Les thérapies de l'angiogenèse

Afin de réguler l'angiogenèse dans ces pathologies, il existe des thérapies anti- angiogéniques pour les maladies à angiogenèse excessive et des thérapies pro-angiogéniques pour les maladies à angiogenèse insuffisante.

Je commencerai par présenter les thérapies anti-angiogéniques. Ces thérapies sont les plus développées de part leur implication dans les thérapies anti-cancéreuses. Depuis l'hypothèse de Folkman sur la possibilité de gérer la croissance tumorale en bloquant sa vascularisation (Folkman J. 1971), la découverte des mécanismes moléculaires de l'angiogenèse a permis la mise en lumière de cibles moléculaires de l'angiogenèse et donc la mise au point de molécules chimiques et biotechnologiques pour bloquer ces cibles. Une revue récente de B. Teicher présente les thérapies anti-angiogéniques approuvées par la FDA (Food and Drug Administration) et en essais cliniques (Teicher B. A. 2011).

La voie du VEGF est la voie la plus ciblée dans ces thérapies (figure 13). Le premier traitement anti-angiogénique approuvé par la FDA fut le bevacizumab (commercialisé sous le nom d'Avastin, Genentech Inc.). Il s'agit d'un anticorps monoclonal ciblant le VEGF-A humain mis au point par l'équipe de Ferrara chez Genentech (Ferrara N. 2004). Son utilisation est aujourd'hui approuvée par la FDA dans les cancers métastatiques du colon et du poumon en complément des chimiothérapies conventionnelles. Le bevacizumab est aussi utilisé dans les maladies oculaires comme la DMLA, bien que seul le ranibizumab (fragment Fab du bevacizumab commercialisé sous le nom de Lucentis, Genentech Inc.) soit approuvé par la FDA. Depuis, trois autres thérapies ont été approuvées par la FDA. Il s'agit de trois inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase du récepteur au VEGF. Ils sont utilisés dans le traitement des carcinomes rénaux (Sunitinib de Pfizer et Pazoppanib de GSK) (Motzer R. J. 2007) (Sternberg C. N. 2009) (Ainsworth N. L. 2009), des tumeurs du stroma gastrointestinal (Sunitinib) (Theou-Anton N. 2009) et dans les carcinomes hépatiques (Sorafenib de Bayer

Figure 14 : Représentation schématique de l'évolution de la vascularisation tumorale lors d'une thérapie anti-angiogénique.

Vascularisation normale composée de vaisseaux matures hiérarchisés.  Vascularisation

tumorale anormale, composée de vaisseaux immatures, perméables, tortueux, dont l'efficacité de perfusion est faible et entraine une distribution des thérapies peu efficace.  Thérapies

anti-angiogéniques induisant une disparition des vaisseaux immatures et aboutissant à un réseau plus structuré. La perfusion de la tumeur devient alors plus efficace permettant une bonne distribution des thérapies.  But ultime des thérapies anti-angiogéniques, la disparition

de la vascularisation tumorale qui devient trop faible pour supporter la croissance tumorale. La tumeur régresse alors ou entre en dormance. D'après (Jain R. K. 2001).

De multiples essais cliniques sont en cours avec des stratégies diverses (récepteurs solubles, anticorps monoclonaux envers d'autres cibles que VEGF, inhibiteurs de récepteurs, anticorps monoclonaux dirigés contre des récepteurs,…) (Teicher B. A. 2011).

Des résistances aux traitements sont fréquentes. Les inhibiteurs de kinase sont souvent inefficaces face à une forme mutée du domaine kinase du récepteur. Lors d'un traitement avec ces inhibiteurs, une sélection de cellules exprimant une forme mutée résistante au traitement peut se produire, ce qui aboutit à un échappement thérapeutique (Eikesdal H. P. 2009). En ce qui concerne le bevacizumab, les résistances pourraient s'expliquer par une augmentation des autres facteurs pro-angiogéniques qui compensent alors l'inhibition du VEGF (Kopetz S. 2010) (Zurita A. J. 2009).

L'hypothèse de Folkman (Folkman J. 1971) selon laquelle il serait possible de bloquer la croissance tumorale en inhibant l'angiogenèse tumorale est, bien qu'utilisée actuellement dans la recherche de nouvelles thérapies anti-cancéreuses, débattue. En effet, une autre hypothèse, portée par Rakesh Jain, propose que les traitements anti-angiogéniques normalisent la vascularisation des tumeurs (figure 14). Ainsi, les vaisseaux de la tumeur deviendraient plus fonctionnels grâce aux traitements anti-angiogéniques, ce qui permettrait une meilleure distribution des molécules utilisées dans le cadre des chimiothérapies (Jain R. K. 2005).

Les thérapies pro-angiogéniques sont développées pour rétablir une perfusion optimale d'un organe après une blessure, une chirurgie ou lors d'un accident vasculaire.

La première stratégie consistait à tester des molécules angiogènes (VEGF-A, VEGF- C, FGF-1, FGF2 et FGF-4) sur des patients avec une ischémie du myocarde ou d'un membre (Simons M. 2005). Les essais avec des protéines recombinantes ou des thérapies géniques n'ont cependant pas donné de résultat positif (Lederman R. J. 2002) (Henry T. D. 2003). L'utilisation d'un gène clé dans l'établissement de l'angiogenèse comme HIF (Hypoxia- Inducible Factor) est une perspective en thérapie génique (Heinl-Green A. 2005).

Une autre stratégie consiste en la transplantation de cellules angiogènes provenant de la moelle osseuse ou du sang. Les cellules sélectionnées étaient soit les monocytes périphériques, soit les cellules CD34+ après une stimulation de la moelle osseuse avec du GM-CSF (Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor). La première étude a été conduite sur des patients avec une ischémie d'un membre. L'injection intramusculaire de

Figure 15 : Modèles d'angiogenèse in vitro

A : Modèle de migration avec une chambre de Boyden. Ce système comporte une chambre supérieure et une chambre inférieure, séparées par une membrane poreuse, qui peut être couverte de protéines matricielles (fibronectine, collagène, etc.) pour faciliter la migration. L'agent inhibiteur testé est placé dans la chambre supérieure et un facteur de croissance (comme du VEGF) est placé dans la chambre inférieure. Les cellules ayant traversé la membrane sont alors comptabilisées. D'après (Bikfalvi A. 2009)

B : Test de la blessure. Une monocouche confluente de cellules endothéliales est blessée et on suit la fermeture de cette blessure par migration des cellules. L'agent à tester est dans le milieu de culture. D'après (Wong T. S. 2010).

C : Formation de structures tubulaires par des cellules endothéliales sur une couche de Matrigel  (BD Biosciences). Le facteur à tester est dans le milieu de culture. D'après (Staton C. A. 2009).

D : Formation de tubules avec une lumière (*) par des cellules endothéliales sur une bille (MB : Microcarrier Bead) dans un gel de fibrine. D'après (Staton C. A. 2009).

des patients atteints d'ischémie d'un membre ou coronarienne après transplantation de cellules sanguines (Henry T. D. 2003).