Anémie sidéroblastique congénitale secondaire à un défaut dans la biosynthèse de l’hème

1. ASC liée à l'X secondaire à des mutations d’ALAS2 = (X-linked sideroblastic anemia : XLSA).

C’est la forme la mieux connue et la plus fréquente ; elle a été décrite par Thomas Cooley en 1945 [41]. Elle est transmise selon un mode autosomique récessif lié à l’X, situé au niveau de Xp11.21 [42].

Le gène ALAS (5-aminolévulinate synthase), est exprimé uniquement dans les cellules érythroïdes, Il code pour la protéine mitochondriale ALAS2.

ALAS2 est la première enzyme de la voie de biosynthèse de l’hème et joue un rôle essentiel dans ce processus (Fig.6). Les mutations du gène ALAS2 conduisent à une synthèse défectueuse de l’hème dans la lignée érythroïde.

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Avant la détermination du gène ALAS2 comme un gène causal de l'anémie sidéroblastique congénitale, la maladie était connue comme une anémie pyridoxine répondante en raison de l'amélioration caractéristique de l'anémie par l’administration du la pyridoxine [43]. A ce jour, plus de 80 mutations différentes du gène ALAS2 ont été rapportées [44].

Les mutations du gène ALAS2 chez des patients présentant XLSA sont hétérogènes et généralement des mutations faux-sens qui ont un impact sur l’affinité de l’enzyme pour son cofacteur pyridoxal-5 phosphate, ces patients peuvent être sensibles à la pyridoxine [44,45,46]. Des mutations faux-sens seraient fréquemment observées dans les exons 5–11, englobant l'exon 9, qui contient la lysine responsable de la liaison avec la pyridoxine.

Inversement, les mutations non-sens dans la région régulatrice ALAS2, telle que le promoteur [47] et l'intron 1 [48,49], seraient responsables de l’absence de réponse à l’utilisation de la pyridoxine chez d’autres patients.

Bien que les patients avec XLSA soient principalement de sexe masculin, plusieurs cas de patientes atteintes de mutations hétérozygote d'ALAS2 ont été rapportés [50,51]. Dans la série française décrite en 2011, un tiers des patients ayant une ASC liée à une mutation d’ALAS2 étaient des femmes “vectrices extrêmes” présentant un biais d’inactivation de l’X et, pour certaines, une double population [52]. Des mutations, pour la plupart privées, ont été décrites sur l’ensemble des parties codantes du gène, ainsi que dans l’intron 1, dans un motif correspondant à un site de fixation pour les facteurs de transcription de la famille GATA [53,54].

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À noter que plusieurs descriptions récentes rapportent des cas avec mutations d’ALAS2 associées à une anémie macrocytaire, uniquement chez des femmes hétérozygotes ; ces mutations, dont les conséquences sont très graves sont, de fait, létales chez les garçons. Chez les patientes, il a été montré que, dans les réticulocytes, seul l’allèle sauvage d’ALAS2 était exprimé et qu’il n’y avait pas de biais de l’inactivation de l’X [55,56].

2. ASC liée à une mutation de SLC25A38

La deuxième forme non syndromique la plus répandue d’ASC est la mutation dans le gène SLC25A38, qui code pour une protéine érythroïdes spécifique de la membrane mitochondriale interne. Assurément, SLC25A38 est impliqué dans l’importation mitochondriale de la glycine, qui est essentiel pour la synthèse d'ALA (Fig. 6). Par conséquent, la base moléculaire contribuant à la formation de sidéroblastes en anneau est similaire à celle de XLSA.

En faisant l’hypothèse d’une transmission récessive et d’un effet fondateur, l’étude de familles canadiennes originaires des provinces maritimes a permis, en 2009, à une équipe de Boston de localiser une région d’intérêt par cartographie des régions du génome homozygotes [57]. Le séquençage des gènes situés dans la région d’homozygotie commune aux différentes familles a permis d’identifier une même mutation non-sens du gène SLC25A38 chez les 3 enfants atteints [57]. Cette équipe a ensuite trouvé des mutations bialléliques du gène SLC25A38 chez 11 cas index, et ces résultats ont été confirmés sur d’autres séries de patients constituées aux Etats-Unis et en Europe [53,58]. SLC25A38 est un gène exprimé préférentiellement dans les érythroblastes. Son rôle dans l’érythropoïèse a été confirmé chez le poisson-zèbre. SLC25A38 fait partie d’une famille de gènes codant pour des transporteurs présents dans la membrane

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interne mitochondriale.

Son homologie structurale avec d’autres membres de la famille SCL25 suggère que SLC25A38 est impliqué dans le transport d’acides aminés ou de molécules apparentées. L’inactivation de l’orthologue de SLC25A38 chez Saccharomyces cerevisiae entraine un défaut de la synthèse d’hème, qui peut être corrigée par l’addition de glycine au milieu de culture. Il est donc vraisemblable que le transporteur codé par SLC25A38 intervienne dans l’absorption de la glycine dans la mitochondrie.

3. ASC liée à une mutation de STEAP3

STEAP3 code la ferrireductase qui est responsable de la réduction de Fe3 + en Fe2 + dans les endosomes des érythroblastes [59]. Une étude a rapporté la mutation humaine STEAP3 chez 3 cas familiaux de parents non consanguins, qui présentaient une anémie hypochromes sévère, des sidéroblastes en couronne dans la moelle osseuse, et un dysfonctionnement gonadique [60]. Bien que cette mutation hétérozygote a été héritée du père, aucune mutation n'a été observée chez la mère.

STEAP3 est un locus de trait d'expression quantitatif (e-QTL) et l'allèle non muté s'exprime à des niveaux plus bas chez les enfants affectés que chez leur père. Les souris dépourvues de Steap3 ont également présenté une anémie hypochrome [61]. La présence d’une anémie microcytaire chez l'homme et la souri par la réduction de l'activité de la ferrireductase suggère que la biosynthèse de l'hème peut être compromise par la réduction du fer ferreux (Fe2 +), bien que l'on ne puisse exclure la possibilité que la biosynthèse réduite des groupes Fe-S pourrait également contribuer à la physiopathologie. Néanmoins, cette maladie n'a été décrite que dans une famille, justifiant des études supplémentaires

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associées à des mécanismes moléculaires expliquant la formation de sidéroblastes en couronne.

B. Anémie sidéroblastique congénitale secondaire à un défaut de