Thérapie de chélation du fer

Chez les patients qui ont une anémie plus sévère, et chez ceux qui ont besoin des transfusions de globules rouges et ne peuvent donc pas subir de saignée, la chélation de l'excès de fer est entreprise avec un agent chélateur du fer.

a. Les molécules disponibles en monothérapie [129,130].

Le chélateur idéal doit satisfaire aux critères suivants : Avoir une affinité haute et spécifique avec le fer sous forme Fe3+, un haut pouvoir chélateur, un faible taux de métabolisation, une bonne pénétration cellulaire, pas de redistribution du fer, bien sûr une toxicité relativement faible, et enfin une bonne biodisponibilité par voie orale. Il doit être efficace sur la diminution effective du taux de fer et ainsi instaurer une balance martiale négative. Un faible coût, pour être disponible et utilisé dans les pays en voie de développement où la maladie est endémique, pourrait être un autre critère à prendre en compte.

83

 La Déféroxamine [131,132]: Naturellement produite par

Streptomyces pilosus,

Une molécule de DFO forme un complexe hydrosoluble, la ferrioxamine, avec un ion Fe 3+ par la création de 6 liaisons entre les deux entités. La DFO est donc un chélateur hexadente, et un gramme de traitement épure en théorie 85 mg de fer. La DFO permet dans un premier temps l’élimination du fer libre du sérum ou des cellules. Mais son action est surtout située au niveau du foie, et il induit une réduction de la ferritinémie au long cours de manière très efficace. Concernant son élimination, le complexe est excrété à 60% dans les fèces, 40% dans les urines. L’administration se fait par voie sous-cutanée, en perfusion grâce à une pompe. Elle dure entre 5 et 8 heures par nuit, 5 à 7 jours par semaine, à une posologie de 40 à 50 mg/kg/jour. Ce mode d’administration contraignant ne favorise pas une observance totale de la part des patients, les exposant aux nombreuses complications de la surcharge en fer et notamment aux cardiopathies. La supplémentation du patient en vitamine C (à une posologie de 150 à 200 mg/jour par voie orale, chez l'adulte) permet d’augmenter l'excrétion du complexe.

 La Défériprone [133] .

Une forme orale a pu être formulée pour cette molécule lipophile de petit poids moléculaire. Elle s’administre 3 fois par jour, à un dosage de 75 mg/kg par jour.

Le traitement est administré chez les enfants à partir de 6 ans, cependant avec une surveillance renforcée pour les patients âgés de 6 à 10 ans.

84

Un dosage des globules blancs doit être effectué une fois par semaine afin de détecter l’apparition d’une éventuelle agranulocytose. La surveillance régulière de la concentration plasmatique du Zn2+ est recommandée, un apport doit être fournit au patient en cas de déficit avéré. Afin d’évaluer l’efficacité du traitement, la ferritine sérique doit être dosée tous les trimestres. Des ajustements de doses peuvent alors être nécessaires en fonction des objectifs thérapeutiques déterminés initialement. Un dosage de la ferritinémie inférieur à 500 µg/L est sujet à une interruption des prises de DFP.

 Le Déférasirox [134] .

Le Déférasirox (DFX) a obtenu son AMM en 2006 dans le traitement de la surcharge en fer chronique. Sa spécialité Exjade© est la seule des 3 molécules à être classée parmi les médicaments orphelins en Europe. L’administration en une seule prise par jour, possible grâce à la longue demi-vie de la molécule, représente l’avancée considérable qu’apporte ce traitement vis-à-vis des deux autres molécules. La dose efficace pour établir un équilibre négatif du fer est de 20 à 30 mg/kg/jour.

Surveillance du traitement : Deux dosages successifs de la créatininémie sont réalisés avant la mise en route du traitement, puis la créatininémie et la clairance de la créatinine sont dosées une fois par semaine pendant le premier mois, et ensuite une fois par mois. Une augmentation de la créatininémie supérieure à 33% nécessite un arrêt temporaire du traitement. La protéinurie doit également être surveillée tous les mois, l’arrêt du traitement est discutable si les marqueurs de la fonction rénale tubulaire montrent des taux anormaux de façon prolongée. La surveillance mensuelle du taux des transaminases est recommandée.

85

Si l’origine de ces taux anormaux n’est pas attribuable à une cause tierce, le traitement doit être interrompu. Un examen ophtalmologique et un test auditif doivent être réalisés tous les ans. Enfin, l’efficacité du traitement est jugée par un contrôle de la ferritinémie une fois par mois. Les résultats de tous ces tests peuvent donc conduire à un ajustement (possible tous les 3 à 6 mois) ou à un arrêt du traitement.

b.Assosiation de chélateurs de fer

 Bithérapie par Déféroxamine associée à la Défériprone

Comparaison des effets DFO/DFP [135] : Plusieurs études comparatives ont été menées. Ils en résultent qu’en monothérapie, à dose considérée identique, la DFO est plus efficace que la DFP dans la mesure où un plus grand nombre de patients montrent un équilibre en fer négatif avec la DFO. D’un point de vue physiologique, la pénétration intracellulaire est meilleure pour la DFP, permettant d’atteindre des stocks de fer sur lesquels la DFO n’agit pas. Ainsi, à posologie équivalente, la probabilité de développer une pathologie cardiaque est dix fois plus élevée avec la DFO qu’avec la DFP.

Mais les complications nécessitant l’arrêt du traitement sont plus nombreuses et plus probables avec la DFP qu’avec la DFO.

 L’association Déféroxamine/ Défériprone (DFO/DFP) [129]

La combinaison de la DFO avec la DFP présentent des avantages certains. Ayant chacune des cibles différentes, combiner les deux molécules permet d’épurer un plus grand nombre de pools de fer et ainsi en excréter une plus grande quantité. En somme, on observe une augmentation de la chélation par addition des effets de chaque chélateur. La qualité de vie est améliorée

86

notamment par la possibilité d’espacer les transfusions pour les patients beta thalassémiques présentant une surcharge en fer. Cependant, l’exposition aux effets secondaires des traitements lors de bithérapie est trois fois supérieure à celle présentée par la DFO seule. Ainsi, devant ces risques élevés, seule l’aggravation des dépôts de fer au niveau du myocarde suggèrerait la mise en place de ce type de bithérapie.

 Bithérapie par Déféroxamine associée au Déférasirox [136]

Comparaison des effets de la Déféroxamine et du Déférasirox : Les deux traitements induisent un équilibre martial négatif pour un pourcentage similaire de patients. Mais en comparaison à la DFO, le DFX est efficace à une dose deux fois plus faible pour obtenir des effets chélateurs similaires.

 L’association Déféroxamine / Déférasirox (DFO/DFX) [137]

L’addition des effets des deux molécules permet la chélation d’une plus grande quantité de fer. Des études ont montré une diminution de 40% de la ferritinémie et une diminution marquée de la CHF après un an de chélation par cette bithérapie, chez des patients pour que ce taux ne diminuait pas significativement avec une monothérapie. Par ailleurs, la combinaison améliore les effets sur les cellules cardiaques par rapport à une thérapie par DFO seule. Le risque d’apparition d’effets secondaires n’est pas augmenté lors d’une bithérapie comparé au risque de ces traitements en monothérapie. Les thérapies combinées offrent une alternative pour les patients dont la surcharge en fer n’est pas suffisamment maîtrisée avec une monothérapie, en leur induisant un équilibre martial négatif. Il a été montré que la bithérapie DFO/DFX a un effet plus important sur les espèces ferriques libres plasmatiques, et nécessite une surveillance moins stricte comparée à la combinaison DFO/DFP qui s’avère plus

87

toxique. Les bithérapies permettent également de diminuer la fréquence des perfusions de DFO en compensant par la médication orale, ce qui améliore la qualité de vie des patients. Enfin, les effets de la bithérapie DFX/DFP sont en cours d’étude.

C. La splénectomie

Il y a eu une tentation d'effectuer une splénectomie chez les patients atteints d’une anémie sévère et un degré significatif de splénomégalie avec suspicion de séquestration splénique des globules rouges.

Cependant, cette procédure est invariablement compliquée par des événements thromboemboliques postopératoires et souvent une fatalité [138,139]. Les facteurs autres que la thrombocytose persistante semblent jouer un rôle. Le Contrôle du taux de plaquette le dép istage et la thérapie anticoagulante ne sont généralement pas efficaces. Ainsi, la splénectomie est considérée comme étant contre-indiqué dans les anémies sidéroblastiques congénitales sauf pour un cas d'urgence clinique tel que la rupture splénique traumatique ou abcès splénique autrement non traitable.

88

89

L’anémie sidéroblastique est définie par la présence de sidéroblastes en couronne sur un frottis de moelle, constitue un groupe de maladies hétérogène.

L’anémie sidéroblastique congénitale (ASC) est une maladie rare causée par des mutations dans des gènes impliqués dans la biosynthèse de l'hème, la biosynthèse de cluster fer – soufre [Fe – S] et la synthèse de protéines mitochondriales. La forme la plus répandue d’ASC est l’anémie sidéroblastique liée à l’X, provoquée par des mutations de la δ-aminolévulinate synthase spécifique des érythroïdes (ALAS2). qui est la première enzyme de la voie de biosynthèse de l'hème dans les cellules érythroïdes. À ce jour, un nombre remarquable de cas de CSA génétiquement indéterminés subsistent, mais une application récente de la technologie de séquençage de nouvelle génération a reconnu de nouveaux gènes responsables de la CSA. Cependant, dans la plupart des cas, les mécanismes moléculaires détaillés de la manière dont les défauts de chaque gène entraînent une accumulation anormale de fer dans les mitochondries ne sont pas clair.

Au sein de ces formes rares, on distingue les anémies sidéroblastiques non syndromiques et des formes syndromiques. La surcharge en fer hépatique est au premier plan des formes non syndromiques. Les formes syndromiques traduisent un déficit mitochondrial souvent très sévère et de présentation clinique variée (myopathie, ataxie, déficit immunitaire, diabète, surdité, etc.).

Le traitement définitif pour les anémies sidéroblastiques héréditaires n'est pas encore disponible Il n’existe pas de consensus international pour la prise en charge des ASC, qui reste en pratique très hétérogène, même si des recommandations pour les plus fréquentes des ASC non syndromiques ont été publiée. Sur le plan thérapeutique, les principaux éléments de la prise en charge

90

sont La pyridoxine qui est le traitement de choix des ASC liées à une mutation d’ALAS2. Le traitement de la surcharge en fer, L’allogreffe de cellules

souches hématopoïétiques peut être discuté chez les patients dépendant des

transfusions.

Dans notre cas l’anémie sideroblastique héréditaire fut retenue à l’âge de 30 mois sur la présence de sideroblastes pathologique en couronnes dans la moelle osseuse. Actuellement, l’enfant est âgé de 13 ans, scolarisé en CE7, La croissance staturo-pondérale et le développement psychomoteur sont normaux avec un examen clinique normal. Sous transfusions régulières par des culots globulaires et une chelation de fer.

91

92

RÉSUMÉ

Titre : Anémie sidéroblastique congénitale : à propos d’une observation pédiatrique et revue de la littérature

Auteur : BENSEGHIR Nihad

Mots-clés: Anémie sidéroblastique, Pyridoxine, Cluster fer-souffre, ALAS2.

Les anémies sidéroblastiques congénitales (ASC) correspond à un groupe hétérogène de maladies génétiques rares défini par la présence, sur le frottis de moelle, de sidéroblastes en couronne correspondant à des dépôts de fer dans les mitochondries ayant une distribution périnucléaire dans les érythroblastes. Elles impliquent des gènes du métabolisme du fer, du métabolisme de l’hème, de la biosynthèse des clusters fer-soufre et de la synthèse de protéines mitochondriales. Au sein de ces formes rares, on distingue les ASC non syndromiques des formes syndromiques. La surcharge en fer hépatique est au premier plan des formes non syndromiques. ASC de transmission récessive liée à l’X par mutations d’ALAS2 est la forme la mieux connue et la plus fréquente de ce groupe. Les formes syndromiques traduisent un déficit mitochondrial de présentation clinique variée.

Le diagnostic biologique, s’il est évoqué cliniquement, est facile devant l’association d’une anémie microcytaire-hypochrome, d’un bilan martial perturbé avec une augmentation du taux sérique du fer et de la ferritine et de la saturation de la transferrine et surtout de la mise en évidence de sidéroblastes en couronne sur le frottis de moelle après coloration de Perls.

Les principaux éléments de la prise en charge sont: La pyridoxine, Le traitement de la surcharge en fer et L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

Dans ce travail, nous mettons le point sur cette pathologie rare en décrivant l’observation clinique d’un garçon ayant une ASC diagnostiqué à l’âge de 2 ans et demi devant un tableau d’anémie hypochrome microcytaire avec fer sérique et ferritine élevés.

Nous essayerons de dégager les aspects épidémiologiques, physiopathologiques, génétiques, cliniques, thérapeutique cette maladie.

93

ABSTRACT

Title: Congenital sideroblastic anemia: about a pediatric observation and review

of the literature.

Author: BENSEGHIR Nihad

Keywords: Sideroblastic anemia, Pyridoxine, Iron-sulfur cluster, ALAS2.

Congenital sideroblastic anemia (ASC) is a heterogeneous group of rare genetic diseases defined by the presence, on the spinal smear, of corona sideroblasts corresponding to iron deposits in mitochondria with a perinuclear distribution in erythroblasts. They involve genes for iron metabolism, heme metabolism, iron-sulfur cluster biosynthesis and mitochondrial protein synthesis.

Within these rare forms, non-syndromic ASCs are distinguished from syndromic forms. Hepatic iron overload is at the forefront of non-syndromic forms. ASC of X-linked recessive inheritance by ALAS2 mutations is the best-known and most common form of this group. The syndromic forms reflect a mitochondrial deficit of varied clinical presentation.

Biological diagnosis, if clinically evoked, is easy with the combination of microcytic-hypochromic anemia, a disturbed martial assessment with an increase in serum iron and ferritin, and transferrin saturation. And especially of the demonstration of sideroblasts in crown on the smear of marrow after staining of Perls.

The main elements of management are: Pyridoxine, Iron Overload Treatment and Hematopoietic Stem Cell Allograft.

In this work, we take stock of this rare pathology by describing the clinical observation of a boy with ASC diagnosed at the age of 2.5 years in front of an array of hypochromic microcytic anemia with elevated serum iron and ferritin.

We will try to identify the epidemiological, physiopathological, genetic, clinical and therapeutic aspects of this disease.

94 صخلم ناونعلا خاٍتدلأا حؼخاشئ ٌّشٌشع حظحلاي دذظت.ًمهخنا )خائسلأا( يذٌذحنا وذنا شمف: . فلؤملا شٍغظُت دآَ : ةيسيئرلا تاملكلا ذٌذح حػًٕدي،ٍٍغكٔدٔشٍثنا، ًمهخنا )خائسلأا( يذٌذحنا وذنا شمف : طلاأ،دٌشثك 2 ادري شٍغ حػًٕدي ْٕ ًمهخنا )خائسلأا( يذٌذحنا وذنا شمف جسداُنا حٍٍُدنا خاتاشطضلإا ٍي حغَ ٍػ حدذاُنا ًًظؼنا عاخُنا حػضخ خاحغي ىهػ حٍمهح خائسٱ دٕخٔ كٌشط ٍػ آٍهػ فشؼرنا ىرٌ ًرنأ ءاشًحنا حئسلٱا حٌسذَٕكٕرٍي جإَ لٕح ذٌذحنا ةعشذ ٍذٔشثنأ دٌشثك ذٌذح خاػًٕدًهن يٍٕحنا جارَلإأ ىٍٓنأ ذٌذحنا بلامرعإ خاٍُخ مًشذ آَإ خاُ عافذسإ حٍيصلارًنا شٍغنأ حٍيصلارًنا لاكشلٱا جسداُنا خاػًٕدًنا ِذْ ًٍض ضًٍٍرنا ٍكًٌٔ حٌسذَٕكٕرًٍنا حذاُنا ًمهخنا )خائسلأا( يذٌذحنا وذنا شمف: .حٍيصلارًنا شٍغ لاكشلٱا حًئال سذظرذ وذنا ًف ذٌذحنا حثغَ طلاٱ ٍٍدنات خاشفط ٍػ 2 حطثذشًنا حٍحُرًنا لامرَإ كٌشط ٍػ عشًهن اساشرَإ شثكلٱا مكشنا ذؼٌ ظكلإات حفهرخي حٌشٌشع شْاظًت مثًرًنأ اٌسذَٕكٕرًٍنا ًف اضدػ حٍيصلارًنا لاكشلٱا ظكؼذٔ وذنا شمف غًرخإ ارإ كنرٔ يشٌشغنا ساضحرعلإا حناح ًف لآع ٌٕكٌ ًخٕنٍٕثنا ضٍخشرنا ٌإ رنا ٍٍذشفنا ذٌذحنا حثغَ عافذسإ ،ؽاثظنا ضلاُنا خاٌشكنا شٍغظنا ٌٍشٍفغَٔشرنا غثشذٔ حٌشٍفغَش ضنشٍت ٌٍٕهذ ذؼت ًًظؼنا عاخُنا حػضخ خاحاغي ًف حٍمهحنا خائسلٱا دٕخٔ وايأ صٕظخناتٔ ىٍؼطذ حٍهًػٔ وذنا ًف ذٌذحنا حثغَ عافذسإ حدناؼي،ٍٍغكٔدٔشٍثنا ءأد ًف جلاؼنا قشط مثًرذ وذهن حَٕكًنا حٍػضدنا اٌلاخنات ازْ ىٍٍمرت وٕمَ ،مًؼنا ازْ ًف باظي مفطن حٌشٌشغنا حظحلاًنا فطٔ للاخ ٍي سداُنا عشًنا شٍغظنا وذنا شمف دٕخٔ وايأ فظَٔ ٍٍرُع ِشًػ ٌاك ايذُػ ًمهخنا )خائسلأا(يذٌذحنا وذنا شمفت وذنا ًف ٌٍشٍفغَٔشرنا ٔذٌذحنا حثغَ عافذسإٔ ؽاثظنا ضلاُنا خاٌشكنا ٍخٕنٌٕضٍفنا ،حٍئاتٕنا ةَإدنا ىنإ قشطرنا اضٌأ لٔاحُع حٍخلاؼنا ،حٌشٌشغنا ،حٍٍُدنا ،حٍضشًنا ح عشًنا ازٓن

95

RÉFÉRENCES

96

[1] Cooley TB A severe type of hereditary anemia with elliptocytosis. Interesting sequence of splenectomy. Am J Med Sci. 1945;(209)561-568.

[2] Bergmann AK Campagna DR McLoughlin EM et al. Systematic molecular genetic analysis of congenital sideroblastic anemia: evidence for genetic heterogeneity and identification of novel mutations. Pediatr

Blood Cancer. 2010;54(2)273-278.

[3] Ducamp S Kannengiesser C Touati M et al. Sideroblastic anemia: molecular analysis of the ALAS2 gene in a series of 29 probands and functional studies of 10 missense mutations. Hum Mutat.2011;32(6)590-597.

[4] Aivado M Gattermann N Rong A et al. X-linked sideroblastic anemia associated with a novel ALAS2 mutation and unfortunate skewed X-chromosome inactivation patterns. Blood Cells Mol Dis. 2006;37(1)40-45.

[5] Cazzola M May A Bergamaschi G Cerani P Rosti V Bishop DF Familial-skewed X-chromosome inactivation as a predisposing factor for late-onset X-linked sideroblastic anemia in carrier females. Blood.2000;96(13)4363-4365.

[6] Camaschella C Campanella A De Falco L et al. The human counterpart of zebrafish shiraz shows sideroblastic-like microcytic anemia and iron overload. Blood. 2007;110(4)1353-1358.

[7] Allikmets R Raskind WH Hutchinson A Schueck ND Dean M Koeller DM Mutation of a putative mitochondrial iron transporter gene (ABC7) in X-linked sideroblastic anemia and ataxia (XLSA/A). Hum Mol

97

[8] D.J.R. Lane, A.M. Merlot, M.L.-H. Huang, D.-H. Bae, P.J. Jansson, S. Sahni, D.S. Kalinowski, D.R. Richardson, Cellular iron uptake, trafficking and metabolism: Key moleculesand mechanisms and their roles in disease, Biochim. Biophys. Acta BBA - Mol. Cell Res. 1853(2015) 1130– 1144.

[9] D.F. Wallace, The Regulation of Iron Absorption and Homeostasis, Clin. Biochem. Rev. 37 (2016) 51–62.

[10] M. Shayeghi, G.O. Latunde-Dada, J.S. Oakhill, A.H. Laftah, K. Takeuchi, N. Halliday, Y. Khan, A. Warley, F.E. McCann, R.C. Hider, D.M. Frazer, G.J. Anderson, C.D. Vulpe, R.J. Simpson, A.T. McKie, Identification of an Intestinal Heme Transporter, Cell. 122 (2005) 789–801.

[11] P. Aisen, A. Leibman, J. Zweier, Stoichiometric and site characteristics of the binding of iron to human transferrin, J. Biol. Chem. 253 (1978) 1930– 1937.

[12] Cheng Y, Zak O, Aisen P, et al. Structure of the human transferring receptor-transferrin complex. Cell 2004;116:565-76.

[13] A. Donovan, A. Brownlie, Y. Zhou, J. Shepard, S.J. Pratt, J. Moynihan, B.H. Paw, A. Drejer, B. Barut, A. Zapata, T.C. Law, C. Brugnara, S.E. Lux, G.S. Pinkus, J.L. Pinkus, P.D. Kingsley, J. Palis, M.D. Fleming, N.C. Andrews, L.I. Zon, Positional cloning of zebrafish ferroportin1 identifies a conserved vertebrate iron exporter, Nature. 403 (2000) 776– 781.

[14] C.K. Mukhopadhyay, Z.K. Attieh, P.L. Fox, Role of ceruloplasmin in cellular ironuptake, Science. 279 (1998) 714–717.

98

[15] Ganz T, Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. BiochBiophys Acta2012;1823:1434-43.

[16] Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al. Hepcidin regulatescellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing itsinternalization. Science 2004;306:2090-3.

[17] Origa R, Galanello R, Ganz T, et al. Liver iron concentrationsand urinary hepcidin in beta-thalassemia. Haematologica2007;92:583-8.

[18] A. Lawen, D.J.R. Lane, Mammalian Iron Homeostasis in Health and Disease: Uptake, Storage, Transport, and Molecular Mechanisms of Action, Antioxid. Redox Signal. 18 (2012) 2473–2507.

[19] J.G. Quigley, Z. Yang, M.T. Worthington, J.D. Phillips, K.M. Sabo, D.E. Sabath, C.L. Berg, S. Sassa, B.L. Wood, J.L. Abkowitz, Identification of a human heme exporter that is essential for erythropoiesis, Cell. 118 (2004) 757–766.

[20] K. Furuyama, K. Kaneko, P.D. Vargas, Heme as a magnificent molecule with multiple missions: heme determines its own fate and governs cellular homeostasis, Tohoku J. Exp. Med. 213 (2007) 1–16.

[21] D.R. Richardson, D.J.R. Lane, E.M. Becker, M.L.-H. Huang, M. Whitnall, Y.S. Rahmanto,A.D. Sheftel, P. Ponka, Mitochondrial iron trafficking and the integration of iron metabolism between the mitochondrion and cytosol, Proc. Natl. Acad. Sci. 107 (2010) 10775– 10782.

[22] B.T. Paul, D.H. Manz, F.M. Torti, S.V. Torti, Mitochondria and Iron: current questions, Expert Rev. Hematol. 10 (2017) 65–79.

99

[23] G.C. Shaw, J.J. Cope, L. Li, K. Corson, C. Hersey, G.E. Ackermann, B. Gwynn, A.J. Lambert, R.A. Wingert, D. Traver, N.S. Trede, B.A. Barut, Y. Zhou, E. Minet, A. Donovan, A.Brownlie, R. Balzan, M.J. Weiss, L.L. Peters, J. Kaplan, L.I. Zon, B.H. Paw, Mitoferrin is essential for erythroid iron assimilation, Nature. 440 (2006) 96–100.

[24] M.-B. Troadec, D. Warner, J. Wallace, K. Thomas, G.J. Spangrude, J. Phillips, O. Khalimonchuk, B.H. Paw, D.M. Ward, J. Kaplan, Targeted deletion of the mouse Mitoferrin1 gene: from anemia to protoporphyria, Blood. 117 (2011) 5494–5502. doi:10.1182/blood- 2010-11-319483.

[25] W. Chen, P.N. Paradkar, L. Li, E.L. Pierce, N.B. Langer, N. Takahashi-Makise, B.B. Hyde,O.S.Shirihai, D.M. Ward, J. Kaplan, B.H. Paw, Abcb10 physically interacts with mitoferrin-1(Slc25a37) to enhance its stability and function in the erythroid mitochondria, Proc. Natl.Acad. Sci. U. S. A. 106 (2009) 16263–16268.

[26] Shemin, D., and Rittenberg, D. The Utilization of Glycine for the Synthesis of a Porphyrin. J. Biol. Chem.1945. 159, 567–568.

[27] 145. Neuberger et al. Aminolevulinic acid and porphyrin synthesis. Nature 172 : 1093, 1953.

[28] Ponka P. Cell biology of heme. Am J Med Sci. 1999; 318:241- 256.

[29] Ponka P. Tissue-specific regulation of iron metabolism and heme synthesis: distinct control mechanisms in erythroid cells. Blood. 1997 ;89:1-25.

100

[30] Guernsey DL, Jiang H, Campagna DR, et al. Mutations in mitochondrial carrier family gene SLC25A38 cause nonsyndromic autosomal recessive congenital sideroblastic anemia. Nat Genet. 2009 ;41:651-653.

[31] Shaw GC, Cope JJ, Li L, et al. Mitoferrin is essential for erythroid iron assimilation. Nature. 2006; 440:96-100

[32] Ye H, Rouault TA. Erythropoiesis and iron sulfur clusterbiogenesis. AdvHematol. 2010;2010. pii: 329394.

[33] Lill R. Function and biogenesis of iron-sulphurproteins.Nature. 2009 ;460:831-838.

[34] Rouault TA. The role of iron regulatory proteins in mammalianiron homeostasis and disease. Nat ChemBiol. 2006;2:406-414.

[35] C. Pondarre, D.R. Campagna, B. Antiochos, L. Sikorski, H. Mulhern, M.D. Fleming, Abcb7, the gene responsible for X-linked sideroblastic anemia with ataxia, is essential for hematopoiesis, Blood. 109 (2007) 3567–3569.

[36] R. Lill, R. Dutkiewicz, S.A. Freibert, T. Heidenreich, J. Mascarenhas, D.J. Netz, V.D. Paul, A.J. Pierik, N. Richter, M. Stümpfig, V. Srinivasan, O. Stehling, U. Mühlenhoff, The role of mitochondria and the CIA machinery in the maturation of cytosolic and nuclear iron– sulfur proteins, Eur. J. Cell Biol. 94 (2015) 280–291.

[37] Cooperman SS, Meyron-Holtz EG, Olivierre-Wilson H, Ghosh MC, McConnell JP, Rouault TA. Microcytic anemia, erythropoietic protoporphyria, and neurodegeneration in mice with targeted deletion of iron-regulatory protein 2. Blood 2005;106:1084–91.

101

[38] Galy B, Ferring D, Minana B. Altered body iron distribution and microcytosis in mice deficient in iron regulatory protein 2 (IRP2). Blood 2005; 106:2580–9.

[39] Brissot P, Bernard D, Brissot E, Loréal O, Troadec MB. Rare anemias due to genetic iron metabolism defects. Mutat Res 2018;777:52–63

[40] Fujiwara T, Harigae H.Molecular pathophysiology and genetic mutations in congenital sideroblastic anemia. Free Radic Biol Med. 2018 Aug 8. pii: S0891-5849(18)31355-8.

[41] Cooley TB. A severe type of hereditary anemia with elliptocytosis. Interesting sequence of splenectomy. Am J Med Sci 1945;209:561-70.

[42] H. Harigae, N. Suwabe, P.H. Weinstock, M. Nagai, H. Fujita, M. Yamamoto, S. Deficient heme and globin synthesis in embryonic stem cells lacking the erythroid-specific delta-aminolevulinate synthase gene, Blood 91 (3) (1998) 798–805.

[43] J.W. Harris, R.M. Whittington, R. Weisman Jr, D.L. Horrigan, Pyridoxine