Modèles moléculaires et cellulaires de HHT

Il n'existe pas de modèle bien déterminé pour la maladie. Cinq modèles coexistent : 1) une angiogenèse excessive, 2) une apoptose accrue des cellules endothéliales, 3) un découplage de la réaction de synthèse du NO, 4) une réaction inflammatoire excessive, 5) une perte dans la différenciation artère/veine. Les différences de phénotypes, notamment concernant les sites altérés entre les deux principaux types de HHT (HHT-1/HHT-2) permettent de penser que ces deux maladies sont en fait distinctes. Ainsi certains modèles ne sont valables que pour un seul type de HHT.

Figure 63 : Modèles moléculaires et cellulaires de HHT.

A : Modèle pour HHT1 et HHT2 d'une angiogenèse excessive. La voie ALK1 est impliquée dans la phase de maturation de l'angiogenèse et la quiescence vasculaire en inhibant la prolifération et la migration des cellules endothéliales. Les mutations d'ALK1 ou de l'endogline altèrent cette signalisation et conduit à une perturbation de la phase de maturation et de quiescence vasculaire.

B : Modèle pour HHT1 impliquant l'apoptose des cellules endothéliales déficientes en endogline et soumises à un stress hypoxique. Cette apoptose détruit les capillaires, et aboutit à des fistules artério-veineuses. D'après (Lopez-Novoa J. M. 2010).

avec spécifiquement un effet sur la stabilité des nouveaux vaisseaux formés. Les concepts clé du développement des fistules artério-veineuses sont les suivants : 1) Le développement des fistules a lieu après une activation des cellules endothéliales par une blessure ou par l'angiogenèse physiologique (Park S. O. 2009) (Mahmoud M. 2010) (Lebrin F. 2010). 2) A la suite d'un stimulus angiogénique, les cellules endothéliales prolifèrent excessivement (Mahmoud M. 2010) (Lebrin F. 2004) (Pece-Barbara N. 2005), avec un bourgeonnement excessif qui conduit aux fistules (Mahmoud M. 2010) (Lebrin F. 2010) (Lebrin F. 2004) (Park S. O. 2009). Cette phase d'activation de l'angiogenèse excessive peut être expliquée par un taux de VEGF dans le plasma plus important chez les patients HHT (Cirulli A. 2003), qui peut s'expliquer par la perte de la répression de l'expression du VEGF par la voie ALK1 (Shao E. S. 2009). De plus, la diminution de la voie ALK1, responsable de la diminution de la prolifération et de la migration des cellules endothéliales (David L. 2007a) (Scharpfenecker M. 2007), favorise cette angiogenèse excessive. 3) Le recouvrement des vaisseaux est défaillant (Oh S. P. 2000) (Mancini M. L. 2009), en partie via une réduction de la production de TGF-β par les cellules endothéliales (Carvalho R. L. 2004) (Letarte M. 2005), ce qui entraîne une baisse de la différenciation des cellules précurseurs des cellules murales en cellules de muscle lisse. Ce recouvrement défaillant aboutit à des vaisseaux fragiles, susceptible de se rompre, d'où les hémorragies et les saignements de nez importants (figure 63A).

Un second modèle propose une apoptose accrue dans les cellules endothéliales soumises à une hypoxie chez les patients HHT-1. En effet, l'endogline protège les cellules endothéliales de l'apoptose consécutive à une hypoxie prolongée (Li C. 2003b). Les cellules endothéliales des capillaires soumises à une hypoxie rentreraient alors en apoptose chez les patients HHT-1, ce qui entraînerait la disparition des capillaires aboutissent aux jonctions directes entre les veines et les artères (figure 63B).

Un autre modèle pour HHT-1 propose que les fistules artério-veineuses soient consécutives à un défaut dans l'activité de la NO synthase endothéliale (eNOS). L'eNOS convertie la L-Arginine en L-citrulline et NO. Cette réaction nécessite une interaction de l'eNOS avec Hsp90 (Heat Shock Protein 90) et son cofacteur BH4 (tétrahydrobiopterine 4). La

perte de ces interactions découple la réaction d'oxydoréduction et entraîne la production de superoxyde (O2-) à la place du NO. Le superoxyde est converti en peroxynitrite (NO3-) si du

Figure 64 : Modèles moléculaires et cellulaires de HHT, suite.

A : Modèle pour HHT1 par découplage de la NO synthase. La diminution du taux d'endogline chez les patients HHT1 induit un découplage de la réaction de production du NO entrainant une vasomotricité défaillante dans les artérioles. Il en résulte un flux trop important avec une destruction des capillaires, une dilatation des veines et finalement des fistules artério- veineuses. D'après (Toporsian M. 2005).

B : Diminution de l'expression d'EphrineB2 dans les souris invalidées pour ALK1 mais pas dans les souris invalidées pour l'endogline. Il en résulte une perte de la différenciation artério- veineuse pouvant aboutir à des fistules artério-veineuses. D'après (Sorensen L. K. 2003).

A

NO O2 - H2O2 ONOO- Contrôle de la vasomotricité normal Contrôle de la vasomotricité défaillant flux flux Augmentation du flux

Stress des cellules endothéliales des capillaires

Destruction des capillaires

Dilatation des veines

Fistules artério-veineuses

Normal HHT1

Endogline

Cellule endothéliale d’une artériole pulmonaire

Cellule de muscle lisse

découplage de la réaction de production du NO, aboutissant à la production de superoxyde et de peroxyde d'hydrogène. Ces deux produits ont un effet vasodilatateur très prononcé, plus fort que celui du NO. De ce fait, la baisse du niveau de NO synthase dans les cellules déficientes en endogline est contrecarrée par la production de réactifs vasodilatateurs plus puissants. De plus, le superoxyde et le peroxynitrite oxyde le BH4, ce qui contribue au

découplage de la réaction. Au final, la baisse du niveau d'endogline découplerait la réaction de production de NO, ce qui aboutirait à la production de superoxyde et de peroxyde d'hydrogène dont l'action vasodilatatrice est importante. Cette production pertuberait la régulation du flux par le tonus vasculaire et induirait un flux sanguin trop important en aval des artérioles. Ce flux induirait alors des dommages dans les vaisseaux, dont la perte des capillaires et la dilatation des veines et conduirait ainsi à des fistules artério-veineuses (figure 64A) (Toporsian M. 2005). Le découplage de cette réaction par l'haploinsuffisance en endogline augmente avec l'âge dans les souris, ce qui corrèle avec l'apparition tardive des fistules (Belik J. 2009).

Une réaction inflammatoire excessive pourrait aussi être à l'origine des saignements pour HHT-1. En effet, le TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α), cytokine proinflammatoire, réduit de moitié le niveau d'endogline à la surface des cellules endothéliales (Westphal J. R. 1993) (Li C. 2003a). Cette diminution est la conséquence d'un clivage protéolytique de l'endogline accru par un traitement au TNF-α (Cudmore M. 2007). Or, les sites hémorragiques des souris hétérozygotes pour l'endogline présentent une inflammation importante (Torsney E. 2003). Nous pouvons donc penser que les cytokines proinflammatoires induisent un clivage de l'endogline entrainant une diminution du taux membranaire de la protéine. Dans les sujets HHT-1 dont le taux d'endogline basal est plus faible que la normale, cet augmentation du clivage induit une zone dépourvue d'endogline ce qui entraine les fistules artério-veineuses et les hémorragies (Mahmoud M. 2010).

Enfin, les souris invalidées pour ALK1 présentent une perte de l'expression d'EphrineB2, marqueur artériel (Sorensen L. K. 2003). Cette dérégulation n'est pas visible dans les souris invalidées pour l'endogline (figure 64B) (Sorensen L. K. 2003). Dans la vascularisation normale, EphrineB2 sur les artères et EphB4 sur les veines se répulsent. Une perte de l'expression d'EphrineB2 peut alors se traduire par une perte de la répulsion et entraîner des jonctions directes des veines sur les artères. Notons que les jonctions artério- veineuses dans la rétine des souris invalidées pour l'endogline sont de type veineux (EphB4

En résumé, il n'existe pas de modèle bien établi pour HHT. Suite à la différence entre les deux types concernant les sites des fistules artério-veineuses et à la différence interindividuelle, il est très probable qu'il existe plusieurs mécanismes moléculaires et cellulaires conduisant à l'élaboration de fistules artério-veineuses. Les dernières études comparant les phénotypes des invalidations inductibles d'ALK1 et de l'endogline dans les cellules endothéliales de souris montrent d'ailleurs des phénotypes différents. Ces différences se retrouvent dans leur survie (les souris invalidées en post-natal pour ALK1 meurent, alors que les souris invalidées pour l'endogline en post-natal vivent) ainsi que dans l'établissement des fistules artério-veineuses suite à une blessure aiguë (trou dans l'oreille) pour les invalidées ALK1 ou suite à une blessure chronique (oreille percée avec conservation du corps étranger responsable de la blessure dans la plaie) pour les invalidées endogline (Nguyen H.-L. 2011).

Dans le document ALK1 et BMP9 dans le remodelage vasculaire de la génétique humaine aux modèles murins (Page 167-172)