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Conclusion :
Depuis plusieurs années, notre groupe de recherche s’interesse à la conception et la mise au point de méthodologies de synthèse permettant de générer de nouvelles familles d’hétérocycles dotés d’applications potentielles dans de nombreux domaines. Les recherches que nous menons ont comme objectif principal la préparation de deux nouvelles séries hétérotricycliques rarement évoquées dans la littérature, à savoir les pyridopyrazolopyridazines et pyridopyrazolopyrimidines.
Dans la première partie de ce mémoire nous nous sommes interessés au noyau pyridopyrazopyridazinique dont la préparation du synthon clé est effectuée en 4 étapes selon la séquence réactionnelle suivante: (i) une cycloaddition 1,3-dipolaire entre l’iodure d’aminopyridinium et le DMAD, (ii) une réaction du diester avec l’hydrazine, (iii) une cyclisation en milieu acide, (iv) une réaction de chloration. Cette voie nous a fourni, pour la premiere fois, un synthon à deux sites potentiellement modulables. Ce synthon, une fois isolé, est ensuite soumis à une série de couplages catalysés au palladium (de type Suzuki-Miyaura et Buchwald-Hartwig) et à des SNAr, ces séquences permettant d’accéder à plusieurs chimiothèques inédites de pyridopyrazolopyridazines monoaminées, diarylées et aminoarylées (Figure 42).
Figure 42. Récapitulatif des travaux réalisés sur les pyridopyrazolopyridazines
En série pyridopyrazolopyrimidine, nous avons mis à profit l’expérience du laboratoire pour réaliser la synthèse de nombreux analogues de pyrimidinediones au départ d’hémiesters hétérocycliques. La mise en œuvre d’un tel processus nous a permis de développer une nouvelle voie pour la préparation d’une série de molécules pyrazolopyridiniques à partir de l’iodure d’aminopyridinium commercial. Ces entités bicycliques ont par la suite servi de précurseurs pour accéder aux pyridopyrazolopyrimidinediones N-3 substituées (Figure 43).
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Figure 43.
Dans le cadre de ce travail, nous avons également préparé le dérivé 2,4-dichloropyridopyrazolopyrimidinique (Figure 43), l’examen de la réactivité de cette entité vis-à-vis des réactions de couplage palladiés et des SNAr a été entrepris. L’ensemble des essais menés se sont avérés inutiles vu l’absence de régiosélectivité entre les deux atomes de chlores substituées en positions C-2 et C-4.
Lors du quatrième chapitre, nous nous sommes concentrés sur l’élaboration d’une nouvelle entité permettant de différencier, cette fois-ci, les deux sommets 2 et 4 de façon chimiosélective. Pour ce faire, nous avons mis en place une nouvelle séquence efficace au départ du 2-aminopyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylate de méthyle. Un effort particulier a été consacré à l’optimisation de l’ensemble des étapes mises en œuvre lors de cette approche, ce qui nous a permis de concevoir le tricycle
2-(méthylthio)pyrido[1',2':1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one désiré A (Figure 44).
Figure 44.
Ayant en notre possession le dérivé A, le défi de distinguer les différents centres réactifs de ce dernier a été relevé avec succés et ce, en réalisant deux fonctionnalisations successives de façon orthogonale selon différentes méthodologies : (i) SNAr ou arylation palladocatalysée (activation de liaison C-OH par le biais d’un sel de phosphonium), (ii) arylation via la procédure de Liebeskind-Srogl (Figure 44).
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Cette étude a été achevée par la synthèse de la
2-(méthylthio)pyrido[1',2':1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine et ce, via une déhalogénation pallado-catalysée de la
4-chloro-2-(méthylthio)pyrido[1',2':1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine (Figure 45).
Figure 45.
Au départ du synthon ainsi élaboré, seul le composé 100 a été synthétisé et testé biologiquement avec pour cible l’inhibition de l'agrégation de l'alpha-synucléine. Au vu des premiers résultats biologiques forts encourageants (inhibition de l’ordre du nanomolaire), nous envisageons d’exploiter et d’approfondir ces travaux, ouvrant ainsi la voie vers de nouvelles molécules potentiellement actives (Figure 46).
Figure 46.
Pour achever nos travaux, nous avions comme projet de synthétiser un nouvel hétérocycle
B possédant trois sites nettement différentiables. Pour ce faire, nous nous sommes
particulièrement interessé à l’extention de la précédente voie de synthèse en partant, cette fois ci, de l’iodure de 4-chloro aminopyridinium ce qui permet d’accéder à un dérivé trois fois substituable à savoir la 6-chloro-2-(méthylthio)pyrido[1',2':1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one B (Figure 47).
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permis l’accés à de nouveaux systèmes polyhétérocycliques bati sur une charpente pyridopyrazolopyrimidinique (Figure 48).
Nous avons donc, dans un premier temps, adopté une stratégie de fonctionnalisation par couplage de Suzuki-Miyaura position C-6. Puis, quelques précurseurs C-6-arylés ont fait l’objet d’une seconde arylation par le biais d’activation de carbonyle par le PyBrOP en position C-4 du cycle pyridopyrazolopyrimidine. Cette méthodologie inédite nous a fourni, pour la première fois, une chimiothèque de composés à structure pyridopyrazolopyimidinique bis-arylés (Figure 48).
Enfin, quelques dérivés issus de la bis-arylation ont servi de précurseur pour produire d’intéressantes charpentes trisubstituées. N’ayant pas eu le temps d’étudier le champ d’application de cette séquence, l’exmplification de ce modèle s’avère très nécessaire.
Figure 48.
Perspectives :
Les objectifs, que nous nous sommes fixés, au tout début de ce projet, ont été pleinement remplis, ouvrant ainsi la voie à de nombreuses perspectives :
Ø En série pyridazinique :
Il serait intéressant pour nous de tirer profit de la bonne réactivité de l’hémiester 37 en réalisant une acylation de Friedel-Crafts au départ de différents dérivés aromatiques, acylation qui conduit à l’entité C substituée par un groupement cétoaryle en position 4 (Schéma 94). L’entité C ainsi générée est ensuite cyclisée au moyen de l’hydrazine, ce qui devrait permettre l’exploration entière de l’espace chimique du tricycle résultant.
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Ø En série pyrimidinique :
Grâce aux différentes méthodologies développées au cours de ce travail, la construction de nouveaux dérivés à noyau pyridopyrazolopyrimidine central mono- ou bis-arylé sur les différents sommets C-4 et C-6 peut être envisagée. Il est, en effet, possible d’accéder au deux dérivé B1 et B2 par désulfuration de 69 et 110, ou par simple modification réalisée en amont lors de la construction du tricycle au départ des aminoesters 63 et 107 (Schéma 95). 162
Schéma 95.
Nous pouvons également valoriser les produits C-6 arylés, issus d’un premier couplage de Suzuki en position C-6. En effet, la pallado-déhalogénation en position C-4 permet d’aboutir au tricycle B3 doté d’une géométrie spéciale susceptible d’engendrer d’intéressantes intéractions vis-à-vis d’une cible spécifique (Schéma 96).
Schéma 96.
De part les plusieurs pistes à exploiter sur la synthèse de ces molécules jusque la peu etudiées, il reste encore un grand travail de pharmacomodulation pouvant s’annoncer extrêmement prometteur pour l’édification de nouvelles plateformes moléculaires diversement substituées.
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M. M. Hamed, D. A. Abou El Ella, A. B. Keeton, G. A. Piazza, M. Engel, R. W. Hartmann, A. H. Abadi,
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