Nouvelle voie d’accès aux dérivés N-3- N-3-substitués de la
dione 51 souhaitée mais à l’urée correspondante 39 (Schéma 41)
III. Etude de réactivité de la position C-4 du composé 69
III. 2. Réactivité de la position 4 vis-à-vis des substitutions nucléophiles aromatiques
Comme nous l’avons souligné précédemment, nous nous intéresserons dans cette étude à la réaction d'amination régiosélective en position C-4. Nous avons donc tenté de réaliser une étude comparative en réalisant la séquence par deux méthodes, l’une au départ du composé chloré correspondant, et l’autre impliquant un agent activateur au départ du thioéther 69. Ce travail devrait nous permettre de mieux cerner le domaine d’application et de mieux connaître les limites de cette seconde technique émergente.
III. 2. A. Synthèse de la
4-chloro-2-(méthylthio)pyrido[1',2':1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 70
Pour atteindre les objectifs fixés, il nous faut disposer de la 4-chloro-2-(méthylthio)pyrido[1',2':1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 70, composé hétérocyclique qu’il est possible d’obtenir au départ de la 2-(méthylthio)pyrido[1',2':1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one 69 par une simple réaction de chloration.
140
109
Tableau 18. Essais de chloration de dérivé 69
a
Proportions déterminées par intégration RMN du brut réactionnel; bRendement en 70 isolé.
Nous avons réalisé un premier essai dans les conditions de chloration précédemment développées (cf. Chapitre II et III). Ainsi, en opérant dans un mélange POCl3/PCl5 nous constatons après deux heures de réaction à 130 °C, la formation d’un mélange des deux composés mono- et di-chloré (Tableau 18, entrée 1).
Par la suite, nous avons opté pour des conditions moins drastiques, en utilisant seulement l’oxychlorure de phosphore au lieu du couple POCl3/PCl5 tout en contrôlant le temps de la réaction. Dans ce cas, au bout de 30 minutes la conversion est partielle et le composé monochloré 70 est isolé avec un rendement très moyen de 42% (Tableau 18, entrée 2). Enfin, la réalisation de la séquence à une température de 80 °C a permis d’engendrer uniquement le dérivé monochloré avec un rendement satisfaisant de 73% (Tableau 18, entrée 3).
Ce rapide screening nous a permis de synthétiser un second précurseur qui nous servira de matière première dans nos investigations d’amination en position C-4 du tricycle pyridopyrazolopyrimidinique.
III. 2. B. Amination de la position C-4 au départ de 69 et 70:
Afin d’explorer la réactivité de la position C-4 de notre synthon hétérocyclique vis-à-vis des réactions de SNAr, nous avons, dans un premier temps, opté pour la réaction d’amination au départ du précurseur chloré 70 au moyen de diverses amines. Les résultats de cette étude seront comparés aux résultats de la seconde méthode qui, pour sa part fait appel à une séquence d’activation in-situ/amination (Schéma 75).
Entrée Agent de chloration T °C Temps Prop.
a 69/70/62 Rdt(%) b 1 POCl3/PCl5 (2.2 éq.) 130 2 h 0/43/57 33 2 POCl3 120 30 min 11/52/37 42 3 POCl3 80 3 h 0/100/0 73
110
Schéma 75.
Une fois le 4-chloro-2-(méthylthio)pyrido[1',2':1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 70 obtenu, ce dernier est mis en réaction avec une quantité équimolaire de morpholine, en présence d’un léger excès de triéthylamine (Schéma 76). Après 3 heures d’agitation à température ambiante, la réaction est totale, et le composé 73 est isolé avec un excellent rendement de 97%.
Schéma 76.
Fort de ce résultat, l’exemplification de ce modèle s’est alors portée sur l’introduction de différents dérivés aminés tant aliphatiques qu’aromatiques. Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau 19.
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Entrée Amine Produit Conditions Rdt
1 71 A 65% 2 72 A 90% 3 73 A 95% 4 74 B 90% 5 75 C 61%* 6 76 D 85% 7 77 D 65% 8 78 D 74% Conditions : A : t.a., 3 h. B : t.a., 24 h. C : 80 °C, 24 h. D : 80 °C, 72 h.
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Nous avons pu introduire sans difficulté, dans les mêmes conditions opératoires que celles utilisées pour la morpholine, des amines aliphatiques linéaires telles que la propylamine et la
p-méthoxybenzylamine, les composés 71 et 72 étant obtenus avec de bons rendements
respectivement de 65% et 90%. En revanche, lors de l’emploi d’une amine cyclique aliphatique comme la piperidine la réaction n’est totale qu’après 24 heures, ce qui n’empêche pas d’isoler le produit de couplage 74 avec un excellent rendement de 90% (Tableau 19, entrée 4).
De même, lors de l’utilisation d’une amine primaire cyclique et aliphatique telle que la cyclohexylamine à température ambiante, des problèmes de reproductibilité, ont été observés. De fait, le produit 75 désiré n’est obtenu qu’en réalisant la réaction à une température de 80 °C pendant 24 heures (Tableau 19, entrée 5).
Par contre, l'utilisation de dérivés d'aniline s’est avérée plus délicate. Heureusement, menée à une température de 80 °C, tout en augmentant le temps, la réaction s’est révélée tout aussi efficace, et les dérivés 76, 77, 78 étant obtenus avec des rendements respectifs de 85%, 65% et 74% (Tableau 19, entrées 6, 7, 8).
Ainsi les anilines porteuses de groupements riches ou pauvres en électrons sont compatibles avec la réaction de SNAr mise en oeuvre. De plus, la substitution en méta et para de l’amine n’a aucune influence sur les rendements puisque les produits souhaités sont générés avec des rendements quasiment similaires.
En égard aux considérations précitées, nous avons décidé de reprendre la même étude mais, cette fois-ci, au départ de l’amide 69. Selon la procédure de Kang déjà mentionnée, l’activation in situ au PyBrOP en présence de Et3N, suivie de l’adjonction du nucléophile dans le 1,4-dioxane a été envisagée (Schéma 77).
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Ainsi, dans un premier essai, 69 est mis en réaction avec (1.1 éq.) de PyBrOP (hexafluorophosphate de bromo-tris-pyrrolidino phosphonium
)
comme agent d’activation de choix, (1.3 éq.) de la triéthylamine et ( 2.0 éq.) de morpholine au sein du 1,4-dioxane. Au bout de 24 heures à température ambiante, seule une conversion partielle est notée, outre la matière première résiduelle, sont isolés 54% en produit de couplage.Nous avons légèrement modifié le processus réactionnel, en décidant de réaliser cette transformation de manière séquentielle, et de ne rajouter l’amine qu’après formation du phosphonium intermédiaire tout en chauffant afin d’améliorer la cinétique de la réaction.
Ainsi, au bout de 4 heures à 80 °C, nous observons par CCM la formation du phosphonium, s’ensuit alors l’ajout de (2.0 éq.) de morpholine. Au terme de 4 heures supplémentaires, le composé 73 est isolé avec un bon rendement de 89%.
Suite à ce résultat très encourageant, ces conditions ont été appliquées aux mêmes amines aliphatiques et aromatiques que celles utilisées dans la première approche mettant en jeu le dérivé chloré. Les résultats sont regroupés dans le tableau 20.
Les conditions opératoires pour accéder aux dérivés monoaminés 71-78 requièrent l’utilisation de : (1.2 éq.) de PyBrOP comme agent d’activation, (3.0 éq.) de triéthylamine comme base, après un temps de chauffage de 4 heures à 80 °C au sein du 1,4-dioxane, (2.0 éq.) de l’amine sont ajoutées toujours à 80 °C.
114 a) Rendement en produit isolé après chromatographie sur colonne de silice
b) Temps de réaction de la seconde étape est de 4 heures c) Temps de réaction de la seconde étape est de 12 heures
D’après les résultats obtenus, nous constatons que cette approche est aussi très efficace quant à l’insertion d’alkylamine, et les produits 71, 72, 73 et 74 ont été isolés avec d’excellents rendements oscillant entre 86-95 %.
De plus nous avons pu surmonter les difficultés lors de l’introduction de la cyclohexylamine, problème auquel nous étions confrontés lors du déplacement de l’atome de chlore. La réaction a ainsi donné accès au dérivé 75 avec un bon rendement de 81 % en seulement 8 heures (Tableau 20, entrée 5) au lieu de 61 % en 24 heures (Tableau 19, entrée 5).
Enfin, pour les amines peu nucléophiles telles que les anilines, les composés 76, 77, et 78 ont été isolés avec de bons rendements supérieurs à 80% alors que d’après la première
1 71 86%b 5 75 81% b
2 72 92% b 6 76 87% c
3 73 89% b 7 77 82% c
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méthode l’insertion de telles amines nécessite des temps de réaction relativement longs pour des rendements souvent inférieurs à ceux rencontrés avec le PyBrOP.
Nous pouvons ainsi conclure que pour introduire diverses amines en position C-4 du squelette pyridopyrazolopyrimidine, dans une optique écologique, et par souci d’économie d’atomes (coût, temps ..), il est préférable d’utiliser la deuxième approche car celle-ci est très facile à mettre en œuvre, et les produits résultants étaient tous isolés avec d’excellents rendements.