistes de GnRH n’a donc aucune utilité, néanmoins des pubertés centrales peuvent se produire par hypersensibilité hypophysaire aux estrogènes, nécessitant alors l’adjonction d’un traitement par les agonistes de la GnRH (182).
Le traitement chirurgical des kystes (Kystectomie) ou oophorectomy sont inefficaces car de nouveaux kystes folliculaires peuvent se développer sur le reste du tissu ovarien (183). De plus une fois que la puberté centrale démarre, l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique prend le pas sur l’activité autonome
Discussion
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ovarienne, et des cycles ovulatoires normaux peuvent s’installer. La fonction de reproduction et la fertilité chez les patientes avec SMA peuvent redevenir normales (184). Il est donc contre-indiqué de réaliser une ovaro-salpingectomie.
Plusieurs médications ont été évaluées pour le traitement des pubertés précoces périphériques avec SMA. Néanmoins seuls deux traitements ont donné des résultats satisfaisants : Le tamoxifène et les inhibiteurs des aromatases (185, 186).
Le tamoxifène, est un modulateur sélectif des récepteurs aux estrogènes