Tentative d’arylation directe du dérivé 110

A ce stade de nos recherches, la modulation des trois fonctions constituant le composé 110 étant maintenant possible, nous avons alors procédé à l’examen de réactivité de ce nouveau substrat vis-à-vis des méthodes de couplages pallado-catalysées, à savoir l’arylation directe de C-O assistée au PyBrOP, la réaction de Suzuki-Miyaura, et la procédure de Liebeskind Srogl.

Nous nous sommes dans un premier temps, interrogés sur la première voie de fonctionnalisation à privilégier. Lors d’une première tentative, la fonctionnalisation de la position C-4 du composé 110 via la stratégie impliquant le PyBrOP comme agent activateur a été réitérée dans les conditions opératoires déjà proposés dans le quatrième chapitre (Schéma 93).

Schéma 93.

Toutefois, cette voie ne semble pas être adaptée puisque seul un produit de disubstitution

111 a été isolé et ce, avec un rendement de l’ordre de 45%, aucune trace du dérivé C-4-arylé

n’étant mis en évidence. La formation du dérivé 111 peut être expliquée par le déplacement simultané tant du groupement phosphonium, généré lors de l’étape d’activation, que de l’atome de chlore présent sur ce même intermédiaire.

A ce stade, soucieux de substituer sélectivement l’une des deux positions (C-6 ou C-4), privilégier la fonctionnalisation régiosélective de la position C-6 nous a semblé opportun.

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Disposant de plusieurs conditions expérimentales de couplage de Suzuki-Miyaura exploitées lors de nos précédentes recherches (Chapitre II), nous avons d’abord expérimenté le couplage dans les conditions décrites pour la série mono-pyridopyrazolopyridazine. Un premier essai, mené selon l’entrée 1, aprés 30 min d’irradiations micro-onde à 120 °C, ne permet pas la formation de la liaison C-C, la totalité du thioéther 110 etant récupéré (Tableau 25, entrée 1).

Tableau 25.Couplage de Suzuki mettant en jeu le précurseur 110

Entrée Conditions Rdt (%)

1 ^{p-tolylB(OH)2 (1.2 éq.),DME/H2O(2/1), Na}_{M.O., 120°C}^{2CO3 (2 éq.), Pd(PPh3)4 (5% mol), 30 min,} - 2 ^{p-tolylB(OH)2 (1.1 éq.), 1,4-dioxane/H}_{(10% mol), 1 h / M.O., 150 °C} ^{2O (4/1), Na2CO3 (3 éq.), PdCl2(dppf).CH2Cl2} -

3 ^{p-tolylB(OH)2 (1.1 éq.), 1,4-dioxane, K}_{mol), 1 h / M.O., 150° C} ^{2CO3 (2 éq.), Pd(OAc)2/Xantphos(10%/20%} 63

_

totalité de 110 récupéré en fin de réaction

D’autre part, le résultat observé lors de notre première tentative d’arylation directe via l’activation par le PyBrOP, nous a incités à utiliser de nouveau les conditions décrites dans le schéma 93. Ce test s’est traduit par un échec, et la totalité de substrat de départ a été recouvrée (Tableau 25, entrée 2). Ceci réconforte notre première hypothèse au sujet de la formation du composé 111. Plausiblement, dans ces conditions d’arylation c’est l’atome de chlore du dérivé après activation qui se déplace et non celle de substrat initial 110 (Schéma 94). Nous nous sommes par la suite posés la question de savoir si ce manque de réactivité était du à la source palladiée utilisée ce qui nous a conduit à tester le système catalytique XantPhos/Pd(OAc)2. La réaction a donc été entreprise dans le dioxane sous irradiations micro-ondes à 150 °C en utilisant le carbonate de potassium comme base (Tableau 25, entrée 3).¹⁶¹ Avec ce système, le composé de monocouplage est isolé avec un bon rendement de 63%.

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Poursuivant l’investigation, et afin de valider cette démarche, nous avons envisagé d’appliquer ces conditions à différents acides (hét)aryles boroniques, les résultats de cette étude sont regroupés dans le tableau 26 :

Tableau 26. Exemplification de la réaction de Suzuki Miyaura en position C-6 de 110

b

Rendement en produit isolé après chromatographie sur gel de silice.

Les résultats de ce couplage se sont révélés satisfaisants. En effet, sans qu’il y ait eu besoin d’optimiser les conditions réactionnelles, la majorité des substrats engagés ont fourni les produits de couplage avec de bons rendements oscillant entre 56 et 73%. Dans tous les cas la

Entrée Structure Composé Rdt(%)^b

1 112 63 2 113 73 3 114 68 4 115 70 5 116 66 6 117 56

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rencontrées avec ce type de structure lors des purifications sur colonne de silice.

En revanche, la vraie limitation observée concerne nos tentatives d’introduction de groupements hétéroaryliques tels que les motifs 3-pyridinyle, 5-MeO-pyridinyle et 2-thiényle, motifs pour lesquels tous nos essais se sont soldés par des échecs.

Afin de faire face aux limitations constatées, des changements de conditions opératoires devraient être envisagées notamment en ayant recours à un couplage de type Stille. Par manque de temps, nous nous sommes contentés de cette chimiothèque de composés monoarylés en C-6 pour accéder à de nouvelles charpentes de pyridopyrazolopyrimidinique

C-6 et C-4-arylées.

III. 3. Arylation directe de la position C-4 des dérivés C-6 arylés au moyen du PyBrOP :

Après avoir introduit régiosélectivement un groupement aryle en position C-6 de notre charpente hétérocyclique, l’arylation directe par le biais de PyBrOP de la position C-4 de différentes pyridopyrazolopyrimidines 6-arylées a été entreprise. Ainsi, afin de valider une seconde fois cette stratégie, nous avons appliqué les conditions opératoires précédemment établies en série biarylé au départ des pyridopyrazolopyrimidines (cf. Chapitre IV).

Rappelons que la séquence réactionnelle met en jeu 1,2 éq. d'agent activateur (PyBrOP) et 3 éq. de Et3N. Après activation des précurseurs engagés, l’acide boronique, le carbonate de sodium et le PdCl2(dppf).CH2Cl2 sont ajoutés pour fournir les composés de couplages souhaités. L’exemplification s’est alors portée sur l’introduction de divers partenaires de couplages: motifs aryliques appauvris ou riches en électrons ainsi que des entités hétéroaryliques.

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Entrée Substrat de départ (Hét)ArB(OH)₂ Produit Rdt(%)^a (MP%)^b

1 113 118 78 2 119 70 3 120 36(46) 4 112 121 55 5 122 47 (28) 6 123 64 7 115 124 63 8 125 61 9 126 52 10 116 127 40(21) 33 ^c 11 _{R= H, 4-CH} 3O, 4-CH₃CO₂ ^ND 12 117 R= H, 4-CH₃O ^ND

a) Rendement en produit isolé après chromatographie sur gel de silice. b) Quantité de matière première recouvrée

c) Dégradation de milieu réactionnel (72 h).

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et 113 qui, rappelons le, sont tous deux porteurs d’un groupement électro-donneur.

Au départ du substrat 113, le couplage a été effectué avec les acides tolylphényle, 4-cyanophényle, et 3-pyridinyle boroniques, et les rendements en produits isolés sont respectivement de 78%, 70% et 36% (Tableau 27, entrées 1, 2 et 3). En effet, dans le cas de l’acide 3-pyridinylboronique la conversion n’est pas totale, 46% de 113 étant récupérés. A mentionner qu’une prolongation du temps de réaction s’est révélée sans intérêt puisque n’entrainant aucune amélioration.

Les mêmes observations sont dressées avec le substrat 112, l’arylation directe se révélant favorable lors de l’emploi d’un groupement arylique électro-donneur tel que le 4-méthoxyphényle (Tableau 27, entrée 4). En outre, l’utilisation d’une pyridine activée avec également un groupement donneur comme le méthoxy permet d’isoler le dérivé de couplage

123 avec un bon rendement de 64%.

L’insertion d’un groupement avec un atome de fluor en position para s’est quant à elle montrée moins évidente puisque la réaction nécessite 48 heures de réaction au lieu de 24 heures pour isoler seulement 47% de produit de couplage.

Afin d’explorer plus encore la démarche, celle ci a été menée au départ du composé 115, ce qui conduit dans tous les cas aux produits de couplages avec des rendements satisfaisants.

Pour achever le travail, nous avons voulu examiner la compatibilité de la réaction en partant de composés 116 et 117 dont le motif aryle est substitué par des groupements électro-attracteurs. Toutefois, seul l’essai avec l’acide 4-cyanophénylboronique a permis l’accès au dérivé 127 avec un rendement moyen de 40%. Afin de rendre la réaction totale nous avons réalisé la séquence sur une période réactionnelle plus longue, malheureusement, l’accroissement du temps n’a entrainé que la dégradation du milieu.

Le changement de partenaire de couplage s’est révélé sans intérêt puisque dans tous les essais menés aucun dérivé né du couplage n’a été observé et encore une forte dégradation a été notée (Tableau 27, entrée 11). Le même phénomène est observé lorsque le dérivé 117 est employé, et toutes nos tentatives, se sont soldées par des échecs.

Vu les résultats acquis, nous pouvons conclure que le caractère électronique des entités aryliques en position C-6 influe sur la réactivité de la position C-4 et que, pour le bon

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fonctionnement de la séquence, la présence des substituants de type électrodonneurs (par effet mésomère ou inductif) est primordiale.