Formes non syndromiques d’anémies sidéroblastiques

1. ASC de transmission récessive liée à l’X. a. ASC liée à des mutations d’ALAS2

C’est la forme la mieux connue et la plus fréquente ; elle a été décrite par Thomas Cooley en 1945 [103]. Elle est transmise sur le mode récessif liée à l’X et implique des mutations du gène qui code pour la première enzyme de la voie de biosynthèse de l’hème (ALAS2 [5’-aminolevulinate synthase 2]). En accord avec la localisation sur le chromosome X du gène ALAS2, les sujets atteints sont le plus souvent des garçons, même si les filles peuvent représenter 25 % des cas. Dans une série française décrite en 2011, un tiers des patients ayant une ASC liée à une mutation d’ALAS2 étaient des femmes “vectrices extrêmes” présentant un biais d’inactivation de l’X et, pour certaines, une double population [104]. Des mutations, pour la plupart privées, ont été décrites sur l’ensemble des parties codantes du gène, ainsi que dans l’intron 1, dans un motif correspondant à un site de fixation pour les facteurs de transcription de la famille GATA [105] .

Le degré d’anémie et l’âge de découverte sont très variables. Environ deux tiers des patients sont sensibles au traitement par la pyridoxine (précurseur du phosphate de pyridoxal, qui est le coenzyme de l’ALAS2). La constitution d’une surcharge en fer, même en l’absence de transfusions, est pratiquement constante et représente une complication potentiellement grave et qui doit être traitée. Il semble d’ailleurs que la déplétion en fer améliore l’érythropoïèse et corrige, au

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moins partiellement, l’anémie. A noter que plusieurs descriptions récentes rapportent des cas avec mutations d’ALAS2 associées à une anémie macrocytaire, uniquement chez des femmes hétérozygotes ; ces mutations, dont les conséquences sont très graves sont, de fait, létales chez les garçons. Chez les patientes, il a été montre que, dans les réticulocytes, seul l’allèle sauvage d’ALAS2 était exprimé et qu’il n’y avait pas de biais de l’inactivation de l’X [106,107].

2. ASC de transmission autosomale récessive

De nombreuses ASC, sporadiques ou familiales, avaient été décrites en l’absence de mutation d’ALAS2, ce qui suggère que d’autres gènes pouvaient être en cause. Actuellement, on connait 3 gènes impliqués dans des ASC non syndromiques de transmission autosomique récessive.

a. ASC liée à une mutation de SLC25A38

En faisant l’hypothèse d’une transmission récessive et d’un effet fondateur, l’étude de familles canadiennes originaires des provinces maritimes a permis, en 2009, a une équipe de Boston de localiser une région d’intérêt par cartographie des régions du génome homozygotes [108] . Le séquençage des gènes situes dans la région d’homozygotie commune aux différentes familles a permis d’identifier une même mutation non-sens du gène SLC25A38 chez les 3 enfants atteints [108].

Cette équipe à ensuite trouver des mutations bialleliques du gène SLC25A38 chez 11 cas index, et ces résultats ont été confirmés sur d’autres séries de patients constituées aux Etats-Unis et en Europe [109]. SLC25A38 est un gène exprime préférentiellement dans les érythroblastes. Son rôle dans

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l’érythropoïèse a été confirmé chez le poisson-zèbre. SLC25A38 fait partie d’une famille de gènes codant pour des transporteurs présents dans la membrane interne mitochondriale. Son homologie structurale avec d’autres membres de la famille SCL25 suggère que le produit de SLC25A38 est impliqué dans le transport d’acides amines ou de molécules apparentées. L’inactivation de l’orthologue de SLC25A38 chez Saccharomyces cerevisiae entraine un défaut de la synthèse d’hème, qui peut être corrigée par l’addition de glycine au milieu de culture. Il est donc vraisemblable que le transporteur code par SLC25A38 intervienne dans l’absorption de la glycine dans la mitochondrie. Le phénotype associe aux mutations de SCL25A38 est tres voisin de celui associe aux mutations d’ALAS2 : l’anémie sidéroblastique est microcytaire, peu régénérative et associée à une surcharge en fer. La physiopathologie est commune et fait intervenir un défaut d’utilisation et une accumulation du fer mitochondrial dans les érythroblastes, consécutifs a une anomalie de la synthèse de l’acide δ-aminolevulinique (ALA), précurseur de l’hème. Cependant, dans tous les cas avec mutation de SLC25A38, l’anémie est sévère, insensible au traitement par la pyridoxine, et les patients sont tous dépendants des transfusions, avec pour seul traitement curatif, à ce jour, la greffe de cellules souches hématopoïétiques.

b. ASC liée à une mutation de GLRX5

Une mutation homozygote du gène GLRX5 a été rapportée en 2007 chez un patient italien [110], en 2014 chez une patiente chinoise [111] puis chez une troisième patiente, françaisemais ce déficit demeure rare. GLRX5 est essentiel a la biosynthèse des clusters fer-soufre. Un défaut de GLRX5 touche indirectement la voie de biosynthèse de l’hème et entraine une déplétion du fer

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cytosolique dans les érythroblastes humains.

c. ASC liée à une mutation d’HSPA9

Des mutations des gènes HSPA9 (codant pour un homologue mitochondrial d’HSP70 impliqué dans la biosynthèse des clusters fer-soufre dans la mitochondrie) ont été identifiées récemment dans 7 familles de patients présentant des ASC non syndromiques, le plus souvent peu sévères, normocytaires ou microcytaires. L’étude génétique a montré que de nombreux patients avaient un polymorphisme réduisant la transcription du gène situé en trans d’une mutation délétère, avec, dans ce cas, une transmission qui apparait comme pseudo-dominante. A noter que ce gène est localise dans la délétion critique 5q33 associée aux syndromes myélodysplasiques [112].

3. ASC de transmission dominante liée à l’X a. ASC liée à des mutations du gène NDUFB11

Il s’agit d’une cause d’ASC normocytaire qui n’a été identifiée que beaucoup plus récemment ; les patients peuvent être de sexe masculin ou féminin. Seules 3 familles ont été rapportées a ce jour, avec a chaque fois un phénotype différent : dans 1 cas, il s’agissait d’une ASC isolée ; dans les 2 autres, le phénotype comportait une microphtalmie et une atteinte cutanée ou une myocardiopathie.

NDUFB11 code pour une protéine associée au complexe respiratoire I de la chaine mitochondriale [113,114].

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