N- amination procure le sel aminopyridinium après réaction de la pyridine L14 avec la O-
II. 1. Synthèse du noyau pyridopyrazolopyrimidine :
A notre connaissance, seuls 2 articles et un brevet ont été rapportés à ce jour pour la synthèse de squelette de pyrido[1’,2’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines. Ces références relatent l’utilisation de différentes réactions évoquées précédemment.25
II. 1. A. A partir d’iodure de 1-amino-4,6-diphényl-2-méthylthiopyridinium
La première méthode décrite en 1981 par Arques et al. 38 fait intervenir, lors de la première étape, une cycloaddition 1,3-dipolaire entre l’iodure de 1-amino-4,6-diphényl-2-méthylthiopyridinium L18 et divers acétonitriles activés par un groupement tel qu’un ester, un amide, un carbohydrazide voire un second groupement nitrile. La réaction est conduite dans divers systèmes base/solvant comme la triéthylamine ou la pyrrolidine dans l’éthanol, ou encore le butylate de potassium dans le tert-butanol. Les produits de cycloaddition (L19a-e) nécessitent pour leur obtention une recristallisation dans l’éthanol ce qui permet de les isoler avec des rendements variant de moyens à bons (Schéma 8).
Schéma 8.
L’étape suivante consiste à construire le squelette pyrido[1’,2’
:1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidinique correspondant. Pour ce faire, la cyclisation de la
2-amino-5,7-diphénylpyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile L19a avec des nitriles aliphatiques et aromatiques dans le dioxane, en présence du chlorure d’hydrogène, a permis d’obtenir les produits de cyclisation L20 et L21 avec des rendements satisfaisants. Cette même cyclisation
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au départ de L19d, a également été effectuée dans le benzène avec le diméthylacétal diméthylformamide appelé communément DMA-DMF, ce qui permet d’accéder au tricycle voulu L22 (Schéma 9).
Schéma 9.
Ultérieurement, et dans la continuité de leurs travaux de synthèse de ce type de tricycle, les membres de cette même équipe 39 se sont intéressés à réaliser plusieurs transformations au départ du 2-amino-5,7-diphénylpyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile dont la synthèse est proposée (Schéma 8).
La première méthode permet d’accéder à des dérivés pyrido[1’,2’
:1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidiniques monosubstitués en position C-4. En effet, en plaçant L19a et du
diméthylformamide-diméthylacétal au reflux du benzène pendant 24 h, le dérivé intermédiaire
N,N-dimethylformimidamide L23 est isolé avec un rendement de 82%. Ce dernier réagit avec
du sulfure d’hydrogène dans l’acétone pour générer le dérivé L24.
Schéma 10.
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pyrimidine-4-thione correspondante L25 qui, par une simple méthylation en présence d’iodométhane et du méthanolate de sodium au sein du méthanol, aboutit au dérivé L26 souhaité avec un excellent rendement (Schéma 10).
Le traitement de l’aminonitrile L19a par du sulfure de carbone au reflux de la pyridine permet de générer la pyrimidine-1,3-dithione L27 qui subit à son tour une S-méthylation dans les mêmes conditions que celles citées précédemment, le dérivé L28 étant isolé avec un bon rendement de 80% (Schéma 11).
Schéma 11.
A noter que d’autres analogues pyrido[1’,2’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidiniques ont été obtenus au départ de L19a. Lors de cette approche, L19a est mis en réaction avec de l’hydroxylamine, ce qui conduit au produit L29 qui est, à son tour, le siège d’une cyclisation réalisée en présence de la N,N-diméthylformamide-diméthylacétal, cyclisation donnant accés à la pyrimidone L30 (Schéma 12).
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Ces travaux ont été achevés par la synthèse des dérivés tricycliques L32a-c à partir des thiourées L31a-c, elles-mêmes générées par réaction de l’amine L19a avec des thiocyanates au sein du DMF en présence de triéthylamine.
II. 1. B. A partir d’iodure de N-aminopyridinium
En réalisant des études sur des tricycles à structure pyrido[1’,2’
:1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine (Figure 11), l’équipe d’Alberti 40 a développé une nouvelle classe d’inhibiteurs de kinases CDKs et GSK3, kinases respectivement impliquées dans certains types de cancers et dans le diabète.
Figure 11.
L’élaboration de l’hétérocycle clé a été conduite au départ de l’iodure de N-aminopyridinium commercial L33 qui en présence du malononitrile L34 et d’une base, le carbonate de porassium en l’occurrence, dans l’éthanol sous irradiations micro-ondes génère l’aminonitrile L35 correspondant avec un rendement modéré de 25% (Schéma 13).
Schéma 13
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a) M. J. Alberti, E. P. Auten, K. E. Lackey, O. B. McDonald, E. R. Wood, F. Preugschat, G. J. Cutler, L. Kane-Carson, W. Liu, D. K. Jung, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3778; b) D. K. Jung, M. J. Alberti, WO2006086539, 2006; Chem. Abstr. 2006, 145, 249218.
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avec une quantité catalytique d’acide sulfurique durant 5 heures. La pyrimidinone résultante
L36 subit une chloration dans l’oxychlorure de phosphore pour procurer le chloroimidate L37
avec un rendement de 61% sur les deux étapes. La séquence est achevée par la condensation de diverses amines selon une réaction de substitution nucléophile aromatique (Schéma 14).
Schéma 14.
De la même manière, d’autres dérivés pyrido[1’,2’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidinique substitué en position C-4 par un large panel d’urées ont été synthétisés. Le tricycle aminé L38 est obtenu avec un rendement de 79% par réaction de l’aminonitrile L35 avec le formamide pendant 10 min au micro-ondes à une température de 240 °C. Le traitement de ce dernier avec différents isocyanates dans l’acétonitrile pendant une nuit à température ambiante a permis d’accéder à une chimiothèque originale de tricycles monosubstitués (Schéma 14).
II. 1. C. A partir de la 3-aminopyrazolo[1,5-a]pyridine
Parallèlement, Shen et ses collaborateurs 41 ont mis en évidence la modulation de l’activité inhibitrice de la PDE5 via l’action de certains dérivés tricycliques (Figure 12), analogues du Sildénafil (Figure 3, page 17). Les composés de type L45a et L45b ont montré une activité inhibitrice significative contre la PDE5 mais sont moins puissants que le Sildénafil.
41
G.-H. Tian, G.-X. Xia, W.-X. Jin, X.-J. Chen, S.-A. Lai, Y.-B. Wei, R.-Y. Ji, J.-S. Shen, Chin. J. Chem.
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Figure 12.
La voie de synthèse de ces dérivés de la 2-phénylpyrido-[2',1'
5,1]pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-one comportant un fragment 5'-sulfonamide est représentée dans le schéma 15.
Schéma 15.
L’acide pyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxylique L39, obtenu via une réaction de cycloaddition dipolaire comme déjà décrit, subit une estérification au reflux du méthanol en présence d’une quantité catalytique d’acide sulfurique pour générer l’ester L40 avec un bon rendement de 81%. L’aminoester L41 a été généré par une nitrosation utilisant le nitrite de sodium dans l’acide acétique, l’intermédiaire 3-nitroso est réduit par une hydrogénation catalytique sur nickel de Raney. L’amide L42 est ensuite isolé avec un bon rendement de 87% suite à l’aminolyse de l’ester dans l’ammoniac (Schéma 15).
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acylation avec du chlorure de 2-éthoxybenzoyle dans le dichlorométhane et une quantité catalytique du DMAP (4-diméthylaminopyridine) pour conduire à l’espèce attendue L43 avec un rendement de 84%. Une cyclisation au reflux d’oxychlorure de phosphore puis une hydrolyse simultanée dans l’eau mène au produit recherché L44.
Enfin, la réaction de chlorosulfonylation de L44 dans l’acide chlorosulfonique procure le dérivé chlorosulfonylé qui est traité directement avec les entités pipéraziniques afin d’accéder aux analogues voulus L45a et L45b.
II. 2. Synthèse du noyau pyrido[1’,2’:1,5]pyrazolo[3,4-d]pyridazine :
A notre connaissance, dans la littérature il n’existe qu’un seul exemple décrivant l’arrangement pyrido[1’,2’:1,5]pyrazolo[3,4-d]pyridazine. Dans ce troisième paragraphe, nous rapportons l’unique voie d’accès à ce tricycle azoté.