Le système des endocannabinoïdes

Le plus grand avantage des expériences de protéomique est la possibilité de mettre en lumière certaines cibles cellulaires possédant un potentiel thérapeutique qui n’avait pas fait office de recherches exhaustives antérieurement. Depuis quelques temps, la recherche au sujet du système des endocannabinoïdes connaît une effervescence dans le domaine des neurosciences. De nos jours, plusieurs vont s’intéresser à établir plus précisément le rôle des composés actifs du cannabis dans le développement du cerveau, dans le traitement des douleurs neuropathiques ainsi que dans plusieurs maladies neurodégénératives.

Dans le cadre de ce mémoire, les distinctions du protéome entre les préparations neuromusculaires résistantes et vulnérables ont permis de reporter une adaptation particulière du système des endocannabinoïdes dans les muscles extraoculaires au stade symptomatique : l’augmentation de l’enzyme NOS, importante pour les actions des endocannabinoïdes à la JNM (Newman, Malik et al. 2007) ainsi que la diminution des enzymes MAGL et MGL (Basavarajappa 2007) qui sont responsables de la dégradation des endocannabinoïdes y sont observées. Ceci permet d’explorer un environnement très prometteur : le système des endocannabinoïdes dans la SLA et leur action à la JNM.

4.3.4.1 Les endocannabinoïdes et leur implication dans la SLA

Dans la SLA, on observe une modulation de l’expression des endocannabinoïdes endogènes ainsi que des récepteurs. En effet, on observe une augmentation des endocannabinoïdes endogènes (anandamine et 2-AG) avant l’apparition des symptômes moteurs (Witting, Weydt et al. 2004) ainsi qu’une diminution des récepteurs CB1 et une augmentation des récepteurs CB2 dans les modèles

animaux et chez les patients (Yiangou, Facer et al. 2006, Espejo-Porras, Piscitelli et al. 2015, Fernandez-Trapero, Espejo-Porras et al. 2017). L’utilisation d’agonistes non-spécifiques des récepteurs CB1 et CB2 a eu un effet remarquable : ceci a permis de retarder le déclenchement et de

ralentir considérablement la progression de la maladie dans les modèles murins (Bilsland, Dick et al. 2006). Ainsi, les endocannabinoïdes seraient des candidats thérapeutiques prometteurs.

dans les muscles résistants pouvant ainsi suggérer qu’une augmentation du système des endocannabinoïde serait favorable au maintien des JNMs. Ceci concorde avec les recherches actuelles dans lesquelles l’utilisation de l’antagoniste KML29 de MAGL a retardé le déclenchement et ralenti la progression de la SLA (Pasquarelli, Engelskirchen et al. 2017). Ainsi, la dégradation des endocannabinnoïde endogènes semble être diminuée dans les muscles résistants et pourrait être un facteur permettant le maintien des JNMs. Cependant, est-ce que les endocannabinoïdes ont un effet au niveau JNM ou pour le maintien de la fonction musculaire?

Les endocannabinoïdes ont des effets au niveau des cellules musculaire dans la SLA. En effet, l’utilisation de l’endocannabinoïde palmitoylethanolamide (PEA) a rétabli la fonction motrice au niveau des muscles du diaphragme. En effet, cet endocannabinoïde a diminué la désensibilisation des récepteurs nicotiniques musculaires et l’administration chez les patients a permis d’augmenter la fonction pulmonaire (Palma, Reyes-Ruiz et al. 2016) : l’une des principales causes de décès dans la SLA. Ainsi, les endocannabinoïdes semblent avoir un très grand potentiel thérapeutique dans la SLA et semblent interagir avec les récepteurs à la JNM. Quel serait leur mécanisme d’action à la JNM?

4.3.4.2 Les endocannabinoïdes et leur rôle à la JNM

Bien que les endocannabinoïdes soient peu étudiés, leur rôle à la JNM est intéressant puisqu’ils affectent des fonctions reliées aux CSPs et qui sont altérées dans la SLA. Entre autres, des changements synaptiques à la JNM sont observés suite à l’utilisation du composé actif des endocannabinoïde (Kumbaraci and Nastuk 1980, Turkanis and Karler 1986). Cependant, quels endocannabinoïdes endogènes sont responsables de ces effets synaptiques?

Dans un premier temps, les endocannabinoïdes peuvent modifier la transmission synaptique, un processus modulé par les CSPs. À la JNM d’amphibiens, l’endocannabinoïde endogène 2-arachidonoylglycerol (2-AG), module négativement et positivement la transmission synaptique de manière temporelle, et ce, via la contribution des différents éléments de la synapse tripartite. Dans un premier temps, l’activation des récepteurs CB1 par le 2-AG mène à l’inhibition

et al. 2013). Ainsi, le système des endocannabinoïdes peut moduler la transmission synaptique à la JNM.

Ces changements synaptiques associées aux CSPs sont possibles grâce à la synthèse d’oxyde nitrique (Newman, Malik et al. 2007). La NO synthétase (NOS) est présente à la fois au niveau de la terminaison axonale, de la fibre musculaire ainsi que dans la CSP suggérant que la synthèse de l’oxyde nitrique pourrait être généré par plusieurs compartiments cellulaires (Newman, Malik et al. 2007). De manière intéressante, l’expression de NOS est supérieure dans les EOMs comparativement au EDL chez les WT ainsi qu’au stade symptomatique de la SLA. Ceci peut mener à l’hypothèque qu’il existe une plus grande contribution des mécanismes des NO dans les JNMs des EOMs. Malgré tout, plusieurs aspects au sujet du rôle des endocannabinoïde dans la SLA et dans la JNM demeurent à déterminer.

D’une part, la plasticité et la transmission synaptique sont régulées par les CSPs. La contribution de la signalisation des endocannabinoïdes à ces phénomènes sembleraient très plausibles. D’une part, les enzymes responsables de l’action des endocannabinoïdes telle le NOS ainsi que le COX-2 sont exprimées dans les CSPs (Newman, Malik et al. 2007, Lindgren, Newman et al. 2013). D’une autre part, dans le SNC, les cellules gliales telles les astrocytes et les microglies expriment les récepteurs CB1 et/ou CB2 (Ramirez, Blazquez et al. 2005, Navarrete and Araque

2008) et sont essentielles pour les mécanismes de plasticité synaptique à court terme et à long terme (Navarrete and Araque 2008). De plus, les différents changements synaptiques reportés par Lindgren et al (2013) à la JNM présentent un rôle différentiel des récepteurs muscariniques dans la modification temporelle de la transmission synaptique, des récepteurs exprimés entre autres par les CSPs (Lindgren, Newman et al. 2013). Ainsi sachant que les CSPs exécutent des fonctions similaires que ces cellules gliales à la JNM, il serait très vraisemblable qu’elles utilisent similairement le système des endocannabinoïdes pour moduler la transmission et la plasticité synaptique. Finalement, il serait intéressant de comparer la contribution du système des endocannabinoïdes entre les JNMs vulnérables et résistantes, de valider si l’adaptation de ce