Nouvelle voie d’accès aux dérivés N-3- N-3-substitués de la
II. 1. Rétrosynthèse envisagée :
La méthodologie de synthèse choisie s’articule autour du schéma rétrosynthétique présenté ci-dessous (Figure 24). En effet le dérivé dichloré IV peut être conçu par une réaction de chloration de la pyrido[2′,1′:5,1]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione 6. Cette entité est obtenue par déprotection de la fonction imide du composé N-substitué 5, généré via une cyclisation de l’urée 4 intermédiaire, elle-même obtenue par condensation de la p-méthoxybenzylamine sur l’isocyanate provenant du réarrangement de Curtius de l’acide 3.
L’acide 3 est préparé par saponification régiosélective du diester 2 élaboré, quant à lui, au départ d’iodure d’aminopyridinium commercial 1 via une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire.
Figure 24. Rétrosynthèse du précurseur chloré IV
III. Synthèse du noyau pyrido[2′,1′:5,1]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione
D’après la rétrosynthèse convergente établie ci-dessus, il nous a paru dans un premier temps judicieux de présenter brièvement les voies mises en œuvre dans la littérature pour accéder à certains squelettes dérivés de la pyrimidinedione et ce, au départ des hémiesters correspondants. Dans un second temps, nous ferons état de nos travaux conduits au départ de l’hémiester 37.
71 III. 1. Rappels bibliographiques
La synthèse des dérivés de la pyrimidinedione peut se concevoir selon plusieurs méthodes différentes, méthodes qui, en fait, se distinguent par le motif hétérocyclique de départ. Néanmoins, nous nous limiterons dans ce paragraphe aux techniques utilisant des hémiesters pour la construction du cycle pyrimidinedione N-substitué.
Ainsi, Fahmy et coll. 86 ont mis au point une méthode de synthèse des 3-aryl-1H-pyrido[3,2-d]pyrimidin-2,4-diones de type L65 à partir de la N-hydroxyquinolinimide L62 dont la préparation est proposée par Hurde et Bethune 87 à partir de l’anhydride 2,3-pyridinedicarboxylique L61. Après réarrangement de Lossen (sulfonylation, cyclisation), le
N-(phénylsulphonyloxy)quinolinimide L63 généré est traité avec une série d’amines
aromatiques dans le benzène à température ambiante, ce qui permet l’obtention des dérivés de type L64. Ces derniers se cyclisent par fusion sous pression réduite pour conduire aux pyridopyrimidinediones désirées (Schéma 34).
Schéma 34
Ultérieurement, Akssira et coll. 88 ont développé en 1993 une méthode qui consiste à préparer l’hémiester L67 à partir de l’anhydride phtalique L66 puis de le convertir en isocyanate L68. Ce dernier, par addition d’α-aminoacides, fournit les quinazolinediones L69 avec de très bons rendements (Schéma 35).
86
A. F. Fahmy, M. S. K. Youssef, M. S. A. Halim, M. A. Hassan, J. Sauer, Heterocycles 1986, 24, 2201.
87
C. D. Hurd, V. G. Bethune, J. Org. Chem. 1970, 35, 1471.
88
72
Schéma 35.
En 2000, lors d’une première étude en série pyrazolo-[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione L71 et pyrazolo-[3,4-d]pyrimidine-5,7-dione L73 des stratégies similaires ont été utilisées. Ainsi au départ des hémiesters L70 et L72 la construction du cycle pyrazolopyrimidinedione correspondant est menée à bien via un réarrangement de Curtius.89
(Schéma 36).
Schéma 36.
A l’instar de ces travaux, en 2003, notre groupe a développé une nouvelle stratégie de synthèse de pyrido[3,2-d]pyrimidin-2,4-diones 90
de type L65 à partir de l’anhydride L61. Cette stratégie fait également appel à un réarrangement de Curtius de la fonction acide en position 3 de l’hémiester L74, lui-même issu de la méthanolyse de l’anhydride L61, cette
89
M. El Haddad, M. Soukri, S. Lazar, A. Bennamara, G. Guillaumet, M. Akssira, J. Heterocycl. Chem. 2000,
37, 1247
90
73
réaction conduisant à l’isocyanate L75. La condensation sur ce dernier de divers acides aminés achève cette séquence, ce qui permet d’accéder aux acides L76 avec de bons rendements (Schéma 37).
Schéma 37.
En 2006, ces travaux ont été repris par notre équipe, et ils concernent le développement de nouvelles méthodologies de synthèse permettant l’obtention d’hétérocycles polyfonctionnalisés à noyau pyrido[3,2-d]pyrimidinique. En effet, au lieu de condenser l’isocyanate L75 avec des aminoacides, cet intermédiaire a été mis en réaction avec la p-méthoxybenzylamine en présence de pyridine pour obtenir la dione L77. S’en suit alors, le clivage quantitatif du groupement p-méthoxybenzyle, par traitement de la pyridopyrimidine
L77 avec du chlorure d’aluminium dans l’anisole. Cette déprotection est suivie par une
chloration de L78 au moyen du couple pentachlorure de phosphore/oxychlorure de phosphore, ce qui a permis d’aboutir au dérivé L79 dichloré en positions C-2 et C-4, avec un rendement global de 29% (Schéma 38). 91
Schéma 38.
A l’issu de ces différentes synthèses, nous disposons donc d’une méthodologie mise au point par notre équipe au départ d’un hémiester, méthodologie dont nous vérifierons la généralisation lors de l’élaboration de notre hétérocycle cible.
III. 2. Application à la pyrido[2′,1′:5,1]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione
II. 2. A. Préparation de l’acide 3-(méthoxycarbonyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxylique 37
91
74
Vu les objectifs poursuivis, nous avons adopté la même stratégie que celle développée au sein du Laboratoire de Chimie Bioorganique et Analytique (LCBA) de l’université de Hassan II de Mohammedia-Casablanca, stratégie qui a permis l’accès à de nouvelles quinazolines, 92 pyrrazolopyrimidines, et autres pyridopyrimidines 93 au départ de différents hémiesters (Schéma 39).
Schéma 39.
Ces hémiesters ont été synthétisés régiosélectivement dans des conditions simples et faciles de mise en œuvre. De ce fait, faisant appel à cette technologie éprouvée, nous avons pu réaliser la transformation régiosélective de l’une des deux fonctions ester de l’intermédiaire 2.
La synthèse de l’hémiester désiré est ainsi réalisée en faisant réagir le diester 2 avec (1.0 éq.) d’hydroxyde de sodium (2N) dans le méthanol pendant 3 heures, ce qui se traduit par l’obtention du monoester 37 avec un excellent rendement de 91% (Schéma 40).
Schéma 40.
92
D. Aziane, M. Soukri, A. El Hakmaoui, S. Lazar, M. Akssira, E. M. Essassi, G. Guillaumet, J. Heterocycl.
Chem. 2002, 39, 271.
93
R. Mamouni, M. Akssira, M. Aadil, A. Elhakmaoui, J. Lasri, E. Zaballos-Garcia, Synth. Commun. 2003,
75
Il est à noter que même dans un large excès de soude à température ambiante seul le produit 37 est obtenu, le diacide 38 ne pouvant se former que dans des conditions drastiques comme l’ont déjà décrit Anderson et coll. 44
La sélectivité de la réaction a été prouvée par analyse aux rayons X d'un monocristal du monoester 37. Comme représenté dans la représentation ORTEP (Figure 25), nous pouvons constater que la transformation de l’ester en acide carboxylique a bien eu lieu en position C-2.
Figure 25. ORTEP du composé 37