La distribution du fer

II. PHYSIOPATHOLOGIE

A. Relation entre le fer, hémoglobine et les globules rouges

Les anémies sidéroblastiques congénitales ont diverses causes mais ont en commun une biosynthèse altérée de l'hème dans les cellules érythroïde de la moelle.

Elles sont caractérisées par un dépôt pathologique de fer dans les mitochondries de précurseurs érythroïde au niveau de la moelle osseuse. La plus part sont également associée à une réticulocytopénie, à une érythropoïèse inefficace et à une surcharge de fer secondaire.

Elles impliquent des gènes du métabolisme du fer, du métabolisme de l’hème, ou de la biosynthèse des clusters fer-soufre et de la synthèse de protéines mitochondriales.

Dans ce chapitre on abordera la relation entre le Fer, l’hémoglobine et les globules rouges on étudiant :

- La distribution du fer .

- Le métabolisme intracellulaire du fer : Rôle de la mitochondrie dans la synthèse de l’hème et la différenciation des globules rouges.

1. La distribution du fer

a. Absorption intestinale du fer

Le fer alimentaire est la seule source de fer pour le corps. Le fer héminique et non héminique sont les deux formes de fer alimentaire. Quelle que soit sa forme, le fer est absorbé au niveau du duodénum [8,9]. L’absorption de fer

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héminique par les entérocytes duodénaux reste à élucider, mais l’expression élevée d’HCP1 (Heme Carrier Protein) codée par le gène SLC46A, au niveau du pôle apical des entérocytes suggère qu’elle pourrait être la protéine impliquée dans son absorption [10]. Au sein des entérocytes, les atomes de fer sont ensuite libérés de l’hème par l’hème oxygénases.

Le fer ferrique (non héminique) peut être également réduit en fer ferreux à la surface de la bordure en brosse des entérocytes duodénaux par des enzymes comme la réductase ferrique, DCYTB (duodenal cytochrome b), un homologue du cytochrome B561, ou les enzymes de la famille STEAP.

Après réduction par DCYTB, le fer Fe2+ peut alors traverser la membrane apicale de la bordure en brosse grâce à un transporteur, DMT1 (Divalent Metal Transporter 1) également connu sous le nom de (SLC11A2). Ce transfert est couplé à un co-transport de protons favorisé par le pH relativement faible de la partie proximale du duodénum ainsi qu’au microenvironnement acide qui stabilise le fer sous forme ferreux (Fig. 1A).

Le fer absorbé par les voies de transport non-héminique (Dcytb-DMT1) pénètre alors dans un pool intracellulaire commun avec le fer ferreux d’origine héminique.

Par conséquent, les mutations du DMT peuvent potentiellement nuire à l’absorption du fer non héminique et éventuellement contribuer à l’installation d’une anémie par limitation de l’absorption de fer alimentaire.

Le fer est ensuite exporté des entérocytes vers le plasma par l’action de la ferroportine au niveau du pôle basale de l’entérocyte. Une fois exporté, il va être oxydé sous forme Fe3+, le fer se lie à la transferrine (Tf) pour être délivré à

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toutes les cellules, en particulier aux précurseurs érythroïdes qui sont les plus grands consommateurs de fer pour la synthèse d’hémoglobine.

b. Transport plasmatique du fer

Une fois exporté, le fer ferreux va être oxydé sous forme Fe3+ par l’héphaestine, le fer se lie à la transferrine (Tf) (figure 1A). La transferrine est une bêta-globuline plasmatique, synthétisée par l’hépatocyte (Fig. 1B), qui peut se lier à deux molécules de fer ferrique [11]. Le principal tissu cible du fer lié à la transferrine est la moelle osseuse, où environ 80% du fer est libéré afin de contribuer à la maturation des globules rouges.

c. Absorption cellulaire de fer : Cycle de la transferrine

Le fer absorbé par l’entérocyte ou recyclé par le macrophage va être transporté aux différentes cellules de l’organisme via la transferrine (Tf).

La transferrine (Tf) peut lier deux ions ferriques (Fe3+) et existe donc sous deux formes : une forme dépourvue de fer, l’apotransferrine, et une forme liée au fer, l’holotransferrine. La transferrine délivre le fer aux cellules par fixation à un récepteur spécifique à la surface des cellules.

Le fer est capté par les cellules grâce au récepteur de la transferrine de type 1 (RTf1) présent à leur surface, formant le complexe Tf- RTf1[12]. Le complexe Tf-RTf1 est internalisé par invagination de la membrane formant un endosome. Le contenu de cet endosome est rapidement acidifié, par l’action de pompes à protons, entraînant une modification de conformation de la Tf et de son récepteur. Le Fe3+ est ainsi libéré du complexe Tf-RTf1. STEAP3, une métalloréductase présente dans les endosomes, permet de réduire le fer sous sa forme Fe2+. Fe2+ peut ensuite être transporté au travers de la membrane

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endosomale vers le cytoplasme par le transporteur DMT1 (précédemment décrit pour son rôle dans l’absorption du fer au pôle apical des entérocytes) (Fig. 1C). Au pH acide des endosomes, l’apotransferrine reste fixée à son récepteur. Ils sont tous deux recyclés à la membrane où le pH plus neutre du plasma permet la dissociation de l’apotransferrine et du RTf1. L’apotransferrine est alors remise en circulation, prête à fixer deux nouveaux atomes de fer, pour un nouveau cycle d’endocytose. RTf1 est présent dans toutes les cellules de l’organisme mais il est particulièrement abondant à la surface des cellules consommatrices de fer comme les précurseurs érythroïdes et les cellules en prolifération. Le fer peut ensuite être incorporé dans des molécules de stockage cytosoliques, telles que la ferritine, ou être exporté vers les mitochondries dont le mécanisme n’est pas clair, mais plusieurs études indiquent que les endosomes contenant du Tf dans les cellules érythroïdes peuvent transférer le fer directement à la mitochondrie par un mécanisme («kiss and run»). Enfin, le fer est utilisé pour la synthèse de l'hème ou le cluster fer-soufre (Fe-S), ou stocké dans la ferritine mitochondriale.

d. Exportation et recyclage du fer cellulaire

Trois protéines principales sont impliquées dans l’exportation et le recyclage du fer, l’héphaestine, la ferroportine et la céruloplasmine.

Hephaestin permet le transfert du fer provenant des entérocytes vers la ferroportine (Fig. 1A).

La ferroportine est la seule protéine connue assurant l’exportation cellulaire du fer dans le plasma, en particulier dans les macrophages [13]. Elle joue un rôle majeur dans le recyclage du fer provenant des macrophages au cours des processus d’érythrophagocytoses. Le dysfonctionnement des exportations de fer par la ferroportine affecte la libération de fer dans le plasma, entraînant une

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diminution de la saturation en transferrine et une propension à l’anémie.

La céruloplasmine est une protéine plasmatique principalement synthétisée par les hépatocytes, qui assure l’oxydation du fer libéré par les cellules (notamment les macrophages) par le canal de la ferroportine (Fig.1D) [14]. Cette étape d’oxydation est nécessaire pour la captation du fer par la transferrine. La dysfonction de la propriété oxydante de la céruloplasmine va donc diminuer la saturation en fer par la transferrine et l’exposer au risque d’anémie. De plus, en altérant l’activité de la ferroportine, un dysfonctionnement de la céruloplasmine peut également entraîner une surcharge en fer.

e. Régulation du métabolisme de fer systémique

L’hepcidine est une hormone, principalement produite par le foie. Elle peut être considérée comme le ferrostat de l’organisme dans la mesure où elle permet d’ajuster au mieux les niveaux de fer selon les demandes de l’organisme (Fig. 1E) [15]. Il s’agit d’une hormone hyposidérémiante qui régule négativement l’absorption du fer alimentaire au niveau du duodénum et son recyclage des macrophages, permettant ainsi d’éviter tout excès du métal. L’hepcidine agit en inhibant l’export de fer à la membrane des cellules en interagissant avec la ferroportine, l’exporteur de fer, entraînant son internalisation puis sa dégradation dans le lysosome [16].

La ferroportine constitue donc le récepteur de l’hepcidine.

L’augmentation du fer sérique est détectée par les hépatocytes qui secrètent en retour plus d’hepcidine produisant ainsi une boucle de rétrocontrôle.

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Toute érythropoïèse inefficace ou hémolyse anormale (β-thalassémies, dysérythropoïèses congénitales, anémies sidéroblastiques) entraînent une dérégulation de l’homéostasie du fer par diminution de l’hepcidine [17]. Il en résulte une éventuelle surcharge en fer due à une hyperabsorption intestinale du métal, qui est très souvent aggravée par les transfusions.

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Absorption intestinale du fer.

DMT1 (transporteur métallique divalent 1) joue un rôle majeur dans l’absorption intestinale de fer non héminique, permettant l’absorption de fer dans les entérocytes. DCYTB (cytochrome duodénal B) réduit le fer avant son entré dans les entérocytes. Les mutations DMT1 inhibent l’absorption du fer, favorisant le développement de l’anémie. La ferroportine et l’héphestine sont responsables de l’exportation du fer des entérocytes vers le plasma, où le fer est transporté par transfert (TF). Fe3+ : fer ferrique (fer oxydé) ; Fe2+ : fer ferreux (fer rédui).

B) Transport plasmatique du fer. Transferrine, synthétisée par les hépatocytes, est le transporteur physiologique du fer dans le plasma.

C) Absorption du fer cellulaire et libération intracellulaire du fer. Intériorisation du fer lié à la transferrine après fixation au TFR1. Le fer est libéré de la TF dans des endolysosomes où le fer est réduit par le STEAP3 et exporté dans le cytoplasme par le DMT1.

TF: transferrin; TFR1: transferring receptor 1; DMT1: divalent metal transporter 1; STEAP3: six-transmembrane epithelial antigen of prostate3.

D) Exportation et recyclage du fer cellulaire. Le recyclage des érythrocytes sénescents par macrophages est la principale source de fer recyclé. Les mutations du gène céruloplasmine, qui joue un rôle dans l’exportation du fer, entraine une hyposiderémie.

E) Régulation systémique du fer. L’hepcidine est l’hormone qui régule négativement l’absorption du fer au niveau du plasma. La synthèse de l’hepcidine est régulée positivement par le HJV et le BMP, et négativement par

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le TMPRSS6. Les mutations du TMPRSS6 peuvent conduire à une hyper hepcidinémie chronique et donc à une anémie.

HJV: hemojuvelin; BMP Bone morphogenic protein.

B. Métabolisme intracellulaire du fer : Rôle de la mitochondrie