Synthèse de composés cycliques énantiopurs à l’aide de réactions de Reformatsky diastéréosélectives en présence de zinc Reformatsky diastéréosélectives en présence de zinc

En 1996, le groupe de B. B. Shankar décrit la synthèse de β-lactames énantiopurs à l’aide d’une réaction de Reformatsky diastéréosélective.51

La réaction a lieu entre l’α-bromoester chiral dérivé du (-)-trans-2-phénylcyclohexanol 36 et l’imine 37 en présence de zinc activé à l’aide d’iode et d’ultrasons. L’adduit de Reformatsky 38 est obtenu avec un rendement modeste de 45%, l’excès énantiomérique n’a pas été déterminé à ce stade de la

49 Nerz-Stormes, M.; Thornton, E. R. J. Org. Chem. 1991, 56, 2489.

50 Orsini, F.; Sello, G.; Manzo, A. M.; Lucci, E. M. Tetrahedron Asymmetry 2005, 16, 1913.

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Chapitre I : Etude bibliographique de la réaction de reformatsky asymétrique

18 synthèse. Ensuite, la cyclisation du composé 38 en β-lactame 39 se fait à l’aide de EtMgBr. A ce stade, l’excès énantiomérique a été mesuré et est excellent, 98% ce qui implique une parfaite diastéréosélectivité de la réaction de Reformatsky (Schéma I.21). Il est à noter que dans cette méthodologie l’étape de cyclisation ne se fait pas lors de la réaction d’imino-Reformatsky mais nécessite une étape supplémentaire. En effet, l’utilisation du bromure d’éthyle magnésien est nécessaire pour accéder, à partir du composé 38, au lactame 39 énantiopur (e.e.=98%).

Schéma I.21 : Synthèse de β-lactames énantiopures à l’aide d’une réaction de Reformatsky diastéréosélective

En 2006, le groupe de Y. G. Wang parvient à synthétiser les β-lactames énantiopurs 42 en « one-pot » à l’aide d’une réaction d’imino-Reformatsky diastéréosélective mettant en jeu les oxazin-4-ones chirales 40 et des imines aromatiques en présence de zinc métallique.⁵² La cyclisation est suivie par élimination spontanée de l’auxiliaire de chiralité. Il obtient ainsi les β-lactames trisubstitués 42 avec de bons rendements, allant jusqu’à 81% et des excès énantiomériques corrects, allant jusqu’à 86% (Schéma I.22).

Schéma I.22 : Synthèse de β-lactames énantiopurs à l’aide d’une réaction d’imino-Reformatsky diastéréosélective

En 2008, le groupe de A. Ando utilise le système diéthylzinc/catalyseur de Wilkinson développé par T. Honda⁵³ dans une réaction d’imino-Reformatsky diastéréosélective permettant l’accès à un β-lactame difluoré énantiopur.54

La réaction a lieu entre l’α-bromo-difluoroester 43 et l’aldimine 44 en présence d’une quantité catalytique du catalyseur de Wilkinson (0.01 éq.) et de Et2Zn. Le β-lactame difluoré 45 est ainsi obtenu avec un excellent excès énantiomérique de 92% et un rendement correct de 71% (Schéma I.23).

52 Yuan, G.; Jian, S. Z.; Wang, Y. G. Synlett 2006, 7, 1113.

53 a) Kanai, K.; Wakabayashi, H.; Honda, T. Org. Lett. 2000, 2, 2549. b) Kanai, K.; Wakabayashi, H. Honda, T. Heterocycles 2002, 58, 47. c) Honda, T.; Wakabayashi, H.; Kanai, K. Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 307.

54 Tarui, A.; Ozaki, D.; Nakajima, N.; Yokota, Y.; Sokeirik, Y. S.; Sato, K.; Omote, M.; Kumadaki, I.; Ando, A. Tetrahedron Lett. 2008, 3839.

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Schéma I.23 : Accès à une β-lactame difluorée énantiopure

I.3.3 Synthèse de motifs 2-méthyl-1,3-diol syn et anti à l’aide d’une réaction de Reformatsky diastéréosélective initiée par l’iodure de samarium

Notre groupe de recherche a récemment mis au point une réaction de Reformatsky hautement diastéréosélective en utilisant l’iodure de samarium comme métal. Elle fait intervenir les α-bromo-α’-sulfinyl cétones 46 porteuses d’un groupement sulfoxyde énantiopur et divers aldéhydes aromatiques ou aliphatiques (Schéma I.24).⁵⁵

Schéma I.24 : Réaction de Reformatsky diastéréosélective entre les précurseurs chiraux 46 et divers aldéhydes

Une première étude a tout d’abord été réalisée sur le choix du métal intervenant dans cette réaction de Reformatsky asymétrique. Ainsi, parmi les différents systèmes métalliques testés : GeI₂/K, ZnEt₂/RhClP(Ph₃)₃, CrCl₂/LiI, CrCl₂, SmI₂, il s’est avéré que l’utilisation de l’iodure de samarium à basse température (-78°C) conduisait aux meilleurs en termes de rendements et diastéréosélectivité. L’étude a donc été poursuivie en utilisant ces conditions. La réaction a lieu entre les précurseurs chiraux 46a et 46b et divers aldéhydes en présence de 2 équivalents de SmI₂ (Tableau I.1).

55 a) Obringer, M.; Neugnot, B.; Colobert, F.; Solladié, G. Org. Lett. 2003, 5, 629. b) Obringer, M.; Colobert, F.; Solladié, G. Eur. J. Org.

Chapitre I : Etude bibliographique de la réaction de reformatsky asymétrique

20 Tableau I.1 : Résultats obtenus pour la réaction de type Reformatsky asymétrique avec les aldéhydes

Entrée R’ R Syn/anti^a Syn1/syn2^a Rdt %^b

1 t-Bu C6H5 75:25 90:10 45 2 t-Bu p-NO2C6H4 80:20 80:20 86 3 t-Bu C2H5 98:2 95:5 79 4 t-Bu n-C5H11 98:2 95:5 65 5 t-Bu n-C7H15 98:2 92:8 65 6 p-Tol n-C5H11 85:15 85:15 65

a) Déterminé par RMN ¹H du produit brut. b) Rendement pour l’ensemble des diastéréomères

Les résultats compilés dans le tableau I.1 montrent que la réaction de type Reformatsky asymétrique conduit aux meilleures sélectivités syn/anti et aux meilleurs rendements avec les aldéhydes aliphatiques linéaires (entrées 3-5, tableau I.1). L’utilisation du p-tolyle comme substituant du sulfoxyde diminue la sélectivité syn/anti et conduit à un rendement du même ordre de grandeur (entrée 6, tableau I.1). Enfin, l’utilisation d’aldéhydes aromatiques entraîne de moins bons rendements et sélectivités (entrées 1-2, tableau I.1).

Ainsi, les meilleurs résultats sont obtenus avec des aldéhydes aliphatiques linéaires et en utilisant le groupement tert-butyle comme substituant du sulfoxyde. Il a été montré par la suite que d’excellents rendements et sélectivités étaient également obtenus dans le cas des aldéhydes α-fonctionnalisés comme par exemple des aldéhydes α-hydroxylés protégés.

Par ailleurs, d’après les nombreux travaux réalisés au laboratoire,^{56,57,58,59,60} la présence du sulfoxyde sur le stéréoadduit de Reformatsky est essentielle pour réduire sélectivement le groupement carbonyle (Schéma I.25). En effet, l’utilisation du DIBAL-H seul conduira au diol 1,3 syn 48, en revanche, l’utilisation du DIBAL-H assisté d’un acide de Lewis, le triflate d’ytterbium permettra d’obtenir le diol 1,3 anti 49 avec d’excellents rendements et sélectivités dans les deux cas. On a donc la possibilité d’accéder aux stéréotriades syn, syn et syn, anti avec la seule utilisation du sulfoxyde chiral permettant de générer trois centres asymétriques avec de bonnes sélectivités et de bons rendements.

56 a) Solladié, G.; Demailly, G.; Greck, C. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 435. b) Solladié, G.; Demailly, G.; Greck, C. J. Org. Chem. 1985, 50, 1552. c) Solladié, G.; Fréchou, C.; Demailly, G.; Greck, C. J. Org. Chem. 1986, 51, 1912. d) Solladié, G.; Greck, C.; Demailly, G.

Tetrahedron Lett. 1982, 23, 5047.

57 a) Carreño, M. C.; Garcia Ruano, J. L.; Martin, A. M.; Pedregal, C.; Rodrigez, J. H.; Rubio, A.; Sanchez, J.; Solladié, G. J. Org. Chem.

1990, 55, 2120. b) Solladié-Cavallo, A.; Suffert, J.; Adib, A.; Solladié, G. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6649.

58 Solladié, G.; Huser, N. Recl. Tarv. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 153.

59 a) Solladié, G.; Adamy, M.; Colobert, F. J. Org. Chem. 1996, 61, 4369. b) Solladié, G.; Gressot, L.; Colobert, F. Eur. J. Org. Chem. 2000, 357. c) Colobert, F.; Des Mazery, R.; Solladié, G.; Carreño, M. C. Org. Lett. 2002, 4, 1723. d) Carreño, M. C.; Des Mazery, R.; Urbano, A.; Colobert, F.; Solladié, G. J. Org. Chem. 2003, 68, 7779.

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Schéma I.25 : Accès aux motifs 2-méthyl-1,3-diol syn, syn et syn, anti

Nous allons dans la suite de ce chapitre donner, de manière non exhaustive quelques exemples d’application de réactions de Reformatsky diastéréosélectives à la synthèse de fragments de produits naturels.

I.3.4 Quelques exemples d’application de réactions de Reformatsky